Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 8
1.1 Реакции оксосоединений с азометинами 8
1.1.1 Реакции 1,2,4-трикарбонильных систем с азометинами 8
1.1.2 Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами (альдиминами и кетиминами) 9
1.1.3 Реакции 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2H)-онов с альдиминами и азинами кетонов 12
1.1.4 Реакции 1,2,4,6,7-пентакарбонильных соединений с азометинами 14
1.2 Строение продуктов взаимодействия поликарбонильных
соединений с азометинами 16
1.2.1 Строение производных 3-гидрокси-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов (II) 16
1.2.2 Строение соединений (IV) – продуктов взаимодействия 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов с арилиденариламинами (V) 18
1.2.3 Строение 5-(2-оксоэтилиден)производных 4-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пирролов (VI) 22
1.2.4 Строение 3-замещённых 4-гидрокси-5-пирролинонов (XVI), енаминоэфиров и 3,3 -бис-пирролинонов (XVIII)
1.3 Механизм реакций поликарбонильных соединений с азометинами или их предшественниками 28
1.4 Биологическая активность продуктов взаимодействия поликарбонильных соединений с азометинами 29
2. Основная часть 32
2.1 Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с
азометинами и их предшественниками – смесью аминов и альдегидов или кетонов 32
2.1.1 Взаимодействие 1,6-дизамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексанов с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б) 33
2.1.2 Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б) 55
2.1.3 Взаимодействие эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с арилиденариламинами (метод А) или со смесью аминов и ароматических альдегидов (метод Б) 64
2.1.4 Взаимодействие 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов с ариламинами 84
2.1.5 Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты со смесью п-толуидина и ацетона 93
2.2 Квантово-химические расчёты абсолютных и относительных значений энергии образования (энергии Хартри) соединений (4а, 5г, 6б) 98
2.3 Биологическая активность полученных соединений 102
2.3.1 Антимикробая активность соединений (4б, 5в, 7в) 102
2.3.2. Влияние соединений (4б, 5в, 7а–в, 8а, г, е) на процессы подавления пигментообразования 103
3. Экспериментальная часть 104
Заключение 128
Список литературы
- Реакции 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2H)-онов с альдиминами и азинами кетонов
- Строение 3-замещённых 4-гидрокси-5-пирролинонов (XVI), енаминоэфиров и 3,3 -бис-пирролинонов (XVIII)
- Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б)
- Биологическая активность полученных соединений
Введение к работе
Актуальность работы. Разнообразные реакции 1,2,4-
трикарбонильных соединений (ацилпировиноградных кислот, их эфиров или
оксалилацетатов) с реагентами, содержащими азометиновую группу
(альдиминами и кетиминами), подробно изучены. Наиболее значимыми
продуктами таких превращений являются производные 3-гидрокси-3-
пирролин-2-онов, проявляющие выраженное противомикробное,
противовирусное, противоопухолевое, ноотропное, противовоспалительное,
анальгетическое, антиоксидантное и другие виды действия. В сравнении с
ацилпировиноградными кислотами и их производными реакции 1,3,4,6-
тетракарбонильных соединений (ТКС: 1,6-дизамещенных 1,3,4,6-
тетраоксогексанов, эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты и эфиров
3,4,6-триоксоалкановых кислот) с азометинами или непосредственно со
смесью аминов и альдегидов (кетонов) до наших исследований оставались
изученными недостаточно. Достоверные сведения о взаимодействии ТКС с
аминами и кетонами ограничены одним сообщением: реакция эфиров 3,4,6-
триоксоалкановых кислот с п-толуидином и ацетоном приводит к
образованию двух региоизомерных продуктов – эфиров (5E)-4-гидрокси-2,2-
диметил-1-(4-метилфенил)-5-(2-оксоалкилиден)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-
карбоновых кислот и эфиров (2E)-[4-алканоил-3-гидрокси-5,5-диметил-1-(4-
метилфенил)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-илиден]уксусной кислоты.
Целью работы является изучение разнообразия превращений ТКС в реакциях с азометинами (арилиденариламинами), а также в реакциях ТКС с ариламинами и ароматическими альдегидами (алкилкетонами) и изучение особенностей строения продуктов этих реакций.
