Внутримолекулярная циклизация гидроксилактамов, включенных в конденсированные и спироциклические соединения, как метод направленного синтеза гетероциклических систем Ледовская Мария Сергеевна

Содержание к диссертации

Введение

1. Введение 4

2. Химия N-ацилиминиевых катионов (Обзор литературы) 6

2.1. Методы генерирования ацилиминиевых ионов 6

2.1.1. Реакции амидов с карбонильными соединениями 7

2.1.2. Присоединение нуклеофилов к имидам 9

2.1.3. Генерирование катионов на основе енамидов 13

2.1.4. Окисление -углеродного атома амидов 14

2.1.5. Декарбоксилирование -амидокислот 16

2.1.6. Ацилирование иминов 17

2.1.7. Реакции циклоприсоединения и циклизации 18

2.2. Химия ацилиминиевых катионов 19

2.2.1. Реакции, приводящие к образованию связи углерод-углерод 19

2.2.1.1. Реакции с участием ароматических нуклеофилов 19

2.2.1.2. Реакции с соединениями, содержащими кратные связи 28

2.2.1.3. Реакции с элементорганическими соединениями 32

2.2.2. Формирование связей углерод-гетероатом в химии N-ацилиминиевых 36

катионов

2.2.2.1. Образование связей углерод-кислород 36

2.2.2.2. Образование связей углерод-сера и углерод-селен 38

2.2.2.3. Образование связи углерод-азот 42

3. Обсуждение результатов 46

3.1. Цель и объекты исследования 46

3.2. Синтез изоксазолинов 47

3.3. Реакции восстановления

3.3.1. Синтез гидроксилактамов, включенных в бициклические структуры 52

3.3.2. Получение спиро-сочлененных гидроксилактамов 56

3.3.3. Изучение селективности реакций восстановления каркасных структур 58

3.4. Синтез пирроло[2,1-a]изохинолинов и родственных соединений 60

3.4.1. Реакции циклизации бициклических гидроксилактамов 60

3.4.1.1. Исследование зависимости селективности реакций циклизации полученных 61 бициклических гидроксилактамов от длины арилалкильной цепи и природы заместителя

3.4.1.2. Изучение влияния структуры арилалкильной цепи на ход реакций 66 циклизации

3.4.2. Циклизация спиросочлененных соединений 70

3.4.3. Реакции каркасных гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора 72

4. Экспериментальная часть 77

4.1. Синтез исходных и вспомогательных соединений 77

4.2. Синтез би-, спироциклических и каркасных изоксазолинов 84

4.3. Синтез гидроксилактамов 101

4.4. Реакции гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора

5. Выводы 141

6. Список литературы 143

7. Список сокращений и условных обозначений

• Реакции амидов с карбонильными соединениями
• Реакции с участием ароматических нуклеофилов
• Синтез гидроксилактамов, включенных в бициклические структуры
• Синтез би-, спироциклических и каркасных изоксазолинов

Введение к работе

Актуальность темы

Пирроло[2,1-a]изохинолиновый фрагмент является основой эритриновых алкалоидов, обладающих различной биологической активностью. Среди соединений этого класса имеются представители, обладающие противовирусной, противомикробной, противоопухолевой и антидепрессантной активностями. Вещества, содержащие данный каркас, выделены из различных природных источников. В последние годы наблюдается растущий интерес к соединениям этого ряда, что связано с разработкой новых лекарственных препаратов и поиску методов их синтеза.

Одним из наиболее простых и перспективных способов синтеза соединений с пирроло[2,1-a]изохинолиновым фрагментом является внутримолекулярная N-ацилиминиевая циклизация гидроксилактамов. В связи с этим изучение основных закономерностей данной реакции представляется интересным и актуальным.

Цель диссертационной работы:

Исследование внутримолекулярной циклизации гидроксилактамов, полученных из пирролоизоксазолдионов, включенных в конденсированные и спироциклические системы, установление влияния стерических и электронных факторов на легкость и направление циклизации и разработка эффективных методов синтеза гетероциклических соединений, содержащих изоксазолопир-роло[2,1-a]изохинолиновый фрагмент.

