Трансформация 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием гетерокумуленов Шевцов Александр Владимирович

Содержание к диссертации

Введение

2. Реакции диазиридинов с электрофильными реагентами (литературный обзор) 8

2.1 Протоиирование диазиридинов 9

2.1.1 C-N-расщепление кислотами 9

2.1.1.1 Гидролиз диазиридинов до гидразинов 9

2.1.1.2 Кислотно-индуцируемая диазиридин-гидразонная перегруппировка 12

2.1.2 N-N-расщеплеиие диазиридинов кислотами 16

2.1.3 Стабильные протонированные формы диазиридинов 17

2.1.4 Прочие реакции диазиридинов, включающие стадию протонирования 19

2.2 Алкилирование диазиридинов алкилхлоридами и алкилсульфатами 19

2.2.1 /V-Алкилирование 1- и 1,2-иезамещенных диазиридинов 19

2.2.2 iV-Алкилирование 1,2-дизамещепиых диазиридинов 22

2.2.3 Алкилирование диазиридинов в боковую цепь 23

2.3 Взаимодействие 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с эпоксидами 23

2.4 Взаимодействие 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с карбонильными соединениями 23

2.5 а-Аминоалкилированне 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов 25

2.5.1 Получение /У-аминоалкилдиазиридинов 25

2.5.2 Получение 1,3,5~триазабицикло[3.1.0]гексанов 27

2.5.3 Получение 1,3,6-триазабицикло[3.1.0]гексанов 30

2.5.4 Прочие реакции а-аминоалкилирования iV-иезамещенных диазиридинов 30

2.6 Взаимодействие 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с субстратами Михаэля 31

2.6.1 Реакции 1- и 1,2-нсзамсщенных диазиридинов с активированными олефинами 31

2.6.1.1 Реакции 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с активированными олефинами без раскрытия диазиридинового цикла 31

2.6.1.2 Реакции 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с активированными олефинами с раскрытием диазиридинового цикла 32

2.6.1.2.1 Азиридинирование олефинов 32

2.6.1.2.2 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с дифенилциклопропеноном 33

2.6.2 Реакции диазиридинов с активированными алкинами 34

2.6.2.1 Реакции 1,2-незамещенных диазиридинов с активированными алкинами 34

2.6.2.2 Реакции Л^-моноалкилдиазиридинов с активированными алкинами 35

2.6.2.3 Реакции 1,.2-дшамещенных диазиридиновс активированными алкинами 36

2.7 iV-ацилирование диазиридинов 37

2.7.1 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с ацнлхлоридами 38

2.7.2 Взаимодействие ІУ-моиоалкилдиазиридинов с ацилхлоридами 42

2.7.3 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с ангидридами кислот 45

2.8 Взаимодействие диазиридинов с сульфонилхлоридами 47

2.8.1 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с сульфонилхлоридами 47

2.8.2 Взаимодействие А^моноалкилдиазиридинов с сульфонилхлоридами 48

2.8.3 Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с сульфонилхлоридами 50

2.9 Взаимодействие 1- и 1,2-незамещенных диазиридинов с производными фосфорных кислот 50

2.10 Взаимолействие диазиридинов с гетерокумуленами 51

2.10.1 Взаимодействие диазиридинов с изоцианатами и шотиоцианатами 51

2.10.1.1 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с изоцианатами 51

2.10.1.2 Взаимодействие iV-моноалкилдиазиридинов с изоцианатами 52

2.10.1.3 Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с изоцианатами и шотиоцианатами 54

2.10.2 Взаимодействие диазиридинов с кетенами 57

2.10.2.1 Взаимодействие 1,2-незамещенных диазиридинов с кетенами 57

2.10.2.2 Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами 58

2.11 Заключение 59

3. Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с гетерокумуленами (обсуждение результатов) 60

3.1 Реакции 1,2-диалкилдиазиридинов с кетенами 61

3.1.1 Исследование взаимодействия транс-Х,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридинов с

кетенами 61

3.1.1.1 Синтез 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов 61

3.1.1.2 Синтез 4-ациламиноазетидин-2-онов и 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енов 66

3.1.1.3 Реакция 1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном 70

3.1.1.4 Квантово-химические исследования механизма взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном и фенилкетеном 74

3.1.1.5 Исследование взаимодействия 1,2,3-триалкилдиазиридинов с арилкетенами 75

3.1.2 Исследование взаимодействия 1,5-диазабицикло[ЗЛ.0]гексанов с кетенами 76

3.1.2.1 Синтез 1-а цил пиразол ид иное 76

3.1.2.2 Синтез 1,5-диазабицикло [3.3.0] октан-2-онов 79

3.1.2.3 Исследование взаимодействия 3,3-диметил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана с дифенилкетеном 83

3.2 Исследование взаимодействия 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с ацилхлоридами 84

3.3 Исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с изоцианатами и изотиоцианатами 86

3.3.1 Исследование взаимодействия 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами 86

