Введение к работе
Актуальность исследований в области химии монотерпеноидов связана как с проблемой использования богатейших сырьевых ресурсов, предоставляемых лесной и деревообрабатывающей промышленностью, так и с разработкой подходов к получению новых биологически активных соединений. Живица хвойных растений, содержащая бициклические монотерпены, в частности камфен, является важным источником получения биологически активных соединений и веществ с практически полезными свойствами. Камфен широко используется в промышленности, например, для синтеза камфоры, применяемой в медицинской практике в качестве стимулятора дыхания и бромкамфоры - успокаивающего средства. Хлорированием камфена получают инсектициды - хлорфен и полихлоркамфен. В парфюмерной промышленности камфен используется в качестве промежуточного соединения для производства душистых субстанций, например, изоборнилацетата, кедрола, мустерона, санталидола. Следует отметить, что в последнее время накоплен значительный объем данных о биологической активности серосодержащих монотерпеноидов различной структуры, в частности, о противогрибковой, противовоспалительной, антихеликобактерной, мембранопротекторной и антиоксидантной активности, тогда как, сведения об антитромботической активности до настоящего исследования были ограничены только тиотерпеноидами пинанового ряда.
Ранее на кафедре общей и органической химии КГМУ изучались реакции электрофильного присоединения серосодержащих реагентов к камфену в условиях катализа ZnCb. Было установлено, что присоединение тиолов, в основном, сопровождается изомеризацией скелета молекулы в борнановую структуру. Нам представлялось важным продолжить разработку подходов к введению серосодержащих функциональных групп в молекулу камфена с использованием реакций электрофильного присоединения тиолов в условиях катализа BF3Et20, получить сульфоксиды и сульфоны на основе синтезированных сульфидов, а также исследовать антитромботическую активность и предложить возможный механизм действия синтезированных соединений.
Целью работы являлся синтез новых серосодержащих терпеноидов реакциями электрофильного присоединения тиолов к камфену, установление строения полученных соединений, выявление закономерностей протекания реакций, исследование тиотерпеноидов на антитромботическую активность.
В рамках поставленной цели решались следующие задачи:
синтез новых серосодержащих терпеноидов на основе камфена;
изучение реакций электрофильного присоединения тиолов к камфену в
присутствии BF3Et2O, а также реакций окисления полученных терпенсульфидов;
установление структуры полученных тиотерпеноидов при помощи
комплекса физико-химических методов;
исследование антитромботической активности полученных соединений;
изучение взаимодействия тиотерпеноидов с модельной клеточной
мембраной для установления возможного механизма их антитромботического действия.
Научная новизна работы. Синтезирована серия новых тиотерпеноидов на основе камфена, в том числе, с азотсодержащими гетероциклическими, а также дитерпеновыми фрагментами.
Реакциями присоединения к камфену меркаптоэтанола, меркаптоуксусной кислоты и метилмеркаптоацетата получены неописанные ранее сульфиды камфеновой структуры. Показано, что фторотиофенолы реагируют с камфеном с образованием исключительно аддуктов борнановой структуры, а хлоро- и бромотиофенолы - с образованием аддуктов камфенового строения в соответствии с правилом Марковникова.
Впервые синтезирован бис-сульфид с двумя камфеновыми фрагментами в реакции 1,2-этандитиола с двукратным избытком камфена в соответствии с правилом Марковникова. Обнаружено, что реакция камфена с ди(2-меркаптоэтил)сульфидом при использовании двукратного избытка олефина приводит к образованию бис-аддукта неожиданной структуры.
Впервые показано, что тиотерпеноиды камфенового ряда с меркаптоэтанольным и меркаптоуксусным фрагментами обладают антитромботической активностью. Представлены результаты ЯМР исследований взаимодействия одного из полученных соединений с модельной клеточной мембраной. Впервые для соединений терпенового ряда методом молекулярного моделирования получены данные по взаимодействию с модельной клеточной мембраной с целью установления возможного механизма их антитромботического действия.
Теоретическая и практическая значимость работы заключается в разработке регио- и стереоселективных способов введения серосодержащих функциональных групп в молекулу камфена, получении серии новых бициклических тиотерпеноидов и установлении закономерностей протекания данных реакций. Разработаны подходы к оценке механизма антитромботического действия тиотерпеноидов методами спектроскопии ЯМР и молекулярного моделирования.
Положения, выносимые на защиту:
1. Особенности протекания реакции электрофильного присоединения серии
тиолов к камфену;
-
Синтетический подход к получению бис-аддуктов на основе камфена;
-
Установление строения полученных тиотерпеноидов;
-
Антитромботическая активность некоторых тиотерпеноидов камфенового
ряда.
Методы исследования и степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведенных исследований подтверждается использованием комплекса современных физико-химических методов: спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и хроматомасс-спектрометрии. Получены и зарегистрированы новые данные РСА 10 синтезированных соединений.
Апробация работы. Основные результаты проделанной работы докладывались на Молодежной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011), IX Международном симпозиуме по химии природных соединений (КНР, Xinjiang, 2011), 25-м Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-25) (Польша, Честохова, 2012), Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012), Х Международном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент, Бухара, 2013), 22-й Конференции по изопреноидам (Прага, 2014), III Международной научной конференции молодых ученых «Диалоги о науке» (Ереван, 2015), 2-й Всероссийской конференции по медицинской химии (Новосибирск, 2015).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 9 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для размещения материалов диссертаций, и 11 тезисов докладов международных и всероссийских конференций.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Изложенный материал и полученные результаты по своим целям, задачам, научной новизне, содержанию и методам исследования соответствуют п. 1 «Выделение и очистка новых соединений», п. 7 «Выявление закономерностей типа «структура – свойство»», п. 10 «Исследование стереохимических закономерностей химических реакций и органических соединений» паспорта научной специальности 02.00.03 – Органическая химия, и решает одну из основных задач органической химии – установление структуры и исследование реакционной способности органических соединений, а именно, изучение реакций электрофильного присоединения тиолов к камфену.
Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, проведении экспериментов, формулировке научных выводов,
написании и оформлении статей, обсуждении результатов и оформлении
диссертации. Автором лично синтезированы все соединения, описанные в
диссертационной работе, а также интерпретированы и обобщены экспериментальные
данные по изучению структуры синтезированных соединений и их
антитромботической активности.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 112
страницах печатного текста и содержит 61 схему, 25 рисунков, 4 таблицы и состоит
из введения, литературного обзора, основных результатов, выводов,
экспериментальной части и списка литературы, включающего 145 ссылок на отечественные и зарубежные работы.
Первая глава диссертационной работы посвящена анализу литературных данных о взаимопревращениях монотерпенов и синтетических возможностях камфена в реакциях присоединения. Вторая – изложению и обсуждению результатов собственных исследований. Экспериментальные данные приведены в третьей главе.
Работа выполнена на кафедре общей и органической химии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России. Диссертационная работа выполнялась в рамках проектной части государственного задания в сфере научной деятельности за счет средств субсидии, выделенной КФУ.