Для достижения поставленной цели в работе решены следующие задачи:

1. осуществлен синтез исходных пирроло[3,4-d ]изоксазол-4,6-дионов и спи-ро[изоксазолин-5,3'-пирролидин]-2',5'-дионов, имеющих различные заместители, а также пирроло[3,4-d ]изоксазол-4,6-дионов, содержащих антрацен-9,10-диильный радикал при С^3а и С^6а-атомах¹;

2. определены условия для селективного синтеза би- и спироциклических гидроксилактамов;

3. проведена оценка возможности циклизации полученных бициклических гидроксилактамов при разной длине арилалкильного заместителя и изучено влияние структуры этого фрагмента на стереоселективность реакции;

4. исследованы N-ацилиминиевые циклизации 5'-гидроксиспиро[изоксазолин-5,4'-пирролидин]-2'-онов;

5. изучено взаимодействие каркасных гидроксилактамов с эфиратом трехфто-ристого бора.

Научная новизна

Установлены основные закономерности N-ацилиминиевой циклизации 6-гидроксипирроло[3,4-d ]изоксазол-4-онов и 4-гидроксипирроло[3,4-d ]изокса-

¹ В дальнейшем соединения, имеющие данный структурный элемент, будут обозначаться как «каркасные».

зол-6-онов, выявлено влияние стерических и электронных факторов на стереоселективность реакции.

Определены условия регио- и стереоселективного восстановления одной карбонильной группы в замещенных пирроло[3,4-d ]изоксазол-4,6-дионах и 1-окса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-6,8-дионах.

Выявлено влияние антрацен-9Д0-диильного радикала при С^3а иС^6а атомах бициклической системы на регио- и стереоселективность восстановления карбонильной группы и последующей N-ацилиминиевой циклизации.

Практическая ценность работы

Разработан способ синтеза изоксазоло[5’,4’:3,4]пирроло[2,1-a]изохинолинов, спиро[изоксазоло-5,1'-пирроло[2,1-a]изохинолин]ов и других соединений пирроло[2Д-a]изохинолинового ряда. Оптимизированы условия селективного восстановления N-(алкиларил)-замещенных би- и спироциклических пирролоизоксазолдионов.

Достоверность и надежность результатов обеспечена тщательностью проведения эксперимента и использованием современных аналитических методов, включая рентгеноструктурный анализ. Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных автором экспериментальных данных.

Личный вклад автора состоит в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, а также в активном участии в формулировке цели, задач и выводов данной работы, в разработке методологии исследования, и в интерпретации полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту:

Новый метод синтеза изоксазоло[5’,4’:3,4]пирроло[2,1-a]изохинолинов и спиро[изоксазоло-5,1'-пирроло[2,1-a]изохинолин]ов.

Способ селективного восстановления би-, спироциклических и каркасных пирролоизоксазолдионов.

Результаты изучения влияния структурных особенностей пирролоизоксазолдионов и гидроксилактамов на регио- и стереселективность реакций.

Апробация работы

Материалы работы были представлены на шести Всероссийских и Международных конференциях. По теме диссертации опубликованы три статьи и тезисы шести докладов.

Объем и структура диссертации

Реакции амидов с карбонильными соединениями

Вероятно, наиболее удачной и широко используемой методикой для синтеза предшественников N-ацилиминиевых катионов, гидроксилактамов, является селективное присоединение гидрид-иона к одной из карбонильных групп циклических имидов [29,47,50]. Как правило, исследователи, занимающиеся ацилиминиевой химией, заинтересованы в региоселективности, но не в стереоселективности этих реакций, поскольку на последующую циклизацию конфигурация углеродного атома с гидроксильной группой не влияет (т.к. ацилиминиевый ион – плоская частица).

Существует достаточно большое количество методик селективного восстановления одной карбонильной группы до гидроксильной. Наиболее широко используются: (1) восстановление борогидридом натрия в присутствии сильной протонной кислоты в метаноле при 0 С [88-90]; (2) использование NaBH4 в этаноле или метаноле при отрицательных температурах [91-94]; (3) реакция с диизобутилалюминийгидридом в толуоле или другом подходящем растворителе при -78-(-20) С [78,95-99]. Боргидрид натрия требует особых условий для предотвращения восстановительного раскрытия имида, как правило, это понижение температуры и ограничение количества восстанавливающего агента [47,50,100]. Помимо перечисленных выше источников гидрид-иона, используются также триэтилборгидрид лития или натрия [101-105], NaEt2AlH2 [106], BH3 THF с катализатором [107] или тот же NaBH4, но в присутствии солей – хлорида церия, перхлората магния и др. [100,108,109].