3.3.2 Квантово-химические исследования механизма взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с фенилкетеиом и бензоилизоцианатом 90

3.3.3 Исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с бснзоилизотиоцианатом 93

3.4 Биологическая активность синтезированных соединений 97

4. Экспериментальная часть 98

4.1 Синтез диазиридинов 98

4.1.1 Синтез 1,2-ди(2-фенилэтил)диазиридина 98

4.1.2 Синтез 1,2-диметил-3,3-пентаметилендиазиидина и 3,3-диметил-1,2-диэтил-диазиридина 99

4.2 Общая методика синтеза хлорангидриды кислот (за исключением хлорангидридов нитрофенилуксусных кислот) 100

4.2.1 Синтех хлорангидридов нитрофенилуксусных кислот 100

4.3 Синтез 5-арил 1,3-диалкил-имидазолидин-4-онов (общая методика) 100

4.4 Рентгеноструктурное исследование 5,5-дифенил-1,3-диэтилимидазолидин-4-она 102

4.5 Синтез Лг-алкил-Лг-(1-алкил-4-оксо-3,3-Дифенш)азетидин-2-ил)-2,2-дифенил-ацетамидов и 1,3-диалкил-5,5-дифенилимидазолидин-4-онов 102

4.6 Рентгеноструктурное исследование Лг-этил-Лг-(1-этил-4-оксо-3,3-дифенил-азетидин-2-ил)-2,2-дифенилацетамида 103

4.7 Синтез 2-арил-ЛЦ[[арилацстил](алкил)амино]метил}~Лг~алкенилацетамидов и 1,3-диалкил-5-арилимидазолидип-4-онов 104

4.8 Синтез 2-(4-хлорфенокси)-Лг-{[[(4-хлорфенокси)ацетил](этил)амино]метил}-Л^-винил-ацетамида 104

4.9 Синтез Лг-{[ацетил(алкил)амино]метил}-Лг-(алкен-1-ил)ацетамидов (общая методика) 106

4.10 Взаимодействие 1,2,3-триалкилдиазиридинов с дифенилкетеном 107

4.11 Синтез 1-ацилпиразолидинов, взаимодействием 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с кетснами (общая оптимизированная методика) 109

4.12 Рентгеноструктурное исследование 1-(дифенилацетил)пиразолидина 110

4.13 Синтез 3,3-дифенил-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-она 111

4.14 Рентгеноструктурное исследование 3,3-дифенил-1,5-диаза-бицикло[3.3.0]октан-2-оиа 112

4.15 Синтез 3-(4-хлорфенил)-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-она 112

4.16 Синтез Лг-((3-формиламино-2,2-диметил)пропил)дифенилацетамида иЛг-(3-амино-2,2-диметилпропил)-Лг-формилдифенилацетамида 113

4.17 Синтез 4,4-диметил-8,8-дифенил-2-(2,2-дифенилацетил)-2,6-диазабицикло[4.2.0]октан-7-она 113

4.18 Синтез 3,3-диметил-і-(дифенилацетил)пиразолидіша 114

4.19 Синтез 1-ацилпиразолидипов, взамдодсйствием 1,5-диазабицикло[3.1.0)гексанов с ацилхдлоридами (общая методика) 115

4.20 Синтез 1,2-диацилпиразолидинов 116

4.21 One-pot вариант синтеза 1,2-диацилпиразолидинов 117

4.22 Синтез 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов 285 (общая методика) 118

4.23 Синтез 4-бензоил-1>2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепаи-5-тионов (общая методика) 119

4.24 Рентгеноструктурное исследование 4-бензоил-1,2,6-триэтил- 1,2,4,6-тетразепан-5-тиона 121

5. Выводы 122

6. Список литературы

• Гидролиз диазиридинов до гидразинов
• Взаимодействие ІУ-моиоалкилдиазиридинов с ацилхлоридами
• Синтез 4-ациламиноазетидин-2-онов и 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енов
• Синтез 1,2-диметил-3,3-пентаметилендиазиидина и 3,3-диметил-1,2-диэтил-диазиридина

Введение к работе

Актуальность темы. Химия гетероциклов в последние десятилетия стала одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и технологии (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно переоценить. Поэтому разработка новой стратегии конструирования гетероциклических структур, которая позволяла бы создать новые, более простые и универсальные подходы к построению различных гетероциклических систем, сохраняет высокую актуальность. Одним из перспективных подходов к решению указанной проблемы могла бы быть трансформация малых азотсодержащих гетероциклов (азиридинов, диазиридинов, оксазиридинов, диазиринов и др.), которые способны легко раскрываться под действием реагентов различного типа, в первую очередь электрофильных, с образованием интермедиатов, способных вступать в реакции циклоприсоединения, приводящие к новым гетероциклическим структурам. Из упомянутых малых гетероциклов особое внимание привлекают диазиридины (1,2-диазациклопропаны). Особенностью диазиридинов является благоприятное сочетание простоты их синтеза из доступных исходных соединений (карбонильных соединений, первичных алифатических аминов и аминирующих реагентов) и удовлетворительная стабильность при обычных условиях. Большая часть исследований по трансформации диазиридинов под действием электрофильных реагентов относится к Ш- или 1,2#-диазиридинам. Исследования реакций различных представителей 1,2-диалкилдиазиридинов с электрофильными реагентами носят сугубо фрагментарный характер, однако даже из имеющихся до настоящего времени сведений, касающихся трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов, можно заключить, что исследования в этой области имеют большой синтетический, прикладной и исследовательский потенциалы.

