Введение к работе
Актуальность и цель работы. Углеводы — уникальныз природные соединения по своей глобальной воспроизводимости. Так, ежегодно за счет фотосинтеза образуется 1010 т целлюлозы, а годовая мировая добыча древесины, 3x10 м3, сравнима по масштабам с нефте- и угледобычей. Целлюлоза и ее производные стали неотъемлемой и важной составной частью производства полимеров. Вещества из углеводов нетоксичны, легко уничтожаются бактериями и грибами и потому экологически очень удобны. Ясно, что со временем углеводы все более и более будут претендовать на первое место среди источников органического сырья. Уникальность углеводов усиливается еще и тем, что по массе они составляют основную часть хирального пула природных соединений (углеводы, аминокислоты, алкалоиды, терпены), единственного источника хиральных катализатороз и темплатов, необходимых для синтеза высокоэффективных медицинских препаратов будущего.
Однако в настоящее время вряд ли используется основная часть синтетического потенциала углеводов. Это относится, в частности, к получению и утилизации углеводных комплексантов (под этим термином подразумевается все, что может комплексировать органику и неорганику) за счет химической модификации углеводов, так как сами они — комплексанты довольно слабые и неселективные. Поиск синтеза доступных и эффективных углеводных комплексантов мы считаем поэтому актуальной задачей, тем более что целевые продукты являются хиральными соединениями и потому могут оказаться катализаторами асимметрических (стереодифференцирующих) превращений.
Необходимость и перспективность таких поисков в какой-то мере отражает настоящая работа, посвященная углеводным ком-плехсантам неорганических и органических катионов.
Современная химия углеводных металлокомллексонов, несмотря на свою обширность, является весьма фрагментарной и далекой от завершения. Как полигидроксильные соединения, углеводы кошілексируют практически все катионы металлов, однако образующиеся комплексы, как правило, неустойчивы и/или не имеют постоянного состава. Углеводные карбоновые кислоты ненамного превосходят в этом отношении своих предшественников. Для получения более сильных и селективных ком-плексонов углеводы либо должны быть значительно трансформированы химически (глюкоза —» аскорбиновая кислота), либо соединены с комплексирующими фрагментами. Последний вариант представлен, приходе всего, многочисленными углеводными храун-эфирами (коронандами) и криптандами, которые насколько эффективны и селективны в комплехсировании катионов s-металлов, настолько дороги и малодоступны. Производные же с азотсодержащими комплексирующими группировками достаточно малочисленны.
Не менее привлекательной и практически полезной задачей является изучение углеводных производных (преимущественно полимерных и олигомерных) как комплехсантов органических катионов, что является частным случаем биологически важных исследований по взаимодействию полимеров с малыми молекулами. Такие исследования пока наиболее многочисленны в ряду циклических олигосахаридов — циклодекстринов при малом внимании к гораздо более доступным и структурно разнообразным полисахаридам.
Эти обстоятельства сформировали конкретную цель настоящей работы: химическое модифицирование моносахаридов максимально простыми способами для получения углеводных комплексное катионов d- и s-металлов, изучение их комплексирующих свойств по отношению к указанным катионам, изучение каталитической (в том числе энантиоселективной) активности s-металло-комплексоноа в реакциях межфазного катализа (МФК), изучение взаимодействия анионного полисахарида, натрийкарбоксиметил-целлюлозы (НКМЦ) с катионными красителями для понимания механизма комплектования, его обусловленности кснформацион-ным состоянием полимера, а также для целенаправленного получения комплексов катионных психотропных соединений с НКМЦ с ожидаемым пролонгированием психотропного действия.
Научная новизна. Впервые синтезированы углеводные ме-таллокомплексоны с гидрофобными углеводными фрагментами. Обнаружена зависимость стереохимического результата стерео-селективного нуклеофильного присоединения к некоторым ацата-лированным аль-формам от степени делокализации отрицательного заряда на атакующем анионе, которая объяснена теоретически на основе представлений о хелатном контроле.
Обнаружена перегруппировка типа Бекмановской ацеталиро-ванных оксимов в амиды соответствующих кислот при комплекси-ровании с медью (II).