Несимметрично замещенные циклические имиды, как правило, восстанавливаются борогидридом натрия по стерически более затрудненной карбонильной группе [60,109,110]. Реакции с диизобутилалюминий гидридом, наоборот, протекают по более стерически доступной карбонильной группе [60,110]. Есть ряд свидетельств, указывающих на то, что, помимо стерических эффектов, на реакции восстановления оказывают влияние также электронные факторы [100,108,111-114].

Авторы работы [109] исследовали возможность синтеза региоизомерных гидроксилактамов при использовании разных восстановителей. С NaBH4 основными продуктами восстановления имидов 16a-e были 17a-e, однако, при проведении реакции в присутствии хлорида церия или SmCl3 региоселективно образовывались 18а-е, те же продукты получали при применении диизобутилалюминий гидрида вместо борогидрида натрия.

Изменение региоселективности при добавлении к борогидриду хлорида церия или при использовании диизобутилалюминий гидрида в работе [109] объясняют тем, что карбонильная группа С5О лучше комплексуется катионом металла. Последний факт объясняют стерическими препятствиями, возникающими при образовании комплекса с участием C2O, находящейся рядом с метильной группой.

В случае взаимодействия атома металла (церия или алюминия) с кислородом карбонильной группы С5О для комплексообразования стерических затруднений нет. Поэтому региоселективность реакции восстановления меняется на противоположную при добавлении хлористого церия или замене NaBH4 на DIBAL-H.

В работах [111-112] изучали региоселективность восстановления пирроло[3,4-b]пиридин-5,7(6Н)-дионов 19a-h (схема 10) с помощью борогидрида натрия. Установлено, что при температуре -20 С и ниже основными продуктами реакции были 20a-h и 21a-h (причем, выход 20a-h 21a-h), тогда как при повышении ее до нуля и выше наблюдались значительные количества соединений 22a-h – продуктов восстановительного раскрытия имидного кольца. Преимущественное образование региоизомера 20a-h можно объяснить тем, что атом азота пиридинового кольца, являющийся акцептором по индуктивному эффекту, понижает электронную плотность на ближайшей к нему карбонильной группе, делая ее более доступной для атаки гидрид-ионом по сравнению с другой С=О. В работе Конопиковой эта гипотеза подтверждена с помощью квантово-химических расчетов [100,108].

Данный результат объясняется тем, что ионы магния способны образовывать хелатный комплекс А1 с участием атома азота пиридинового цикла и ближайшей к нему карбонильной группы, поэтому атака гидрид-ионом происходит именно по ней, давая другое комплексное соединение А2, которое при обработке кислотой превращается в желаемый продукт, как показано на схеме 11 [111].

Металлорганические реагенты могут селективно присоединяться к имидам с образованием гидроксилактамов, имеющих третичный реакционный центр. Известно большое количество процессов, в которых принимают участие реактивы Гриньяра [115-119] или литийорганические соединения [120-125], есть также примеры их синтеза на основе кремнийорганических соединений с катализом CsF [126], производных цинка [127] и других [128].

Как правило, реакции с участием литийорганических соединений проводят при достаточно сильном охлаждении (-78-(-20) С) и часто в токе инертного газа, а в качестве растворителей используют эфир, тетрагидрофуран или диоксан [50,120-125], тогда как реактивы Гриньяра уже не требуют столь сильного охлаждения. Обычно при пониженной температуре производится добавление RMgX к имидам, затем реакционную смесь могут даже слегка нагревать [47,50,115-119]. В качестве растворителей, как и в случае литийорганических соединений, используют эфир, THF или диоксан.

Региоселективность присоединения литий- и магнийорганических соединений к имидам примерно такая же, как и для реакций восстановления последних с помощью борогидрида натрия [117,123]. В качестве примера можно привести работу Вернона [112], где описан ряд синтезов гидроксилактамов из имидов 23 с пиридиновым циклом (схема 12).

Как показано на схеме 12, результатом взаимодействия различных магнийорганических соединений (PhMgBr, MeMgl и PhCH2MgCl) с арил- или арилалкил-замещенными имидами 23а-е были продукты 24a-g, полученные в виде единственного региоизомера. Можно предположить, что в данном случае, как и в описанных выше примерах, атака происходит, во-первых, по более активной карбонильной группе [111], во-вторых, возможно образование хелатного комплекса с участием магния, атома азота пиридинового кольца и кислорода ближайшей к нему С=О. 2.1.3. Генерирование катионов на основе енамидов

Енамиды могут образовываться вследствие отщепления воды или спиртов от гидрокси- или алкоксилактамов, ацилиминиевые катионы получаются при их протонировании (см., например, схему 3).