Целью настоящей работы является исследование трансформации различных типов 1,2-диалкилдиазиридинов {транс- 1,2-диалкилдиазиридинов и представителей цис-\,2-ддалкилдиазиридинов - 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов) под действием гетерокумуленов как нового подхода к получению азотсодержащих гетероциклических соединений.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать возможные направления трансформации транс- 1,2-
диалкилдиазиридинов в реакциях с гетерокумуленами различного типа (кетенами,
изоцианатами, изотиоцианатами) в зависимости от степени замещения диазиридинового
цикла, типа гетерокумулена и условий проведения процесса.

2. Выявить пути трансформации 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием
кетенов.

3. Оптимизировать методики получения наиболее интересных гетероциклических
соединений, синтезированных в ходе исследований.

4. Исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений и
оценить фармакологическую активность отдельных представителей полученных веществ.

Научная новизна. Впервые систематически исследовано взаимодействие транс-1,2-ди- и 1,2,3-триалкилдиазиридииов с кетснами различного строения и выявлено, что реакция транс- 1,2-диалкилдиазиридинов с арилкстенами подвержена кинетическому и термодинамическому контролю и протекает с разрывом N-N-связи, приводя к трем типам структур, содержащих N-C-N-фрагмент - 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онам (кинетически контролируемый процесс) или 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енам и представителям Р-лактамов - 4-ациламиноазетидин-2-онам (термодинамически контролируемый процесс). Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном приводит только к 3,5-диацетнл-3,5-диазагепт-1-енам. Установлено, что реакция 1,2-диалклдиазиридинов с арилкетенами зависит от степени замещения у атома углерода диазиридипового цикла, в частности, взаимодействие 1,2,3-триалкилдиазиридинов с арилкетенами в условиях получения 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов приводит к продуктам трансформации образовавшихся интермедиатов до линейных систем.

Впервые исследовано взаимодействие 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с арил— и арилоксикетенами и показано, что оно протекает с разрывом C-N-связи диазиридипового цикла. В зависимости от строения исходных соединений и условий проведения процесса образуется два типа структур: 1-ацилпиразолидины и З-арил-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан-2-оны. Установлено, что во всех случаях первое направление реакции является преобладающим, а образование бициклических структур, затрудненное по правилам Болдуина, может быть реализовано в термодинамически контролируемом варианте проведения реакции.

Обнаружено, что ацилирование 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов ацилхлоридами приводит в зависимости от условий проведения процесса и соотношения реагентов к 1-моно- или 1,2-диацилпиразолидинам. Найдены условия селективного получения обоих типов структур.

Выявлено, что взаимодействие 1,2-ди- и 1,2,3,3-тетраалкилдиазиридинов с ароилизоцианатами протекает с раскрытием диазиридинового цикла по C-N-связи с образованием производных 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов.

Впервые изучено взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с

бензоилизотиоцианатом в различных условиях и показано, что только в среде ионных жидкостей ([emim][BF

неизвестных ранее 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов. Предложены механизмы всех исследованных реакций, которые частично подтверждены кваитово-химическими расчетами.

Методом энантиоселективной газовой хроматографии показана принципиальная возможность проведения энантиомерного анализа рацематов синтезированных рацемических 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-онов.

Практическая значимость. На основе исследования трансформаций 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием гетерокумуленов и ацилхлоридов разработаны простые препаративные методы синтеза различных азотсодержащих гетероциклических систем, известные способы получения которых базируются на многостадийных процедурах: 5-арил-1,3-диалкилимидазолидин-4-оиов, 1-моно- и 1,2-диацилпиразолидинов, 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов, а также неизвестных ранее 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионов.

Из разработанных методик особенный практический интерес представляет получение ацилпиразолидинов, которые используются в качестве исходных соединений в синтезе важных биологически активных веществ.

Найдено, что некоторые представители 1-ацилпиразолидинов и 4-ароил-1,2,4-триазолидин-3-онов проявляют избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположителыюй микрофлоры.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Черноголовка, 2006), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006). Отдельные части работы вошли в отчет о деятельности ИОХ РАН 2005 "Важнейшие достижения". Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (фант № 04-03-32799).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей и тезисы 5 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по реакциям диазиридинов с электрофильными реагентами, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и содержит 140 стр. машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 165 наименований.