Научная новизна работы. Изучены реакции ТКС с
арилиденариламинами или со смесью ариламинов и ароматических
альдегидов, в результате которых получены новые производные 3-гидрокси-
1,5-диарилпирролов, 3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов и 2-гидрокси-1,5-
диарил-4-пирролин-3-онов. Показано, что реакции 1,6-диалкил-1,3,4,6-
тетраоксогексанов с арилиденариламинами или в трехкомпонентных
системах (со смесью ариламинов и ароматических альдегидов) приводят в
обоих случаях к образованию изомерных продуктов гетероциклизации: 1-(4-
ацил-3-гидрокси-1,5-диарил-1H-пиррол-2-ил)алкан-2-онов и 1-(4-алканоил-3-
гидрокси-1,5-диарил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-илиден)алкан-2-онов.
Показано, что в реакциях 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов со смесью
ариламинов и ароматических альдегидов также образуются 2-гидрокси-1,5-
диарил-4-пирролин-3-оны, представляющие собой кольчатую форму
линейных енаминопроизводных 1,3,4,6-тетраоксогексанов. Показано, что
реакции метиловых эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с
арилиденариламинами или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов приводят либо к метиловым эфирам (4-алканоил-3-гидрокси-1,5-диарил-1H-пиррол-2-ил)уксусной кислоты, структурно близким 1-(4-ацил-3-гидрокси-1,5-диарил-1H-пиррол-2-ил)алкан-2-онам, либо к метиловым эфирам [1-арил-4-ацетил-2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-пиррол-2-ил]уксусной кислоты, представляющим собой кольчатую форму линейных
енаминопроизводных эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот. Показано, что
взаимодействие 1,6-диметил-1,3,4,6-тетраоксогексана с ариламинами
приводит к образованию 1-арил-3-(ариламино)-5-гидрокси-5-метил-3-
пирролин-2-онов, представляющих собой кольчатую форму енаминоамидов
ацетилпировиноградной кислоты. Показано, что реакции эфиров 3,4-диоксо-
1,6-гександиовой кислоты со смесью п-толуидина и ацетона приводят к
образованию эфиров (5E)-4-гидрокси-5-(2-алкокси-2-оксоэтилиден)-2,2-
диметил-1-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновых кислот,
структурно близких пирролиновым системам, образующимся в реакциях эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с п-толуидином и ацетоном. Особенности строения синтезированных соединений установлены методами РСА, ИК, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения (электроспрей).
Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы синтеза неизвестных ранее производных 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов, 3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов и 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онов на основе реакций ТКС с арилиденариламинами или трехкомпонентных реакций ТКС со смесью ариламинов и ароматических альдегидов. Разработан удобный метод синтеза 1-арил-4-гидрокси-2,2-диметил-3-пирролинов на основе реакции эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты со смесью п-толуидина и ацетона. Обнаружена противомикробная активность некоторых синтезированных соединений, а также подавление пигментообразования штамма золотистого стафилококка Staphylococcus aureus P–209 под действием синтезированных 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов или 3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов.
Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации
представлены на Международных научно-практических конференциях
«Современное научное знание: теория, методология, практика» (г. Смоленск,
2016), «Инновационные процессы в области естественно-научного и
социально-гуманитарного образования» (г. Оренбург, 2016),
«Фундаментальные проблемы науки» (г. Уфа), «» (г. Москва, 2016).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ. Материалы работы представлены в 4 статьях научных журналов, 3 из которых входят в перечень рецензируемых научных изданий, а также в сборниках Международных научно-практических конференций.
Личный вклад автора состоит в формулировке целей и задач исследования, постановке химического эксперимента, интерпретации полученных результатов, формулировке выводов, подготовке публикаций по диссертационной работе.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разнообразие реакций ТКС с арилиденариламинами или с
ариламинами и ароматическими альдегидами (алкилкетонами) в
трхкомпонентных системах.