При изучении термической конденсации первичных аминов с альдо- и кетокислотами, а также их производными наблюдается образование интермедиатов енамидного типа [69,129,130]. Пример подобной реакции показан на схеме 13: при нагревании кетоэфира 25 и 2,2-дифенилэтиламина 26 была получена смесь енамидов 27, дающая в кислой среде ацилиминиевый катион 28, стереоселективно циклизующийся в тетрациклический продукт 29 [69].

Реакции с участием ароматических нуклеофилов

Существует достаточно интересная «one pot» методика построения пирроло[2,1-a]изохинолинового скелета: к исходному хиральному малеимиду 94 добавляют одновременно восстановитель, борогидрид натрия, и циклизующий агент, в роли которого выступала соляная кислота. Полученный таким способом гидроксилактам 95 немедленно превращается в соответствующий ацилиминиевый катион 96, взаимодействующий с ароматическим ядром с образованием трициклического продукта 97. Последний может быть использован в синтезе (+)-изомера алкалоида криспина (crispine A) 98 [199,200]. Схема MeO

Стереохимию N-ацилиминиевой циклизации при наличии заместителя в -положении к атому азота объясняют тем, что атака иминиевого катиона происходит таким образом, чтобы 3,4-диметоксифенильная группа находилась в анти-положении к гидроксиметильной (рис.1) [199-201]. Рис. MeCL H Hy " X CH2OH MeO Рассмотренная выше зависимость между конфигурацией стереогенного центра в арилалкильном заместителе исходного гидроксилактама и строением конечного алкалоидного продукта применима ко вторичным гидроксилактамам, полученным на основе реакций восстановления борогидридом натрия, однако в случае соединений, имеющих третичный гидроксилактамовый центр, ситуация более сложная [202-204].

В работах [202,203] показано, что стереохимический результат реакций ацилими-ниевой циклизации соединений 99 зависит от используемой кислоты, а именно, при использовании кислот Льюиса (BF3 Et2O или TiCl4) основной продукт – 100, тогда как в присутствии TFA преобладает изомер 101.

Подобные различия в стереоселективности авторы [202-204] объясняют тем, что в случае использования кислот Льюиса возможно образование хелатного комплекса с участием атомов кислорода алкоксиметильного заместителя и карбонильной группы амида, облегчающего образование продукта 100, тогда как с трифторуксусной кислотой подобных комплексов быть не может.

Для энантиоселективного синтеза пирроло[2,1-a]изохинолинов и родственных соединений можно использовать хиральный кислотный агент на основе фосфорной кислоты [205,206] или катализатор [122,207]. Успешные примеры использования последнего для синтеза тетрациклических продуктов 103 на основе гидроксилактамов 102 приведены в работах американских ученых. Строение катализатора 104 показано на схеме 34. Энантиомерная чистота полученных соединений составляла 70-98 % [207]. Аналогичным способом получены трициклические продукты того же типа на основе пиррол-содержащих гидроксилактамов [122].

С помощью N-ацилиминиевой циклизации, как было сказано в начале раздела, можно осуществить построение семи- [208-211] или восьмичленного цикла [211-213]. В работе научной группы из Великобритании показано, что стереоселективность циклизации ацилиминиевого катиона 106, сгенерированного из соответствующего алкоксилактама 105 в присутствии TiCl4 определяется конфигурацией отмеченного на схеме 35 стереогенного центра [208]. Но в данном случае стереоселективность несколько ниже, чем для ранее описанных примеров образования шестичленных циклов [199,200], и в результате реакции происходит образование двух стереоизомеров – 107 и 108 в соотношении 4:1 [208].

Кроме влияния структуры арилалкильного фрагмента, на стереохимию реакций циклизации оказывают воздействие также близкие к реакционному центру заместители в лактамном цикле: например, при взаимодействии енамида 109 с трифторуксусной кислотой образуется только продукт 110, то есть, подход фуранового кольца происходит со стороны, противоположной метильной группе [209].

