Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 9
1.1 Свободнорадикальное окисление и антиоксиданты 9
1.2 Гибридные антиоксиданты 10
1.3 Синтетические пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты
1.4 Порфирины как антиоксиданты 20
1.5 Синтез потенциальных антиоксидантов, содержащих в молекуле порфириновый макроцикл 29
1.5.1 Тетрапиррольная конденсация 29
1.5.2 Модификация заместителей в макроцикле природных порфиринов 37
2 Обсуждение результатов 41
2.1 Тетра(мезо-арил)порфирины с диизоборнилфенольными заместителями на основе мезо-диастереомера, (+)-, (–)-энантиомеров 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензальдегида 41
2.2 Получение тетра(мезо-4-гидрокси-3,5-диизоборнил)порфина исходя из более доступной смеси терпенофенолов – продуктов алкилирования п-крезола камфеном 57
2.3 Порфиринаты переходных металлов на основе 5,10,15,20-тетра(мезо-2,6-диизоборнилфенил)порфина 60
2.4 Несимметрично замещенные тетраарилпорфирины с фрагментами мезо-4-гидрокси-3,5-диизоборнилфенола 65
2.5 Мембранопротекторная и антиоксидантная активности тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина 74
3 Экспериментальная часть 76
Основные результаты и выводы 106
Список использованных источников 107
- Синтетические пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты
- Синтез потенциальных антиоксидантов, содержащих в молекуле порфириновый макроцикл
- Получение тетра(мезо-4-гидрокси-3,5-диизоборнил)порфина исходя из более доступной смеси терпенофенолов – продуктов алкилирования п-крезола камфеном
- Несимметрично замещенные тетраарилпорфирины с фрагментами мезо-4-гидрокси-3,5-диизоборнилфенола
Синтетические пространственно затрудненные фенольные антиоксиданты18
Такрин (13) – препарат для лечения болезни Альцгеймера, мощный неселективный ингибитор бутирилхолинэстеразы, радикальных процессов [88]. Выраженные побочные эффекты, гепатотоксичность, низкая эффективность сократили его использование. Поиск полифункциональных аналогов на основе соединения (13) сохраняет свою актуальность [88]. Одной из причин болезни Альцгеймера является снижение содержания мелатонина (12) – гормона эпифиза (шишковидной железы) в мозговой ткани [89]. Соединение (12) обладает выраженным антиоксидантным действием [90], связывая свободные радикалы кислорода, одновременно запускает естественную систему антиоксидантной защиты через активацию СОД и каталазы. Мелатонин (12) обладает амфифильными свойствами, действует повсеместно, проникает через гематоэнцефалический барьер [59, 87] и улучшает процессы восприятия, обучаемости, память, проявляет нейропротекторные, противовоспалительные, антиапоптические, анксиолитические свойства [59, 89, 91, 92]. По всей видимости, наличие в структуре гибридного антиоксиданта фрагмента молекулы мелатонина обуславливает свойства, близкие самому мелатонину, что и повышает эффективность соединений (14-19).
Таким образом, объединение в одном соединении нескольких фрагментов молекул антиоксидантов повышает эффективность их ействия. Усиления биологического действия можно добиться путем внедрения в молекулу дополнительных фрагментов, влияющих на биораспределение (взаимодействие с клеточными структурами). Гибридные структуры (21-23) на основе изониазида (20) и ПЗФ, представляют интерес для применения в качестве противотуберкулезных препаратов [93]. Изониазид (20) широко применяется в химиотерапии туберкулеза, несмотря на существенные побочные эффекты, связанные с его токсичностью [94, 95]. Соединение (20) проявляет высокую бактериостати-ческую активность в отношении микобактерий туберкулеза, подавляя синтез миколевых кислот в бактериальной стенке, а также разрушая цитоплазму и ее гранулярную субстанцию, состоящую из ДНК [96].