2. Особенности строения 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов, 3-гидрокси-
1,5-диарил-3-пирролинов и 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онов,
образующихся при взаимодействии ТКС с арилиденариламинами или со
смесью ариламинов и ароматических альдегидов (алкилкетонов).
3. Новые методы синтеза производных 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов,
3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов и 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-
онов на основе реакций ТКС с арилиденариламинами или трхкомпонентных
реакций ТКС с ариламинами и ароматическими альдегидами.
4. Результаты испытаний биологической активности некоторых
синтезированных производных 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов и 3-
гидрокси-1,5-диарил-3-пирролинов.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из
введения, литературного обзора, основной части, экспериментальной части,
заключения, списка цитируемой литературы, включающего 106
Реакции 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2H)-онов с альдиминами и азинами кетонов
В сравнении с АПК и их аналогами известно гораздо меньше примеров участия других оксосоединений в реакциях с реагентами, содержащими группу C=N, в частности с азометинами (основаниями Шиффа) или азинами альдегидов (кетонов) [2, 15-17].
В частности, сообщалось, что реакция такого 1,3,4,6-тетракарбонильного соединения (ТКС), как 2,2,9,9-тетраметил-3,5,6,8-тетраоксодекан (IV, X = t-Bu) с арилиденаминами приводит к 4-(2,2-диметилпропаноил)-3-гидрокси-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-онам (II, R = Аг; X = t-Bu) [18]. xv О о оо .о нIV (Х= /-Ви) ArCH=NAr х—\ он Аг і Аг II (R = Ar; X = /-Bu) В работах [17–28] сообщалось, что в результате взаимодействия 1,6 диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (IV, X = Y = Ar) с арилиденариламинами или их предшественниками (смесью аминов и альдегидов) образуются 4 гидроксипроизводные 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-она (V). X, Y ArCH=NAr о: OO IV Б X. Y Лі О О О О Н IV А IV (X = Y = Аг) О О Аг Аг О V Аг Н Аг Однако в других литературных источниках сообщалось, что 1,3,4,6-тетракарбонильные системы (IV, ТКС) в реакциях с азометинами или их предшественниками образуют 5-(2-оксоэтилиден)производные 4-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пирролов (VI), строение которых убедительно подтверждается данными современных методов структурного анализа [29–32]. Так, в работе [32], кроме данных спектроскопии (ИК, ЯМР1H) приводятся данные РСА, подтвержденные масс-спектрами высокого разрешения.
Следует отметить, что в работах [29, 30] изложены серьезные сомнения по поводу достоверности данных, приводимых в пользу заявленных структур – 4-(2,2-диметилпропаноил)-3-гидрокси-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов (II, R = Ar, X = t-Bu) [18] и 4-гидроксипроизводных 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-она (V) [17–28]. Так, авторы работ [29, 30] критически относятся к анализу спектральных данных, на основании которых утверждается строение заявленных пирролонов (II, R = Ar; X = t-Bu) и оксазинонов (V) [17–28], отмечая их недостаточную тщательность и неоднозначность выводов. Авторы работ [29, 30] придерживаются мнения, что продукты реакций 1,6-диарил-1,3,4,6 гексантетраонов (IV, X = Y = Ar) с арилиденариламинами, описанные в работах [17–28], являются не 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-онами (V), а представляют собой 5-(2-оксоэтилиден)производные 4-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пирролов (VI). Следует отметить, что, авторы работ [17–28] придают строение соединениям (II, V) либо только на основании данных ИК, ЯМР 1H спектроскопии, либо только на основании ИК, ЯМР 13C спектроскопии, а также масс-спектрометрии низкого разрешения (ионизация электронным ударом), что оставляет структуру продуктов (II, V) дискуссионной.
Тем не менее, в работах [17, 21, 23, 25–28] приводятся сведения о биологической активности продуктов реакции ТКС (IV: X = Y = Ar) с арилиденариламинами заявленной структуры (V), но являющихся, по мнению авторов работ [29, 30] – гидроксипирролинами (VI, R/R = Ar/H). Как следует из работы [17], соединения (V) мало токсичны, не обладают цитотоксическими свойствами in vitro [28] и проявляют противомикробное действие [27], анальгетическую [17], антигипоксическую [25, 26], антиоксидантную [21, 23, 28] активность.