Хилт и его коллеги [211] установили, что в одних и тех же условиях (последовательное восстановление и обработка трифторуксусной кислотой) соединения 111a,b давали разные продукты циклизации соответствующих гидроксилактамов. В случае соединения 111а был получен тетрациклический изоиндолоизохинолин 112, тогда как из 111b, содержащего донорные метокси-группы, с выходом 85 % синтезирован продукт 113, содержащий восьмичленный цикл. Данный факт авторы объясняют высокой активностью триметоксизамещенного бензольного кольца в реакциях электрофильного замещения. Аналогичные результаты приведены в [212,213]. Схема R

В ряде работ описаны реакции межмолекулярного арилирования, в том числе и стереоселективного, с использованием органических или металлорганических (иридиевых) катализаторов [214-216]. Например, замещенные индолы 114 в присутствии хирального катализатора 116 взаимодействуют с тетрациклическими гидроксилактамами 115, давая соединения 117 с достаточно хорошей энантиомерной чистотой (ее до 74 %) [215]. Подобные катализаторы также используются и во внутримолекулярных ацилими-ниевых реакциях [205,206]. -Триметилсилокси-замещенные карбаматы 118 в присутствии эфирата трехфто-ристого бора теряют группу OTMS, давая ацилиминиевый катион 119, атакующий ароматическое кольцо с образованием продуктов 120 [217]. Изучен достаточно широкий спектр исходных соединений и установлено, что варьирование заместителей R1 никакого эффекта на циклизацию не оказывает, тогда как во втором бензольном кольце необходимо наличие донорных групп, с незамещенным или имеющим акцепторный заместитель R2 ароматическим ядром реакция не идет. Фурановый и тиофеновый цикл в качестве атакуемого ядра по активности практически не уступают донорно-замещенным бензольным кольцам. Схема x

Синтез гидроксилактамов, включенных в бициклические структуры

Строение соединений la-s подтверждено спектральными данными. Например, в ЯМР-спектре продукта 1е наблюдаются два дублета при 4.72 и 5.41 м.д. с константами3 9.4 Гц, соответствующие метиновым протонам в голове моста. Вицинальные константы 9-10 Гц являются характерными для пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионов с г/ис-сочлененны-ми циклами [114].

Бициклические соединения 2а-е/3а-е и 4а, Ь, содержащие разветвленный N-арилал-кильный заместитель, синтезировали с помощью нитрилоксидного метода. Реакции проводили следующим образом: к малеимидам 11а-с и 1.5 молярного эквивалента соответствующего хлороксима в бензоле при комнатной температуре медленно добавляли триэтиламин в СбНб, не допуская разогревания смеси. Окончание реакции определяли с помощью ТСХ. Были предприняты попытки разделения смеси 1:1 диастереомерных аддуктов 2а-е и За-е (схема 3). Хроматографический способ разделения в данном случае не дал результата, поэтому обогащение стереоизомерных смесей осуществляли с помощью перекристаллизации из подходящего растворителя.

Константа спин-спинового взаимодействия (КССВ). Как показано в таблице 2, мы смогли провести разделение полностью только в двух случаях – для продуктов 2b/3b и 2d/3d, а также успешно выделили чистый изомер 2е, поскольку диастереомерные соединения 2а-е и 3а-е обладают разной растворимостью. Например, 3b медленно выкристаллизовался из смеси СН2Cl2/MeOH, тогда как 2b выпадал из чистого метанола. Та же ситуация наблюдалась и в случае фенил-замещенных аналогов: при оставлении 2d/3d в системе метанол – хлористый метилен в течение 10 дней образовывались кристаллы 2d, которые отделяли фильтрованием, а при добавлении к фильтрату небольшого количества этанола выпадал чистый продукт 3d.

Хлорфенил-содержащие аналоги этих соединений требуют несколько более тонкого подхода к разделению: для эквимолярной смеси 2с/3с пришлось применить пятикратную перекристаллизацию из CH2Cl2/MeOH, чтобы добиться обогащения 2с примерно в пять раз, а при переходе к 2е/3е потребовалась двойная перекристаллизация для выделения чистого 2е. Также удалось получить обогащенную изомером 3е смесь (2е/3е 1:3). Полностью очистить это соединение от диастереомера 2е не удалось.