Гидролиз диазиридинов до гидразинов

Простейшей электрофильной частицей является протон. Среди реакций диазиридинов, включающих стадию протежирования, можно выделить следующие; кислотный гидролиз с разрывом связи C-N, кислотный гидролиз с разрывом связи N-N, получение стабильных протонированных форм диазиридинов, прочие реакции (например, электрохимические процессы с участием протонирования). 2.1.Т C-N-расщепление кислотами 2.1.1.1 Гидролиз диазиридинов до гидразинов

Основным направлением кислотного гидролиза диазиридинов 1 является их распад до карбонильных соединений 2 и производных гидразинов З.1" Гидролиз водными растворами кислот протекает через стадию образования диазиридиний-катиона 4, который раскрывается до карбеиий-иминиевого катиона 5 (схема 1),

Гидролиз диазиридинов был исследован кинетически.7 Показано, что эта реакция подчиняется первому порядку, энтальпия активации составляет 23-27 ккал/моль. Установлено, что скорость гидролиза диазиридинов с одинаковыми заместителями у атомов азота возрастает при увеличении алкильного замещения у атома углерода. Так. минимальное значение констант гидролиза соединений 6-8 (2 н. серная кислота, 35 С) получено для соединения 6. Гидролиз в этом случае протекает настолько медленно, что в значительной степени проявляются побочные реакции. .NH ,NH Me. ,NH і Me— і JXi і N_cyc/o-C6Hj [ ti cyclo-C6H[[ Me N—cyclo-C6H[i 6 7 8 к = 0.03-10 W OJHO-W 58.4 10-W1 При повышении концентрации кислоты скорость гидролиза возрастает. По мнению ft 7 Э. Щмитца " протонирование осуществляется полностью при рН 3. При определении зависимости скорости гидролиза от рН для диазиридина 9 получены следующие значения;

Легкость гидролиза диазиридинов и простота их синтеза послужили основой создания удобного метода синтеза гидразинов. Использование этого метода в препаративных целях зависит, как правило, лишь от выхода промежуто иного диазиридина. Примеры некорых препаративно осуществленных реакций гидролиза 1,3-ди-и 1,3,3-триалкилдиазиридинов представлены в таблице 1. Гидролиз проводили с незначительным избытком водного раствора щавелевой кислоты при кратковременном нагревании. Выходы относятся к кристаллическим оксалатам моноалкилгидразинов. Таблица 1. Оксалаты моноалкилгидразинов 3 (R " = Н), полученные гидролизом 1,3-ди и 1,3,3-триалкилдиазиридинов. Выделенное карбонильное соединение R-CO-R Цикл о гексан он Цикл о гок сан он Циклогексан он Бутаналь Гексаналь В таблице 2 приведены примеры получения гидрохлоридов N,M -диалкилгидразинов (как симметричных, так и несимметричных) путем нагревания 1,2,3-триалкилдиазиридинов в течение получаса в 2 и. соляной кислоте,

По методикам, разработанным Оме, можно получать моноалкилгидразииы из циклогексанона, первичных аминов и гидроксиламин-О-сульфокислоты (ГАСК) в одну стадию. 1,3,3-Триалкилдиазиридииы, образующиеся в качестве промежуточных продуктов, не выделяются. Например, этилгидразин получен с выходом 67%, бензилгидразин - с выходом 70%. Отдельные детали синтеза незамещенного гидразина через диазиридины составляют содержание ряда патентов,11 18 Например, 3,3-диалкилдиазиридины могут быть гидролизованы в водном растворе в присутствии кислых ионообменных смол. Выход гидразина при гидролизе 3-метил-3-этилдиазиридина составил 95%, Синтез гидразина через диазиридины имеет ряд препаративных преимуществ перед известным методом Рашига, в частности, большая концентрация получаемого раствора и, в связи с этим, меньший расход энергии при выделении конечного продукта.

Интересны примеры гидролиза различных функциональных производных диазиридинов, приводящие к соответствующим функционализированным производным гидразина. Так, например, гидролиз диазиридинов 10 в водно-метанольной среде в присутствии соляной кислоты при кипячении приводит к 4-гидрокси 1(2І/)-фталазинону 11 и соответствующим карбонильным соединениям (схема 2)}

В работе22 было предположено, что генерируемые при кислотном гидролизе соединений 14 и 15 катионы типа 5 могут выступать в качестве алкилирующих агентов при метаболизме в живых ортанизмах.Так, для соединения 15 in vivo выявлена умеренная цитотоксическая активность против клеточной линии саркомы 180, Механизм действия авторы связывают с алкилированием молекул ДНК в физиологических условиях катионами типа 5, образующимися на стадии раскрытия цикла при протонировании диазиридинов (на примере in vitro теста с участием ДНК-зависимой РНК-полимеразы. выделенной из Micrococcus lysodeikticus).