Среди противотуберкулезных препаратов на основе изониазида известен фтивазид (21), в структуру которого входит фенольный фрагмент, обуславливающий возможность участия препарата в окислительно-восстановительных процессах [93]. Наличие 2,6-ди-трет-бутилфенольного фрагмента в структуре молекул (21-23), в сочетании с пиридиниевым фрагментом, обуславливающим тропность этих соединений к бактериальной стенке, по всей видимости, способствует ингибированию жизненно важных для бактерий окислительных процессов.
Таким образом, гибридные соединения, сочетающие в одной молекуле пиридиниевый и 2,6-ди-трет-бутилфенольный фрагменты являются перспективными противотуберкулезными препаратами.
Большое число работ посвящено серосодержащим производным ПЗФ [1, 29, 34, 73, 97-103]. В этих соединениях возможно проявление внутреннего синергизма антиоксидантной активности за счет сочетания процессов обрыва кинетических цепей окисления в реакции фенольного фрагмента с пероксидными радикалами и безрадикального разрушения гидропероксидов сульфидными фрагментами молекулы [53, 101, 102, 104]. Полифункциональные соединения 3,5-диметил-(4-гидрокси)бензилтиододекан (24) и бис(3-(3,5-ди трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилсульфид (тиофан, стабилизатор CO-3) (25) зарекомендовали себя как перспективные антиоксиданты [73, 99, 105], обладающие выраженной противоопухолевой [34, 98], гемореологической и антитромбоцитарной активностью [97, 100]. Высокая АОА соединений (24, 25) обусловлена бифункциональным механизмом антиокислительного действия и эффектом внутреннего синергизма [102].
Соединения на основе анилина, пиридина, селена, серы (26–32) – перспективные антиокислители за счет участия атомов Se или S в окислительно-восстановительных процессах [106]. Как кофактор глутатионпероксидазы селен участвует в детоксикации перекиси водорода и гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот, тем самым препятствуя их распаду, ведущему к образованию чрезвычайно реакционноспособного гидроксильного радикала [77].
Внедрение в структуру противоопухолевых препаратов нитроксильных радикалов [107] приводит к значительному изменению фармакологических свойств. Нитроксильные радикалы в низких концентрациях проявляют антиоксидантные свойства [108, 109], а при более высоких обладают цитотоксическим действием [110]. Значительный синергизм противоопухолевого действия показан для цисплатина (33) и его нитроксильных производных
Препарат цисплатин (33) применяют в медицине для лечения различных опухолей [110]. Однако из-за токсичности, обусловленной высокой реакционной способностью платины (II) и быстрого развития резистентности, максимальный эффект не достигается [110]. Одним из способов улучшения терапевтических свойств платиновых препаратов является превращение соединений платины (II) в менее реакционноспособные комплексы платины (IV) и введение их в структуру биологически активных лигандов. Эта идея реализована авторами работ [110, 111] при синтезе нитроксильных комплексов платины (IV) (34–38), которые содержат ковалентно связанный с платиновым фармакофором нитроксильный радикал. Большинство данных свидетельствуют о том, что аминокомплексы платины (IV) являются пролекарствами [110]. В клетке они восстанавливаются в более активные аналоги платины (II), которые и осуществляют цитотоксическое действие. В работе [110] показано, что при комплексном лечении лейкемии циспластином (33) и его нитроксильным производным (34), применяемых в низких дозах приводит к синергическому увеличению эффективности, по сравнению с монотерапией этими препаратами, при этом синергического увеличения токсичности не наблюдалось. Цитотоксические свойства комплексов (35–38) усиливаются при удлинении алкильной цепи аксиальных лигандов. Платиновые комплексы (35–38)
Синтез потенциальных антиоксидантов, содержащих в молекуле порфириновый макроцикл
Для построения макроцикла тетра(ліезо-арил)порфиринов с фрагментами диизоборнилфенолов нами была использована реакция тетрапиррольной конденсации. 4-Гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-э/ -зо-2-ил)-бензальдегид (meso-107) синтезирован через промежуточный диметилацеталь (meso-106), который получали окислением крезольной метильной группы соединения (meso-43) с применением двукратного избытка РЬОг в метаноле (схема 16) [164]. Кислотным гидролизом диметоксиметильной группы соединения (meso-Ш) получен альдегид (meso-107).