Следующим этапом исследования был синтез спироциклических изоксазолинопир-ролидиндионов 5a-g, которые были получены взаимодействием имидов итаконовой кислоты 12a-c и соответствующих нитрилоксидов, генерируемых из хлороксимов альдегидов в присутствии триэтиламина (схема 4). Взаимодействие итаконимидов с нитрилоксидами протекает региоселективно: атом углерода нитрилоксида присоединяется к стерически более доступной части двойной связи [102], в результате чего образуются соединения 5a-g.

Структура спиросочлененных соединений 5a-g установлена на основании спектральных данных. Например, в спектре ЯМР 1Н соединения 5b имеются дублетные сигналы, соответствующие СН2-группам изоксазолинового и пирролидинового циклов при 2.85, 3.16, 3.32 и 3.82 м.д. (J = 18.5 и 16.8 Гц), в спектре ЯМР 13С имеются сигналы метиленовых групп при 33.3, 40.4, 42.6 и 49.6 м.д. и сигнал Счетв. при 83.8 м.д., что соответствует структуре, в которой Счетв. связан с атомом кислорода.

Следующей частью нашей работы был синтез полициклических «каркасных» пирролоизоксазолов (схема 5), осуществленный с помощью нитрилоксидного метода. Реакцию проводили в условиях, аналогичных используемым для получения би- и спиро-сочлененных аддуктов: к каркасному имиду и соответствующему хлороксиму в бензоле медленно добавляли триэтиламин в том же растворителе, не допуская перегрева смеси, после оставляли при комнатной температуре до окончания реакции (ТСХ-контроль). О V /

Состав и строение соединений ба-g устанавливали на основании спектральных данных. В спектрах ЯМР Н соединений 13а-с протоны СН-групп дигидроантранильного фрагмента дают один синглетный сигнал при 5.20-5.50 м.д., тогда как продуктах 6a-g сигналы метиновых протонов наблюдаются в виде двух синглетов в более сильном поле (5.10-5.30 м.д.). Последний факт вероятно можно объяснить увеличением экранирования при исчезновении двойной связи. В углеродных спектрах данных соединений ситуация аналогична: для продуктов ба-g наблюдается два СН-сигнала около 47 и 48 м.д.

Таким образом, на данном этапе работы были синтезированы изоксазолины, входящие в состав би-, спироциклических и каркасных систем. Для бициклических соединений, содержащих разветвленный арилалкильный заместитель, в ряде случаев были выделены индивидуальные диастереомеры.

Реакции восстановления 3.3.1. Синтез гидроксилактамов, включенных в бициклические структуры Бициклические соединения 1a-s восстанавливали с помощью NaBH4 в СН2Cl2/EtOH при охлаждении. Как правило, добавление борогидрида натрия проводили при температуре -78 С, затем температуру постепенно повышали до -20 С и, если требова-52 лось (ТСХ контроль), оставляли реакционную смесь в морозильной камере на время до нескольких суток (условия А). Исключение составляли структуры, содержащие сложно-эфирную группу, которые были восстановлены при -78 С (условия Б). Для этих соединений реакции восстановления протекают быстрее, чем для арилзамещенных аналогов.

Синтез би-, спироциклических и каркасных изоксазолинов

Возвращаясь к таблице 10, можно сказать, что стереоселективность циклизации понижается при увеличении длины линкера: если п = 2, то происходит преимущественное образование продуктов 22c-f, в которых изоксазолиновый фрагмент и образующийся шестичленный цикл расположены по разные стороны от плоскости пирролидинового кольца. Однако, при переходе к более длинной цепи (п = 3) стереоселективность циклизации падает: образуется смесь 22h,i и 23h,i в соотношении 1:1.

Также следует отметить, что наблюдается уменьшение селективности циклизации (и увеличение количества продуктов 23с-f,k-q в смеси) в ряду фенил - (1-нафтил) - (3,4 диметоксифенил) для гидроксилактамов с 2-арилэтильными группами 14с-f,k-q, что соответствует увеличению реакционной способности арильных групп в этом ряду при замещении по Фриделю-Крафтсу. Гидроксилактамы с нафтилалкильным линкером следует рассмотреть отдельно. Как уже было показано, в случае соединений 14o-q (n = 2, путь В) атака ацилиминиевого катиона происходит по -углеродному атому нафтильного радикала с образованием шестичленного цикла. В то же время, при n = 1 (соединения 14r,s, путь А) присоединение ацилиминиевого катиона происходит по -атому соседнего цикла, также с образованием шестичленного цикла и, соответственно, продуктов 22r,s. Кроме того, что это положение является наиболее реакционноспособным в реакции Фриделя-Крафтса, можно предположить, что для образования пятичленного цикла имеются существенные стерические затруднения в переходном состоянии.