Взаимодействие ІУ-моиоалкилдиазиридинов с ацилхлоридами

Л-Моноалкилдиазиридины 61 являются амбидентными нуклеофилами по отношению к ацилхлоридам. Атака ацилирующего реагента может осуществляться по обоим атомам азота. В случае атаки по алкилированному атому азота образуются N-ацилгидразоны 158, а ацилирование по незамещенному атому азота приводит к N-ацилдиазиридинам 159 (схема 80). Схема R R NAlk R"C0C1 R NH R f N-AIk R"V"NH ( :P N(Alk)COR" )= N _0 CI R N(Alk)COR" R1 1 R..N-H Є R NAlk CI — R NCOR" -HCI R - NAlk 159

Для выяснения региоселективности ацилирования Л -моноалкилдиазиридинов в работе80 изучена модельная реакция 1,3,3-триметилдиазиридина 97 с ацетилхлоридом (схема 81). По спектрам н ЯМР реакционной смеси найдено, что Л -ацетилгидразон 158а и Л ацетилдиазиридин 159а образуются в соотношении 4:1, которое не изменяется при стоянии и добавлении трютиламмоний хлорида, что исключает возможность диазиридин-гидразонной перегруппировки в условиях реакции. Авторами было предположено, что атака ацилирующего реагента осуществляется (как и в случае электрофильных ацетиленов, см. раздел 2.6.2.1) преимущественно по алкилированному атому азота, который более нуклеофилен (последнее подтверждено квантово-химическими расчетами ).

Однако, опираясь на сведения из других источников, можно констатировать, что направление реакции ацилирования iV-моноалкилдиазиридинов зависит и от самого ацилирующего реагента. Так, при использовании ароилхлоридов в работах в качестве преобладающих продуктов выделяли именно JV-ароилдиазиридины 161 с достаточно высокими выходами (схема 83, таблица 9). Схема R NAIk_ C0CI

Интересно отметить, что даже при действии ацетилхлорида на адамантан-2-спиро-З -(І-метилдиазиридин) 162 выделен только соответствующий У-ацетилдиазиридин 159Ь, что связано, очевидно, со стерическими затруднениями ацилирования №метильного фрагмента, создаваемыми адамантильным заместителем (схема 84),9

Термическая стабильность 1-алкил-2-ароилдиазиридигюв 161, как правило, низка. ТаК) при нагревании они легко подвергаются перегруппировкам в неустойчивые на воздухе и к влаге 1,3,4-оксадиазолины 164 аналогично 1,2-бис(ароильным) производным96 98 (см. схему 72) (схема 86).97 100

На основе реакции ацилирования диазиридинов группой Р. Г. Костяновского разработан простой и эффективный способ оптической активации 1}3,3-триалкилдиаэиридинов. Так, при действии полумолярного количества ($)- или (R)-N-тозилпролинхлорида на рацемические диазиридины могут быть получены соответствующие энантиомеры с оптической чистотой 10-75% (схема 87). ,51, 4_1

Реакции 1;2-незамещенных диазиридинов с ангидридами кислот также начинаются с ацилирования атомов азота, однако во всех случаях в условиях реакции полученные N-ацилдиазиридины трансформируются в другие гетероциклические системы, Так, 3,3-диалкилдиазиридины 28 при нагревании с избытком ангидридов карбоновых кислот 165 превращаются в соответствующие 1,3,4-оксадиазояины 166 (схема 88, таблица Ц).108,109 Авторами предложено два пути формирования оксадиазолинов: через 1.2-диацил диазиридины 167 или через моиоацилгидразоны 168 и показан возможный вклад обоих вариантов механизма в формирование продуктов 166.

Ацилирование 1,2-незамещенных D-глюко- и D-галактозилиденспиродиазиридинов 167а и 167Ь уксусным и бензойным ангидридами приводит к соответствуюопім производным гидразонов 168а-с (схема 89). В качестве побочных продуктов выделены 1,3,4-оксадиазолы 169 и дигидротетразины 170, Также, как и для ацилхлоридов (см, раздел 2.7.1). с помощью применения W-меченых диазиридинов показано, что D-галакто-аналоги ацилируются предпочтительно по псевдоэкваториальному атому азота спиродиазиридиновой системы, тогда как D-глкжо-диазиридины - по псевдоаксиальному.

Образование в упомянутых реакциях побочных продуктов 169 объясняется авторами через 1,5-циклизацию iV-ацилазометиниминиевых интермедиатов, а продуктов 170 и 173 - кислотно-катализируемой перегруппировкой исходных диазиридинов в соответствующие гидразоиы с последующей димеризацией (см. схемы 11, 15, 16).

При добавлении З-метил-3-этилдиазиридина 77 к водному раствору серной кислоты и малеинового (174а) или фталевого (174b) ангидридов образуются соответствующие малеиновый (174) и фталевый (10) гидразиды (схема 91). Взаимодействие представителей 1,2-незамещенных диазиридинов (в частности 1,2-нсзамсщенных гликозилидендиазиридинов) с сульфонилхлоридами было подробно изучено А. Васеллой (A. Vasella).99 Сульфонилирование D-глюко-, D-галакто- и D-маннодиазиридинов 167а-с сульфонилхлоридами 175 в пиридине приводит к сульфонилированным гидразонам 176 (схема 92).