По мнению авторов работ [29, 30], высокие показатели биологического действия продуктов реакции ТКС (IV) с арилиденариламинами характеризуют активность не оксазинонов (V), а гидроксипирролинов (VI), что отражает перспективность дальнейших исследований по синтезу и биоскринингу этих пирролиновых структур.
Следует отметить, что в работах [2, 15, 17] приводятся также сведения о неудачных попытках вовлечь во взаимодействие 1,6-диарил-1,3,4,6 гексантетраоны с монофункциональными аминами, как предшественниками азометинов. В результате действия ариламинов и бензиламина на 1,6-дифенил 12 1,3,4,6-гексантетраон (IV, X = Y = Ph) из смолы с низким выходом удалось выделить только продукты расщепления – соответствующие оксамиды. Однако, имеются сведения о реакциях функционализованных соединений (VII) с первичными арил- или гетерил аминами. Так, реакции функционализованных амидной группой триоксоэфиров (VII) с (гет)ариламинами приводят к образованию -иминопроизводных ТКС - эфиров 2-(аминокарбонил)-6-арил-4-(гет)ариламино-3-гидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (VIII) [15, 17].
Строение 3-замещённых 4-гидрокси-5-пирролинонов (XVI), енаминоэфиров и 3,3 -бис-пирролинонов (XVIII)
В растворах соединения (VI), по видимому, не образуют таутомерных форм и существуют в виде гидроксипирролинов, также как и в кристаллическом состоянии. Такое строение убедительно подтверждается данными спектров ЯМР 1Н, в которых кроме стандартных сигналов алкильных групп ацильных звеньев и сложноэфирных алкоксигрупп присутствует маркерный синглет метинового протона илиденового фрагмента 4,69–4,27 м.д. и гидроксильной группы 17.62–14.90 м.д. Смещение сигнала метинового протона в сильное поле по сравнению с сигналами метиновых протонов в шестичленных OH-хелатах исходных соединений (IV) ( 5.79–5.91 м.д.) [31– 32], вероятно, можно объяснить его пространственным положением в экранирующей зоне конуса анизотропии ароматического кольца, в большинстве случаев почти перпендикулярного пирролиновому гетероциклу (рисунки 4–6). Смещение сигнала гидроксильного протона в слабое поле хорошо согласуется с литературными данными о структурно подобных OH-хелатных системах [45, 46]. Строение соединений (VI) подтверждается данными масс-спектров высокого разрешения (электроспрей), в которых присутствуют характеристические сигналы протонированных и катионированных молекул [М + H]+ и [M + Na]+.
Строение соединений (XVI) убедительно подтверждается данными ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом [47, 48].
Так, в ИК спектрах пирролинонов (XVI) присутствуют уширенные низкочастотные полосы валентных колебаний гидроксильной группы 3260-3075 см"1, высокочастотные полосы поглощения сложноэфирной карбонильной группы 1742-1715 см"1, сравнительно высокочастотные полосы поглощения лактамной оксогруппы 1690-1665 см"1, низкочастотные полосы поглощения кетогрупп ацильного звена 1625-1595 см"1, что хорошо согласуется с заявленным строением эфиров (XVI).
В спектрах ЯМР 1Н соединений (XVI), кроме стандартных сигналов алкоксигрупп сложноэфирных звеньев и ароматических протонов присутствуют маркерный синглет метинового протона в положении 5 гетероцикла 6,15–5,18 м.д. и синглет метинового =CH протона этоксалилацетильного заместителя в положении 3 гетероцикла 7,15–6,42 м.д., а также уширенный сигнал двух протонов – енольной гидроксильной группы этоксалилацетильного звена и гидроксильной группы гетероцикла 10,18 м.д. Спектры ЯМР 13С подтверждают присутствие в молекуле соединений (XVI) углеродных атомов с соответствующими химическими сдвигами (СН3, СН2 в звене OEt, =СН, в звене CHCOCOOEt, СН в гетероцикле, 0-С=0, =С-0, С=0, С2 3 4 в гетероцикле).
