Введение к работе
Ревматоидный артрит (РА)- одна из центральных проблем современной ревматологии, что обусловлено его значительной паспространенностью ере-' ди заоолевании опорно- двигательного аппарата, тяжестью клинической картины и высоким процентом инвалндизации наиболее трудоспособных групп населения и (Сигидии Я.А. и соавт., 1994; Насонова В.А. и соавт., 1996). Углуби *иый анализ патогенетических механизмов аутоиммунного воспаления, в том числе в условиях эксперимента, может послужить серьезной научной базой для расширения программы лечения и повышения ее эффективности.
В последние годы в терапии больных РА все большее значение придается препаратам антиоксидантного действия, обладающим активностью основного клеточного антиоксидантного фермента- супероксиддисмутазы (СОД) (Керимов З.А.,1988; Зборовская И.А., 1995), снижающим интенсивность процессов перекненого окисления лииидов (ПОЛ) за счет нормализации состояния эндогенной антиоксидантной системі' ( АОС) (Денисов Л.Н. и соавт., 1994; Лобырева Л.С и соавт., 1Р94; Носхов СМ., 1993; Зборовская И. А., 1995 и др.).
В СарНИИТО предложено и усиленно разрабатывается в эксперимента и клинике новое направление медикаментозной коррекции метаболических и иммунных напущений в ус ювкях аутоиммунного воспаления с помощью основного сывороточного ферментного антиокенданта- церулоплазмина (ЦП) (Карякпна Е.В. 1998; Белова СВ., 1999; Горячг з В.И., 1999).
ЦП- медьсодержащий гликопротеин альфа-2- глобулиновон фракции плазмы крови человека и животных относится к той немногочисленной группе ферментов, которые катализируют восстановление кислорода непо-. средственно до водь;, минуя стадию образования перекиси водорода (Сенюк О. Ф. и соавт., 1994).. ЦП является перехватчиком свободных кислородных радикалез, нормализуя таким образом процессы перекисного окисления ли-пидов. Вышесказанное позволило применить ЦП ь лечебных целях в онкологической практике, а также в лечении острого и хронического остеомиелита (Ларионосз В *5., 1990; Щепотин И.5 . и соавт.,1991; Берлинских Н.К. и соавт., 1992; Шишкин М.Н., 1992; Машковский М.Д., 1993 и др.).
Описано использование ЦП в лечении экспериментального адьювант-ного артрита ( АА) у кроликов путем внутривенных введений препарата (Белова СВ., 1999) и внутрибрюшшшого использования его у мышей линии MRL-1 со спонтанным аутоиммунным артритом (Карякпна Е.В., 1998). В зышеупомянутых работах подробно исследовались возможности коррекция особенностей системных проявлений ревматоидного воспаления у больных, ж также аутоиммунного артрита у экспериментальных животных, однако, особенности воздействия ЦП на суставные структуры животных,детально не рассматривались.
"Учитывая- существенные локальные изменения в пораженных суставах, сопровождающиеся нарушением процессов липопероксидацяи в синовиальной среде неплотных с АА (Керимов З.А.,1988) и несостоятельностью локальной ферментной АОС у больных PA (Corrado Е.М. et. al.,1995), было бы логично ожидать положительного воздействия экзогенного ЦП на
выраженность аутоиммунного воспаления при его внутрисуставном исполь
зовании. .
Все вышесказанное побудило нас предпринять настоящее экспериментальное исследование, направленное на изучение возможности и оценку эффективности локального (внутрисуставного) введения ЦП у кроликов с АА. Учитывая важность объективной оценки состояния экспериментальных животных, что необходимо для верного суждения об эффективности проводимого лечения и отсутствие в доступной литературе соответствующих сведений, одной из задач было поставлено детальное комплексное изучение суставных структур кроликов в норме и в условиях аутоиммунного воспаления.
ITFJlb ИССЛЕДОВАНИЯ. Экспериментальное обоснование внутрисуставного применения ЦП для лечения аутоиммунного воспаления у кроликов с АА на основе изучения изменений в суставных структурах.