Также, как для ацилхлоридов и ангидридов карбоновых кислот (см. разделы 2.7.1 -2.7.3), с помощью применения -меченых диазиридинов показано, что галакто-аналоги сульфонилируются предпочтительно по псевдоэкваториальному атому азота спиродиазиридиновои системы, тогда как глюкодиазиридины - по псевдоаксиальному. Ни в одном случае не наблюдалось образования бис- или моносульфонилированных диазиридинов (даже при использовании избытка сульфонилхлоридов), что связано, очевидно, с легкостью протекания диазирин-гидразонной перегруппировки в условиях реакции. Аналогично ведет себя по отношению к тозилхлориду и D-маннофуранозилиден-производиое 171." 2.8.2 Взаимодействие iV-моноалкилдиазиридинов с сульфонилхлоридами

Как и в реакциях с ацилирующими реагентами, TV-моноалкилдиазридииы 61 проявили себя амбидентиыми нуклеофилами по отношению к сульфонилхлоридам. Атака может осуществляться по обоим атомам азота с образованием ЛЧульфонилдиазиридинов 178 и iY-сульфонилгидразонов 179 (схема 93), Направление реакции, как правило, зависит от замещения у С(3)-атома углерода исходного диазиридина.

Синтез 4-ациламиноазетидин-2-онов и 3,5-диацил-3,5-диазагепт-1-енов

Поведение простейшего кетена в различных реакциях, как правило, отличается от поведения его замещенных аналогов, Так. например, в отличие от арилкетенов он димеризуется по связям С=0 и С=С с образованием дикетена. При пропускании простейшего кетена чрез растворы азометинилида 248, образованного из диметилового эфира 1,3-дифенилазиридин-2,2-дикарбоновой кислоты 249, циклоприсоедиыение идет исключительно по карбонильной группе кетена с образованием 1,3-оксазолидинов 250 (схема 125). В связи с этим возможные продукты взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов и незамещенного кетена были не вполне прогнозируемы.

Взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с простейшим кетеном 235g логично было проводить только при пониженной температуре из-за его повышенной склонности к димеризации,ш Незамещенный кетен генерировали in situ путем прикапывания ацетилхлорида к смеси ТЭА и исходного диазиридина в сухом эфире при -40 С. Можно было ожидать, что в этом случае, несмотря на мягкие условия проведения реакции, отрицательный заряд, образовавшийся на атоме углерода цвиттер-иоииого интермедиата, будет гораздо активнее из-за отсутствия стабилизации за счет сопряжения с ароматическим циклом и, поэтому, будет способен оторвать протон от атома углерода диазиридинового цикла, что в конечном счете приведет к 3,5-диазагепт-1-енам через образование нестойких [3-лактамов 251. Однако нельзя было исключить и возможность образования незамещенных в положении 5 1,3-диалкилимидазолидин-4-оыов 252 или даже 2,4-диалкил-1,2,4-оксазолидинов 253, В качестве исходных 1,2-диалкилдиазиридинов были взяты 1,2-диэтил-, 1,2-дипропш- и 1,2-бис(2-фенилэтил)диазиридины 230, 234 и 254. соответственно. При их взаимодействии с простейшим кетеном 235g во всех случаях вместо ожидаемых имидазолидин-4-онов 252 или оксазолидинов 253, основными продуктами реакции оказались 3,5-диацетил-3,5-диазагепт-1-ены 246d-f (схема 126).