Тетра(ліезо-арил)порфирин (108) синтезирован конденсацией пиррола с альдегидом (meso-107) в условиях сильного разбавления при кипячении в пропионовой кислоте с последующим медленным окислением кислородом воздуха (схема 17).
Строение полученного порфирина (108) подтверждено данными масс-спектрометрии (MALDI), электронной (UV-Vis), ЯМР и ИК-спектроскопии. В масс-спектре полученного соединения наблюдается пик с m/z 1768.27, соответствующий протонированному молекулярному иону [МН+] порфирина (108). 1ST Н
В спектре UV-Vis соединения (108) наблюдаются полоса Соре и полосы, характерные для тетра-мезо-замещенного порфиринового хромофора (рисунок 1).
Рисунок 1 - Спектры порфирина (108): А - UV-Vis (СН2С12, , нм, область 395 - 695 нм), В ИК (КВт, ДО). В ИК спектре соединения (108) (рисунок 1) при 3603 см-1 наблюдается полоса поглощения, соответствующая колебаниям фенольной OH-группы, что дополнительно свидетельствует о сохранении терпенофенольного фрагмента. Полоса поглощения при 3319 см-1 отвечает валентным колебаниям внутрициклических связей NH-протонов порфиринового макроцикла.
В спектре ЯМР 1Н соединения (108) (рисунок 2) наблюдаются сигналы протонов порфиринового макроцикла: сигналы протонов H пиррольных циклов в области H 8.70-8.95 м.д., сигнал протонов групп NH при H -2.65 м.д.) и сигналы терпенофенольных заместителей (синглеты, соответствующие протонам H14, H16 (H 8.07 м.д.) и гидроксильных групп (H 5.23 м.д.), а также сигналы протонов терпеновых заместителей в области H 0.80–3.40 м.д. Соотношение интегральных интенсивностей сигналов протонов порфиринового макроцикла и терпенофенольных заместителей в нем соответствует четырехкратному замещению в макроцикле. Некоторое усложнение спектра и уширение ряда сигналов по сравнению с ожидаемым, исходя из структуры, можно объяснить возможностью атропоизомерии для полученного порфирина (см. ниже). Кроме того, некоторое уширение сигналов остальных протонов также может быть обусловлено небольшими различиями спектральных характеристик разных атропоизомеров.
В спектре ЯМР 13C порфирина (108) (рисунок 3) в области С 10–55 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода терпеновых заместителей, значения С которых подтверждают сохранение изоборнильных фрагментов. Особенностью спектра является наличие в области С 130–132 м.д. уширенного сигнала. По данным экспериментов HMBC и HSQC этот сигнал соответствует атомам C и C пиррольных и пирролиденовых фрагментов порфиринового макроцикла. Рисунок 2 – Спектр ЯМР 1Н порфирина (108) (CDCl3, 300 МГц). область с 123 - 138 м.д.). Таким образом, уширенный сигнал, соответствующий атомам C и C пиррольных и пирролиденовых фрагментов порфиринового макроцикла наблюдается и в случае тетра(мезо-арил)порфиринов более простого строения. Уширение этого сигнала может быть связано с возможностью относительно свободного поворота ароматических заместителей. Постоянное изменение торсионного угла между плоскостями макроцикла и ароматического заместителя, происходящее в результате теплового движения вокруг связи Car-Cmeso, изменяет экранирование этих атомов углерода, что и приводит к уширению сигнала.