Характер масс-фрагментации соединений (XVI) соответствует заявленному строению: в масс-спектрах присутствуют пик молекулярного иона, фрагментарные ионы [М–Н20]+, [M-COOEt]+, [М– CH2COCOOEt]+, [М– COCH2COCOOEt]+, [RC6H4N=C=0]+, [RC6H4]+, [С6Н5]+, что полностью соответствует предполагаемой структуре.
Данные элементного анализа, приведенные в работе [47] соответствуют расчетным значениям и подтверждают строение пирролинонов (XVI).
Строение енаминоэфиров (XVII) подтверждается данными ИК, ЯМР 1Я, и элементным анализом [47].
В ИК спектрах енаминоэфиров (XVII) присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и NH группы 3220-3130 см"1, высокочастотные полосы поглощения сложноэфирной карбонильной группы 1735-1730 см"1, сравнительно высокочастотные полосы поглощения лактамной оксогруппы 1690-1680 см"1, низкочастотные полосы поглощения кетогрупп ацильного звена 1665 см"1, что хорошо согласуется с заявленным строением эфиров (XVII). О W I \ .Н [ п Ч С OEt U N ХАг I Аг XVII Слабопольные сигналы ОН и NH групп подтверждают строение енаминоэфиров (XVII) в растворах. Следует отметить, что соединения (XVII) дают вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III), что подтверждает присутствие енольного гидроксила в молекуле [47].
Строение 3,3 -бис-пирролиноны (XVIII) подтверждается данными ИК, ЯМР !H, и элементным анализом [47]. Так, в ИК спектрах пирролинонов (XVIII) присутствуют уширенные низкочастотные полосы валентных колебаний гидроксильной группы 3318 3280 см-1, сравнительно высокочастотные полосы поглощения лактамной оксогруппы 1695-1680 см-1 и низкочастотные полосы поглощения кетогрупп ацильного звена 1645-1622 см-1, что согласуется с заявленным строением пирролинонов (XVIII).
Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б)
В отличии от 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов (4) и 3-гидрокси-1,5 диарил-3-пирролинов (5), имеющих в составе молекулы енольную гидроксильную группу, в 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онах (6) присутствует O,N-ацетальный гидроксил. Наличие O,N-ацетальной гидроксигруппы в положении 2 пирролинового цикла исключает возможность образования структурного (6а) ОН-хелата, сопряженного с гетероциклом, по типу соединений (4) или (5). Так, в молекуле соединения (6а) плоскость, проходящая через гидроксильную группу, sp3-атом гетероцикла и пропаноилметильное звено развернута на угол 86 к плоскости гетероцикла, тогда как пропаноильное звено лежит в одной с ним плоскости. Такое строение приводит к тому, что в кристалле молекулы соединения (6а) образуются центросимметричные димеры, попарно связанные межмолекулярными водородными связями между гидроксильной группой и оксогруппой пирролинового цикла соседней молекулы.
Стерические требования приводят к развороту ароматических заместителей к плоскости гетероцикла более чем на 60 и выведению их из общей -системы пирролинонового кольца, однако укладка молекул в
Молекулярное строение соединения (6а) в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50 % вероятностью кристалле такова, что ароматические кольца в димерах попарно копланарны и образуют две кристаллографические плоскости, пересекающиеся под углом 72. Одна плоскость представлена только фенильными кольцами, другая – только п-толильными. Полный набор рентгеноструктурных данных соединения (6а) депонирован в Кембриджском банке структурных данных (депонент CCDC 1405694). Данные ЯМР 1Н (ДМСО-d6) спектроскопии свидетельствуют, что соединения (6а–в) в растворах, также как и в твердом состоянии, существуют в кольчатой форме 6А, что подтверждают сигналы двух дублетов магнитно неэквивалентных геминальных протонов метиленовой группы звена AlkCOCH2 с центрами 2,65–2,82 м.д. и 3,06–3,20 м.д. (что свидетельствует об их диастереотопности) и синглет протона гидроксильной группы 6,20–7,43 м.д.