Стереоселективность циклизации, приводящей к формированию шестичленного цикла, можно объяснить тем, что атака ацилиминиевого катиона с менее загруженной стороны, противоположной атому кислорода изоксазолинового цикла (схема 13, структура А), является более выгодной, чем подход, обозначенный как В.

Таким образом, установлено, что гидроксилактамы 14 с n = 2,3 легко вступают в реакции N-ацилиминиевой циклизации, что приводит к образованию, соответственно, изоксазоло[5 ,4 :3,4]пирроло[2,1-a]изохинолин-8(6H)-онов и изоксазоло[5 ,4 :3,4]пирро-ло[2,1-a][2]бензазепин-9-онов. Стереоселективность данных реакций зависит от длины линкера арилалкильного фрагмента и природы ароматического ядра N-арилалкильного заместителя. 3.4.1.2. Изучение влияния структуры арилалкильной цепи на ход реакций циклизации

На следующем этапе исследования было изучено влияния заместителя в N-фенэтильном фрагменте на стереоселективность N-ацилиминиевой циклизации гидрокси-лактамов. Реакции проводили в условиях, аналогичных ранее описанным: к соединениям 16a-e, 17b,d,e или 18a,b в дихлорметане при комнатной температуре в токе аргона добавляли три молярных эквивалента эфирата трехфтористого бора, после оставляли реакционную смесь до окончания процесса при тех же условиях (ТСХ-контроль).

В ходе работы было установлено, что при введении метильной или фенильной группы в -положение фенэтильной цепи стереоселективность реакций N-ацилиминиевой циклизации существенно возрастает по сравнению с незамещенными бициклическими аналогами. Образование продуктов 24 и 25 протекает полностью стереоселективно – направление циклизации контролируется конфигурацией стереогенного центра в -положении арилалкильной цепи (схема 14, таблица 11).

В ходе реакции могут образоваться два -комплекса (схема 15). Формирование интермедиата А является предпочтительным, так как при протекании реакции по пути В имеются стерические взаимодействия между заместителем R1 и карбонильной группой.

Схема Таким образом, в ходе N-ацилиминиевой циклизации с образованием шестичленных циклов происходит формирование такого продукта, в котором было бы минимизировано взаимодействие заместителя R1, находящегося в -положении по отношению к атому азота, и карбонильной группы. Полученные нами результаты хорошо согласуются с данными более ранних исследованиий [248]. Состав и строение полученных продуктов установлены на основании спектральных данных. Для окончательного подтверждения относительной конфигурации продуктов нами были выращены кристаллы соединений 24b, 25b и 25d, и сделан их рентгеноструктурный анализ (см. раздел «Приложения» для последнего).

Для изучения влияния заместителей в -положении арилалкильного фрагмента на стереоселективность реакций N-ацилиминиевой циклизации были использованы бициклические гидроксилактамы 18a,b. В ходе ацилиминиевой циклизации последних образуются продукты 26-28, выделенные в чистом виде, структура которых подтверждена с помощью спектров ЯМР, а также рентгеноструктурным анализом (для основного диастереомера).

В таблице 12 показаны соотношения диастереомеров, наблюдаемые в реакционной смеси. Основными продуктами в данных реакциях являются соединения 26a,b с трансрасположенными относительно связи С11а-С11b протонами (что подтверждается величинами КССВ, как и в случае 22a-s). Относительная конфигурация стереогенного центра С5 определена на основании анализа NOESY-спектров соединения 26b, а также его диастереомеров 27b и 28b. Таблица Продукты R Общий выход, % 26/27/28

В NOESY-спектре соединения 26b наблюдаются кросс-пики между С11bH (ш.с. при 5.14 м.д.) и С6Н2 (дд при 3.16 м.д.), который, в свою очередь, взаимодействует с орто-протонами фенильного заместителя, а С6Н1 (дд, 4.45 м.д.) имеет кросс-пик с С5Н (дд, 4.23). На основе этого можно сделать вывод, что протоны С6Н1 и С5Н находятся с одной стороны кольца, тогда как С6Н2 и С11bH – с другой, так же как и фенильная группа. Полученные результаты подтверждены с помощью РСА.