Выше отмечалось, что в спектре ЯМР H1 порфирина (108) присутствуют четыре синглетных сигнала H протонов, которые можно объяснить образованием четырех атропоизомеров. Кроме неэквивалентности H протонов, наличие атропоизомеров проявляется в небольшом расщеплении сигналов протонов H14, H16 и гидроксильных групп (рисунок 2). Некоторое уширение сигналов остальных протонов также может быть обусловлено небольшими различиями спектральных характеристик разных атропоизомеров. Известно, что для мезо-арилпорфиринов возможна атропоизомерия, обусловленная затруднением вращения арильных заместителей [165]. Вероятно, подобная атропоизомерия реализуется в случае полученного нами порфирина (108), в котором изоборнильные заместители достаточно объемны для того, чтобы создать затруднение вращения вокруг связей С15-Cmeso и, в то же время, отличаются друг от друга по стереохимии, что и приводит к отличиям при их различном взаимном расположении. Предполагаемые атропоизомеры соединения (108) схематично представлены на рисунке 5.
Получение тетра(мезо-4-гидрокси-3,5-диизоборнил)порфина исходя из более доступной смеси терпенофенолов – продуктов алкилирования п-крезола камфеном
Для тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина (108) выявлена выраженная антиоксидантная активность и умеренные мембранопротекторные свойства (см. ниже), поэтому возникает необходимость разработки способов его получения в больших масштабах из более доступного сырья. Из данных, приведенных выше, следует, что выход тетра(мезо-арил)порфирина (108) в 3-5 раз выше выхода порфиринов (108 а) и (108 Ь) на основе альдегидов ((+)-Ю7), (-)-107) и их смеси ((±)-107)). Это позволяет предположить, что образование порфирина (108) по каким-то причинам происходит лучше, чем порфиринов (108 а-108 f). Этот факт, наряду с тем, что изомер (meso-43) является преобладающим в смеси продуктов диалкилирования п-крезола камфеном, можно использовать для получения порфирина (108) из более доступной смеси терпенофенолов (meso-43) и ((±)-43). Эта смесь может быть относительно легко получена при алкилировании п-крезола камфеном, в то время как выделение терпенофенола (meso-43) из этой смеси представляет собой трудоемкую процедуру, связанную с многократной кристаллизацией исходной смеси продуктов алкилирования. Нами была предпринята попытка получения тетраарилпорфирина (108) из более доступной смеси терпенофенолов (meso-43) и ((±)-43) в молярном соотношении 2:1, получающейся при алкилирования п-крезола камфеном.
Действие РЬ02 на смесь (meso-43) и ((±)-43) приводит к смеси ди-метилацеталей (meso-Ш) и ((±)-Ю6), последующий кислотный гидролиз которых дает смесь альдегидов (meso-107) и ((±)-Ю7) (схема 20). В результате, согласно данным ЯМР Н спектроскопии, получена смесь альдегидов (meso-107) и ((±)-Ю7), в которой содержание альдегида (meso-107) соответствует 80 %. Таким образом, при проведении реакций, кроме превращения метильной группы в альдегидную при выделении продукта происходит обогащение смеси мезо-энантиомером (рисунок 14). i – PbO2, CH3OH, перемешивание 1.5 ч, выход 80 %, ii – HCl/H2O, перемешивание 1.5 ч, выход
Спектры ЯМР Н альдегида (meso-107), полученного разными способами: А -исходное вещество: соединение (meso-43), В - исходная смесь: (meso-43): ((±)-43) (CDC13, 300 МГц). Полученная смесь альдегидов (meso-107) и ((±)-Ю7) использовалась в реакции тетрапиррольной конденсации, в результате которой могут образоваться порфирины (108-108 п) (схема 21).
Преобладание в исходной смеси альдегидов соединения (meso-107) и более благоприятные условия образования способствуют тому, что основным продуктом конденсации является тетра(3,5-диизоборнил-4-гидрокси-фенил)порфин (108), который был получен с выходом 13 %. Это же соединение получено, исходя из альдегида (meso-107) с выходом 19 % (см. выше, раздел
Порфиринаты (Zn-108) и (Cu-108) получали с выходом 43–55 % в относительно мягких условиях – при взаимодействии Zn(OAc)2и Cu(OAc)2 с лигандом (108) при комнатной температуре, в то время как ацетат кобальта в реакцию не вступает даже при кипячении в толуоле. Из литературы известно, что для синтеза металлопорфиринов могут применяться более активные ацетилацетонаты металлов [194]. Действительно, при взаимодействии лиганда (108) с Со(ОАс)2 в присутствии ацетилацетона в кипящем толуоле получен комплекс (Co-108) с выходом 58 %. По всей видимости, в этом случае в реакции принимает участие Co(acac)2, образующийся in situ.