Следует отметить значительную неэквивалентность геминальных метиленовых протонов (расстояние между центрами дублетов в спектре ЯМР 1Н достигает 0,37–0,45м.д, КССВ J 148–178 Гц), что свидетельствует о снижении конформационной подвижности AlkCOCH2-фрагмента в полярном растворе. Замена растворителя на дейтерохлороформ значительно меняет положение и форму сигналов соединений (6а–в) в спектре ЯМР 1Н (рисунок 16). Так, дублеты геминальных метиленовых протонов в спектре соединения (6б) сближаются до 0,14 м.д. (J 56 Гц), а в спектрах соединений (6а, г) вообще становятся эквивалентными и прописаны в спектре синглетом 3,49–3,52 м.д. Это свидетельствует о снижении конформационных затруднений фрагмента AlkCOCH2, а смещение сигналов геминальных метиленовых протонов в слабое поле относительно центра дублетов в ДМСО-d6 – в хлороформе наблюдается более чем на 0,6 м.д. Сигнал гидроксильного протона соединения (6б) в растворе дейтерохлороформа смещается в сильное поле и сдвинут более чем на 2,2 м.д. относительно сигнала в ДМСО-d6. В тоже время, в растворе дейтерохлороформа, в спектрах соединений (6а, в) сигналы гидроксильных протонов смещаются в слабое поле относительно сигнала в ДМСО-d6 на 2,27– 3,81 м.д.
Отсутствие в спектрах ЯМР 1Н соединений (6а–в) синглета эквивалентных протонов C5H2 группы, характерного для форм 6 Б, 6 Г или синглета NH-протонов, характерного для форм 6 Б, 6 В или синглета C2H протона, характерного для формы 6 Г или синглета C5H протона и слабопольных сигналов енольных гидроксильных групп, характерных для форм 6 В, 6 Д исключает возможность образования в растворе таутомеров 6 Б–Д.
Строение соединений (6а–в) подтверждается данными масс-спектров высокого разрешения, снятых в режиме электрораспыления (электроспрей). В масс-спектрах соединений (6а–в) присутствуют характеристические сигналы протонированных молекул [M + H]+.
Взаимодействие соединений (1а–г) с арилиденариламинами, приводящее к соединениям (4а–д), вероятно, протекает через стадию гидратации кратной связи C2=C3 енольной формы 1А и, далее, заканчивается образованием интермедиата Б (схема 9, направление А). Дальнейшая гетероциклизация интермедиата Б с участием NH протона и енольной группы =C4OH при элиминировании молекулы воды приводит к образованию соединений (4). Взаимодействие соединений (1а, в) с арилиденариламинами, приводящее к соединениям (5а–г), вероятно, включает стадию присоединения азометиновой группы с участием связи C2=C3 енольной формы 1А и приводит к интермедиату Б (схема 9, направление Б). Дальнейшая гетероциклизация интермедиата Б с участием NH-группы и енольной группы =C4-OH при элиминировании молекулы воды заканчивается образованием соединений (5).
Взаимодействие соединений (1) с арилиденариламинами, приводящее к соединений (6, схема 9, направление В), вероятно, включает стадии образования карбаниона А и последующего интермедиата Б. Дальнейшая нуклеофильная атака интермедиата Б амином приводит к образованию интермедиата В, гетероциклизация которого приводит к пирролидиновой структуре Г. Дальнейшее элиминирование молекулы воды структурой Г заканчивается образованием соединений (6).
Биологическая активность полученных соединений
Уширение полосы поглощения енольной гидроксильной группы свидетельствует о наличии водородных связей с ее участием, а снижение частоты спиртового гидроксила не противоречит литературным сведениям о положении полосы поглощения в ИК спектрах алифатических спиртов [98].