Строение полученных соединений 246d-f было установлено на основе совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристик. Картина ЯМР спектров полученных соединений заметно отличалась от возможной картины ЯМР спектров изомерных р-лактамов 251. В частности, в спектрах Н ЯМР полученных соединений отсутствовали сигналы диастереотопных протонов СКЬ-фрагментов заместителей, связанных с циклическим и экзоциклическим атомама азота р-лактамов. а также протонов циклических СН и СН2 групп, которые должны были проявляться в виде сложных мультиплетов. Существенно отличались химические сдвиги протонов в Н ЯМР спектрах и от ожидаемых химических сдвигов, соответствующих 1,3-диалкилимидазолидин-4-онам или 2,4-диалкил-1,2,4-оксазолидинам. Напротив, в спектрах появились сигналы олефиновых протонов, в частности, в спектре продукта реакции 246d проявился винильный фрагмент. Кроме того, в спектрах ]Н ЯМР всех новых соединений присутствовали сигналы только одного соответствующего N-алкильного фрагмента, синглеты Т СРЫ -фрагментов в довольно слабом поле (5.1 - 5.7 м.д.), и двух метильных групп, которые можно было бы отнести к N-COMe-группам потенциальных продуктов присоединения незамещенного кетена (рисунок 6). В !3С ЯМР-спектрах присутствовали все фрагменты, соответствующие Н ЯМР спектрам, но из предполагаемых двух СО-групп присутсвовала только одна. Использование методов COSY и NOESY не прояснило ситуацию. И только при съемке 3С ЯМР-спектров при -30 С стали видны сигналы СО-групп двух ацетильных фрагментов, причем их химические сдвиги имели минимальные различия. Так, для продукта превращения диазиридина 230 это различие составляло лишь 0.07 м.д. (рисунок 7), а для продуктов трансформации диазиридинов 234 и 254 - 0.7-0.8 м.д. Еще одной особенностью ЯМР-спектров (главным образом Н ЯМР-спектров) продуктов конденсации диазиридинов 230, 234 и 254 и кетена 23Sg было дублирование набора сигналов одного из олефиновых протонов, синглета МСН2К фрагмента и в некоторых случаях МСН2-фрагмента, что предположительно могло быть вызвано появлением двух ротамеров (в соотношении 7-10:1, в зависимости от температуры регистрирования спектров и растворителя) из-за наличия структурного фрагмента "амидный атом азота, связанный с s/Лгибридизованным атомом углерода олефинового заместителя" и, как следствие, заторможенного вращения вокруг связи N-Ac (рисунок 6). В случае продуктов трансформации диазиридинов 234 и 254 КССВ протонов этиленильных радикалов имеют значения -14 Гц для обоих, ротамеров, что свидетельствует об их траис-располож нии. Максимальные ионы в масс-спектрах полученных соединений соответствовали молекулярным ионам 1:2 аддуктов, Таким образом, по совокупности спектральных характеристик и данных элементного анализа можно однозначно утверждать, что полученные новые соединения представляют собой N-{[ацетил(алкил)амино]метил}-г 1-(алксн-1-ил)ацетамиды

Предполагаемый механизм образования соединений 246d-f аналогичен вышеизложенному. Первым этапом реакции, как и в предыдущих случаях, является образование цвиттер-ионных интермедиатов 255. Затем, как и ожидалось, под влиянием сопряженого аниона интермедиата 255 отрывается один из атомов водорода, связанный с атомом углерода диазиридинового цикла и с разрывом N-N-связи образуются промежуточные N- ацетилам ид ины 256. Следующим актом реакции должно быть [2+2] циклоприсоединение второй молекулы кетена 235g по двойной связи /V-ацетиламидинов 256 с образованием р-лактамов 25.1, которые стабилизируются в виде линейных структур -3,5-диацетшьЗ,5-диазагепт-1-енов 246d-f путем раскрытия четырехчленного цикла с образованием интермедиатов 257. Нельзя исключить, однако, что интермедиаты 257 могут быть сформированы не через образование р-лактамов 251, а путем ацилироваиия атома азота JV-ацетиламидинов 256 при действии простейшего кетена (схема 127).

Синтез 1,2-диметил-3,3-пентаметилендиазиидина и 3,3-диметил-1,2-диэтил-диазиридина

С целью объяснения различного поведения диазиридинового цикла в 1,2-диалкилдиазиридинах под действием ароилизоциаиатов и арилкетенов (путей раскрытия а или Ь) проведено квантово-химическое исследование механизма их взаимодействия на примере реакции 1,2-диметиддиазиридина 258 с фенилкетеном 235h и бензоилизоцианатом 284а, Оптимизация геометрии и расчет энергии переходного и конечного состояний были проведены с использованием гибридного потенциала B3LYP140"142 в стандартном базисе 6-31G .143 Заряды рассчитаны в приближении NBO (Natural Bond Orbital Analysis).157,158 Все вычисления выполнены при помощи программного комплекса Gaussian 98.ш Для визуализации молекулярных структур был использован графический пакет MOLDEN.159 На рисунке 13 показаны рассчитанные молекулярные структуры исходных соединений 258, 235h и 284а, а также цвиттер-ионных интермедиатов 240а и 287а. В разделе "Приложение" приведены основные рассчитанные геометрический параметры (длины связей, валентные углы) молекулярных структур 258, 235h,284а, 240а и 287а.

Геометрия цвиттер-ионных интермедиатов 240а и 287а оптимизирована при фиксированном значении длины связи N,!HK-C{0) = 1.400 А. Согласно расчетам, комплексы 240а и 287а лежат по энергии выше в сравнении с исходными реагентами на 9.8 ккал/моль и 20.4 ккал/моль, соответственно.