Взаимодействием углеводных ацеталированных лактонов с литийгетарильными производными синтезирован новый класс хиральных комппексонов — С-гетарилпроизводкые моносахаридов, изучено их комплектование с катионами d-металлов.
Показана полезность использования метода МФК для получения моносахаридных коронандов и подандов.
Реакциями нуклеофильного раскрытия углеводных оксиранов и аминолиза углеводных лактонов и сложных эфиров хелатоген-ными аминопроизводными получены углеводные азакоронанды, азаподанды и их предшественники различных структурных классов, качественно оценена их комплексирующая способность по отношению к катионам s-металлов. Особенно необычными оказались N-гликозиламинокарбоксилаты, обладающие способностью комплексировать катионы как о*-, так и s-металлов. Для получения углеводных подандов использована также реакция восстановительного аминирования.
Установлена комплексирующая способность ряда синтезированных предшественников азакоронандов и азаподандов, а также исходных ацеталированных моногидроксильных производных моносахаридов по отношению к катионам s-металлов и тем самым открыт новый вид подандов, не обладающих классической поданд-ной структурой (псевдоподанды).
Оценена межфазнокаталитическая активность ряда полученных s-металлокомплексонов в реакциях МФК-О-алкилирования.
Впервые взаимодействие НКМЦ с органическими катионами интерпретировано как комплексирование по типу «гость—хозяин».
Практическая ценность. В плане методологических аспектов работы значительно усовершенствованы методы получения исходных соединений не в последнюю очередь благодаря использованию метода МФК. Максимально упрощено О-метилирование ацеталированных моногидроксильных производных моносахаридов в режиме МФК, разработан одностадийный МФК-метод получения ацеталированных терминальных углеводных оксиранов взамен рутинных двустадийных методов. Предложен упрощенный способ О-алкилирования ацеталированных моногидроксильных
производных моносахаридов галоидуксусными кислотами и их эфирами в условиях как МФК, так и суперосновной среды (СОС).
Предложен простой способ О-алкилирования целлюлозы в СОС, что оказалось очень удобным для получения практически важных моно-О-ацетилцеллюлозы и О-метоксикарбонилметил-целлюлозы. На основе этого метода получены полимерные s-металпокомплексоны.
Разработан простейший синтез углеводных подандов.
Разработаны простые, эффективные и универсальные методы получения доступных углеводных азакоронандов, азаподандов и их предшественников на основе простых в исполнении реакций восстановительного аминирования, нуклеофильного раскрытия углеводных оксиранов, аминолиза углеводных лактонов и сложных эфиров.
Получены доступные и мапотоксичные катализаторы МФК, в том числе полимерные.
Получены доступные энантиоселективные МФК-катализаторы борогидридного восстановления прохиральных кетонов, дающих оптические выходы до 48%.
Предложены простые методы качественной оценки s-металло-комплексирующей способности как мономерных, так и нерастворимых полимерных комплексонов.
Предложен удобный полуколичественный способ оценки межфазно-каталитической активности s-металлокомплексонов.
Побочно обнаружена выраженная нейротропная активность ряда s-металлокомплексонов, что открывает путь к созданию принципиально нового класса углеводных фармацевтических препаратов с гидрофобными углеводными остатками, в то время как в существующих углеводных препаратах они гидрофильны.
На основе изучения комплексирования катионных красителей с анионным полимером НКМЦ методом спектроскопии индуцированного кругового дихроизма (ИКД) предпожен метод сравнительной оценки способности различных добавок воздействовать на стабилизирующую активность НКМЦ в буровых растворах, что позволяет прогнозировать ожидаемую эффективность этих добавок.