В растворах соединение (9), также как и в твердом состоянии, существует в виде гидроксипирролина, что подтверждается спектрами ЯМР 1H. Так, в спектрах ЯМР 1Н (CDCl3, ДМСО-d6, рисунок 27) кроме стандартных сигналов метильной группы ацетильного звена, метоксигруппы сложноэфирного звена и сигналов протонов арильных заместителей присутствуют сигнал метинового протона илиденового звена 5,24 м.д. (CDCl3), 4,97 м.д. (ДМСО-d6), сигнал метинового протона пирролинового цикла 5,59 м.д. (CDCl3), 5,58 м.д. (ДМСО-d6), сигнал протона гидроксильной группы N(CH2)2OH фрагмента 9,36 м.д. (CDCl3), 5,70 м.д. (ДМСО-d6) и сигнал протона енольной гидроксильной группы ОН-хелата 17,86 м.д. (CDCl3), 18,49 м.д. (ДМСО-d6). Положение сигнала метинового протона иденового звена в сравнительно сильном поле, вероятно, можно объяснить его пространственной близостью к анизотропной области 5-арильного заместителя, экранирующего группировки, расположенные в аксиальной области. Это подтверждается строением структурно близких соединений (5), в которых (по данным РСА) арильные заместители при азоте пирролинового цикла развернуты почти перпендикулярно к плоскости хелата и создают область анизотропни, в которую попадает метиновый протон иденового звена. Следует отметить достаточно сильное смещение сигнала гидроксильного протона в слабое поле, что характерно для структурно родственных пирролиновых систем (5), также образующих семичленные OH-хелаты [31,32].
Положение сигналов метиновых протонов илиденового звена и пирролинового цикла соединения (9) в растворе ДМСО-d6 смещается в сильное поле, а сигнала енольного гидроксила – в слабое поле, что вероятно связано со специфической сольватацией полярных молекул ДМСО. Аналогичное смещение сигналов наблюдается в спектрах ЯМР 1Н структурно близких соединений (5).
Строение соединения (9) подтверждается данными масс-спектров высокого разрешения, снятых в режиме электрораспыления (электроспрей). В масс-спектре соединения (9) присутствует характеристические сигналы протонированных молекул [M + H]+.
Строение соединений (10а–д) установлено на основании данных ИК, ЯМР 1H спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения.
В ИК спектрах соединений (10, рисунок 28) присутствует уширенная низкочастотная полоса валентных колебаний ацетальной гидроксильной группы 3400–3066 см-1, высокочастотная полоса сложноэфирной карбонильной группы звена MeOCOCH2 1738–1732 см-1, полоса оксогруппы ацильного звена AlkCO 1703–1694 см-1, низкочастотная полоса оксогруппы пирролинового цикла 1655–1622 см-1, низкочастотная полоса 1127–1091 см-1 (эфирная полоса), а также полосы 1604–1464 см-1, соответствующие поглощению кратных связей ароматических колец и гетероцикла. Низкая частота поглощения оксогруппы пирролинового цикла свидетельствует о сопряжении ее с пирролиновым циклом, а также о наличии водородных связей с ее участием.
По данным спектров ЯМР 1Н (CDCl3) в растворах соединения (10а–д) существуют в форме гидроксипирролинонов 10 А, что подтверждают сигналы двух дублетов геминальных (диастереотопных) протонов метиленовой группы звена MeOCOCH2 с центрами 2,74–2,78 м.д. и 2,88–2,93 м.д. (КССВ J 16,2– 16,4 Гц) и синглет протона ацетальной гидроксильной группы 5,30–5,56 м.д.
Замена дейтерохлороформа на полярный растворитель (ДМСО-d6) значительно меняет положение и форму сигналов метиленовой группы звена MeOCOCH2 в спектрах ЯМР 1Н. Расстояние между центрами дублетов гемиальных протонов значительно увеличивается, по сравнению со спектрами ЯМР 1Н соединений (10а–д, рисунок 30) в дейтерохлороформе. Так, расстояние между центрами дублетов неэквивалентных протонов метиленовой группы достигает 0,21–0,50 м.д, (КССВ J 188–200 Гц), что свидетельствует о еще большем снижении конформационной подвижности MeOCOCH2-фрагмента и, вероятно, о заторможенной конформации данного звена, вызванной полярным апротонным растворителем.