Для выявления причин различия в направлении раскрытия диазиридинового цикла в интермедиатах 240а и 287а мы проанализировали их геометрические особенности. Так, фрагмент Ph-CH-C(O) интермедиата 240а является практически плоским, что обеспечивает эффективную делокализацию электронной плотности, в результате чего происходит сильное разрыхление N-N-связи диазиридинового цикла и ее удлинение на 0.1 А, что, очевидно, и облегчает процесс наблюдаемого N-N-раскрытия (Ь), причем пространственное расположение взаимодействующих фрагментов в интермедиате 240а не противоречит предложенному ранее согласованному механизму циклизации. В интермедиате 287а фрагмент Ph-C(0)-N-C(0) имеет неплоское строение, что сказывается на значительно меньшем разрыхлении N-N-связи диазиридинового цикла (удлинение на 0.033 А). Длины C-N-связей диазиридиновых циклов в цвиттер-ионах 240а и 287а в обоих случаях изменяются незначительно. Из-за незначительного удлинения обоих типов связей трехчленного цикла в случае систем 287 C-N-раскрытие диазиридинового цикла {а) должно обеспечиваться влиянием термодинамических параметров, что и наблюдается экспериментально (для синтеза продуктов 285 необходимо использование значительно более высоких температур (40-60С), чем для генерации соединений 237 (-30DC)). Кроме того, из расчетных данных энергий стационарных состояний изомерных молекул 286а и 285g следует, что образование соединения 285g энергетически более выгодно, чем образование соединения 286а на 4,1 ккал/моль.

Геометрические особенности цвиттер-ионного интермедиата 287а и затрудненное вращение С(0)їчІС(0)-заместителя, необходимое для достижения эффективного контакта для формирования C-N-связи в конечном соединении 28Sg, а также значительно более высокое значение энергии стационарного состояния (20.4 ккал/моль) по сравнению с аналогичным значением для 240а (9.8 ккал/моль), позволяет отдать предпочтение двухступенчатому пути (2) синтеза соединений 285 через интермедиат 287 .

Рассчитанные молекулярные структуры исходных соединений 258. 235h и 284а, а также цвиттер-ионных интермедиатов 240а и 287а 3.3.3 Исследование взаимодействия 1,2-диалкилдиазиридинов с бензошшзотиоцианатом

Ранее взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов с ароилизотиоцианатами не изучалось. Мы обнаружили, что, как и в условиях получения триазолидинов 285, так и в других органических растворителях (диоксан, зтилацетат, хлороформ, толуол), взаимодействие 1,2-диалкилдиазиридинов и бензоилизотиоциаиата 288 протекает крайне неселективно при проведении процесса при высоких температурах, или не происходит вовсе при проведении реакции при пониженных и комнатной температурах. И только использование в качестве среды устойчивых на воздухе и к влаге ионных жидкостей [emimjfBFiJ и [emim][PF6] позволило осуществить это взаимодействие достаточно селективно. Однако в результате реакции были получены не ожидаемые 4-бензоил-1,2,4-тиадиазолидин-3-тионы 289. а неизвестные ранее 4-бензоил-1,2,6-триалкил-1,2,4,6-тетразепан-5-тионы 290 (схема 140).

В литературе описаны представители конденсированных гетероциклических систем, включающих семичленные гетороциклы с атомами азота в 1,2,4,6-положениях гетероциклического кольца,160 161 однако моноциклические насыщенные системы 290 синтезированы впервые.

Строение полученных соединений 290 было установлено на основе совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристик, а структура соединения 290а была дополнительно подтверждены методом рентгеноструктурного анализа (рисунок 14). Согласно данным рентгеноструктурного анализа для соединения 290а, семичленный цикл находится в конформации искаженного кресла, основание которого образовано атомами С(3), N(4), С(7) и N(1). Атомы N(1) и N(2) пирамидальны - сумма валентных углов составляет 341.5(1) и 337.9(2), соответственно. Этильные заместители при N(1) и N(2) атомах транс-ориентированы относительно основания кресла с торсионным углом C(8)N(1)N(2)C(10) равным 144.7. Атомы N(4) и N(6) характеризуются уплощенно-пирамидальной конфигурацией (сумма валентных углов составляет 341.5(1) и 337.9(2), соответственно). Уплощение N(4) и N(6) атомов является следствием сопряжения с С=0 и C=S группами, соответственно, что отражается на укорочении указанных N-C-связей. Диэдральный угол между плоскостями N(4)C(12)0(1) и N(4)C(5)N(6)S(1) составляет 24.7.

Похожие диссертации на Трансформация 1,2-диалкилдиазиридинов и 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием гетерокумуленов

Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостяхСыроешкина Юлия Сергеевна

Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофиловАлифанов, Вадим Леонидович

Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов в синтезе производных 1,2,3-триазолаГлухарева Татьяна Владимировна

Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов в органическом синтезе Моржерин Юрий Юрьевич

Трансформации замещенных фурфуриламинов в производные пиррола и пирроло[1,2-][1,4]диазепинаНеволина, Татьяна Анатольевна

1,2,5-Тиадиазолы и 1,2,5-селенадиазолы: синтез и свойстваКнязева Екатерина Александровна

Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе Агеенко Наталья Викторовна

Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофиловТолщина, Светлана Геннадьевна

Синтез и исследование свойств несимметричных порфиразинов с аннелированными 1,2,5-тиа(селено)диазольными фрагментами Габеркорн Анна Александровна

Новые 1,2,5-халькогенадиазолы, их анион-радикалы, молекулярные и ионные комплексы - синтез и свойстваСеменов, Николай Андреевич