Автор выносит на защиту:
— формулировку правила, предсказывающего стерео-
химический результат нуклеофильного присоединения к 4,2-0-
алкилиден-а-О-рибогексофуранозам на основе представления о
промежуточном комплектовании субстрата с реагентом (хелат-
ный контроль);
новый класс гидрофобных хиральных комплексонов катионов rf-металлов — ацеталированные 1-С-гетарил-2-кетосахара;
использование метода МФК для значительного упрощения синтеза углеводных коронандов и подандов;
простейший метод синтеза углеводных подандов;
простой одностадийный метод синтеза ацеталированных терминальных углеводных оксиранов в условиях МФК;
простой способ получения дитозилатов олиго- и полиэти-ленгликолей в условиях МФК;
— перегруппировку оксимов углеводных аль-форм типа
Бекмановской при комплексировании с катионами меди (II);
— универсальный метод получения гидрофобных углеводных
азакоронандов, азаподандов и их предшественников нуклеофиль-
ным раскрытием ацеталированных углеводных оксиранов хелато-
генными аминопроизводными;
универсальный метод синтеза гидрофобных углеводных азаподандов и их предшественников путем аммнолиза ацеталиро-ванных лактонов и сложных эфиров хелатогенными аминопроиз-водными;
универсальный метод синтеза предшественников углеводных азаподандов восстановительным аминированием псевдо-аль-форм некоторыми хелатогенными аминопроизводными;
усовершенствование синтеза синтетически важных О-окси-(алкокси) карбонилметилсахаров;
необычные поданды с неклассической структурой (псевдо-поданды);
новые катализаторы МФК;
новые доступные энантиодифференцирующие катализа-торы МФК;
новый класс нейротропных препаратов с гидрофобными углеводными фрагментами;
удобный способ О-алкилирования целлюлозы в суперосновной среде;
полимерные комплексоны катионов s-металлов на основе целлюлозы;
удобные и быстрые методы качественной оценки s-метал-локомплексирующей способности мономеров и нерастворимых полимеров;
сравнительный метод оценки эффективности добавок к НКМЦ, улучшающих стабилизирующее действие этого полисахарида на буровые растворы.
Апробация работы. Отдельные части диссертации докладывались на I Всесоюзном симпозиуме по биснеорганической химии (Киев, 1974), XII Всесоюзном Чугаевском совещании по химии
комплексных соединений (Новосибирск, 1975), II Всесоюзной конференции «Синтез и исследование неорганических соединений в неводных средах» (Ростов н/Д, 1976), выездной сессии научного Совета АН СССР, посвященной проблемам бионеорганической химии (Краснодар, 1976), VI Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (Ростов н/Д, 1977), IX Украинской республиканской конференции по неорганической химии (Львов, 1977), XIII Всесоюзном Чугаевском совещании по химии комплексных соединений (Москва, 1978), III Всесоюзном совещании «Химия, технология и применение ванадиевых соединений» (Свердловск, 1979), VII Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (Пущино, 1982), IV Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу (Москва, 1984), II Всесоюзной конференции по химии макроциклов (Одесса, 1984), Всесоюзной конференции «Химия, технология и применение целлюлозы и ее производных» (Владимир, 1985), V Всесоюзном совещании по химии неводиых растворов неорганических и комплексных соединений (Ростов н/Д, 1985), I Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Уфа, 1985), VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986), IV Всесоюзном симпозиуме «Гетерогенный катализ в химии гетероциклических соединений» (Рига, 1987), VI Всесоюзной конференции по химии неводных растворов неорганических и комплексных соединений (Ростов н/Д, 1987), VIII Всесоюзной конференции «Химия и биохимия углеводов» (Тбилиси, 1987), V Всесоюзном совещании «Спектроскопия координационных соединений» (Краснодар, 1988), I Областном совещании по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (Ростов н/Д, 1989), 10-й конференции молодых ученых
(Рига, 1989), 15-м Международном симпозиуме по химии макроциклов (Одесса, 1990), VII Всесоюзной конференции по химии и использованию лигнина (Рига, 1987), V Европейском симпозиуме по углеводам (Прага, 1989), I координационном совещании по межфазному катализу (Москва, 1S89), II координационном совещании по межфазному катализу (Ленинград, 1990), I Всесоюзном совещании по биологическим свойствам макроциклов (Ташкент, 1990), а также на семинаре в Институте органической химии Польской Академии наук (Варшава, 1988).
Публикации. Теме диссертации посвящены 72 научные публикации.