1.Комплексное изучение состояния суставных структур кролика в норме и в условиях аутоиммунного воспаления (АА) с помощью клинического, термографического, гистоморфометрического, лабораторного общеклинического, биохимического и иммунологическое исследований.
2.Изучение состояния суставных структур и общих метаболических нарушений у кроликов с АА при воздействии внутривенно вводимого ЦП.
3. Изучение состояния суставных структур и общих метаболических нарушений у кроликов с АА при внутрисуставном использовании ЦП.
4.Разработка схемы' внутрисуставного использования ЦП для коррекции состояния суставных структур и общих метаболических нарушений у кроликов в условиях АА.
Впервые проведенное комплексное сравнительное исследование суставных структур кроликов в норме и в условиях аутоиммунного воспаления ( АА) установило, что воспалительно- деструктивные процессы в тканях коленных суставов экспериментальных животных сопровождаются выраженными изменениями количественного и качественного состава содержимого . суставной полости, что находит свое отражение в изменениях цитологических параметров, а также перераспределении фракционного состава глико-заминогликанов (ГАГ) и изменении активности эндогенного ЦП.
Впервые предложен и применен новый принцип локальной терапии АА путем внутрисуставного введения ЦП.
Внутрисуставное введение препарата позволило осуществить коррек- , цию как локальных, так и системных проявлений АА, что сопровождалось снижением активности ПОЛ за .счет снижения гапряженности неклеточного звена АОС, нормализацией обмена ПГ и иммуннопатологических реакций, общерезорбтивному действию (снижению уровня эндогенной интоксикации по показателям циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)).
s"
Предложено внутрисуставное введение церулоплазмина у кроликов для лечения аутоиммунного воспаления (Способ лечения адъювантного артрита) Патент РФ № 2(56617 по заявке № 99111811, приор, от.03.06.1999, публ. 27.09.2000, БЮЛЛЕТЕНЬ № 27.,RU 2156617 (13) С 1 7А 61 К 35/16.
Материалы и положения диссертации внедрены в практику работы следующих учреждений: Саратовский НИИ травматологии и ортопедии, РКБ г. Нальчика.
Теоретические положения и практически значимые результаты диссертационного исследования включены в пособнедля научных работников
« Комплексная оценка состояния суставных структур лабораторных животных» и методические рекомендации для врачей « Церулоплазмин в комплексном хирургическом лечении ревматоидного артрита», находящиеся на уть^ждении в jM3 РФ.
1 .АА у кроликов приводит к выраженным изменениям в синовиальной
системе коленных суставов, которые объективно могут быть охарактеризо
ваны с помощью гистоморфометрнческого, исследования тканей коленных
суставов, а также косвенных лабораторных тестов, определяемых в биологи
ческих жидкостях. '
-
В качестве нового принципа терапии АА у кроликов предлагается внутрисуставное введение ЦП с целые коррекции локальной недостаточно-"і-сти неклеточного ферментного звена АОС.
-
Наиболее рациональным способом коррекции местных проявлений АА у кроликоч является еженедельное четырехкратное внутрисустааное введение ЦП в разовой дозе 2.5 мг/кг веса -.кивотиого, что позволяет также снизить и общую активность воспалительного процесса.
Основные положения работы доложены на: 1 Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996 ), « Национальных днях лабораторной медицины России «(Москва, 1997), Юбилейной конференции, посвященной 70-.в'тшо ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии / РАМН ( Москва, 1998), «Национальных днях лабораторной медицины Рос-сии»( Москва.-1998 ), Научно-практической конференции "Современные аспекты глгококортикоиднбй терапии резматическнх заболезаний"( Москва, 1999),-VI Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство», ( Москва, 1999), УІГ Национальном кокгерссе «Человек и лекарство» (Москва, 2000 )?на конференции молодых ученых в Саратовском государственно:^ медицинском университете (2000).
1.7. ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ По теме диссертации опубликовано 11 работ.
Диссертационная работа изложена на 16] страницах машинописи, иллюстрирована 32 таблицами, 16 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, 7 глав, включая обзор литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственник исследований и обсуждения полученных данных, а также выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 222 -источников (149 отечественных и 73 иностранных').