Известно, что наиболее стабильная степень окисления металла в порфиринатах железа и марганца +3, однако, соли железа (III) и марганца (III) в реакцию с порфиринами не вступают. Для получения соответствующих порфиринатов обычно проводят взаимодействие порфиринового лиганда с солями железа (II) и марганца (II) при кипячении в слабосольватирующем растворителе, после чего металл в образовавшемся порфиринате окисляется кислородом воздуха до степени окисления +3 [165]. Порфиринаты (Fe(OH)-108) и (Mn(OH)-108) были синтезированы с выходом 48–58 % при кипячении лиганда (108) в ДМФА соответственно с бромидом железа (II) и хлоридом марганца (II). Дальнейшее окисление металла происходило самопроизвольно вместе с реакцией комплексообразования. В результате из реакционной смеси были выделены порфиринаты со степенью окисления металла +3. Степень окисления железа и марганца в порфиринатах (Fe(OH)-108) и (Mn(OH)-108) определена на основании данных UV-Vis спектроскопии и масс-спектрометрии MALDI. Строение комплексов (M-108) установлено на основании данных масс-спектрометрии, UV-Vis и ИК-спектроскопии. В масс-спектрах (MALDI) полученных комплексов (M-108) наблюдаются пики, соответствующие молекулярным ионам и протонированным молекулярным ионам (таблица 1). В случае порфиринатов (Fe(OH)-108) и (Mn(OH)-108) значения m/z соответствуют комплексам с гидроксид-анионами в качестве экстралигандов, что подтверждает степень окисления металла (+3). Кроме пиков молекулярных ионов в масс-спектрах полученных порфиринатов наблюдаются пики, соответствующие отрыву одного и, в случае (Fe(OH)-108) и (Mn(OH)-108), двух атомов водорода. Это характерно для фрагментации соединений с фенольными заместителями. Известно, что внедрение катиона металла в координационную сферу порфирина проявляется в UV-Vis спектре: при переходе от безметального порфирина к металлокомплексу происходит уменьшение количества полос поглощения в видимой области и, в большинстве случаев, их смещение в коротковолновую область, что и наблюдается и при переходе от лиганда (108) к полученным порфиринатам (M-108). UV-Vis cпектры (Fe(OH)-108) и (Mn(OH)-108) (рисунок 16) соответствуют литературным данным аналогичных комплексов со степенью окисления металлов +3, содержащих 2,6-ди-трет-бутилфенольные фрагменты [6].
Несимметрично замещенные тетраарилпорфирины с фрагментами мезо-4-гидрокси-3,5-диизоборнилфенола
К раствору ТФП (64) (0.5 г, 0.8 ммоль) в 25 мл ТФК прибавляли нитрит натрия (0.115 г, 1.6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь приливали к 100 мл воды, нейтрализовали 25 % раствором аммиака до перехода окраски с зеленой до красно-коричневой, разбавляли хлороформом ( 100 мл) и отмывали водой до нейтральной среды промывных вод. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и очищали методом колоночной хроматографии на А1203 (элюент: хлороформ). Выход 0.32 г (56 %). Фиолетовый мелкокристаллический порошок. UV-Vis (СН2С12), нм: 647.0, 590.0, 551.5, 515.5, 420.0. Спектр ЯМР 1Н (CDC13, 300 МГц), 5Н м.д.: - 2.78 (2Н, уш с, NH), 7.82 (6Н, уш с, 15,20 Аг-Н3 4 5 ), 8.25 (4Н, д, J = 6.7 Гц, 15, 20 Аг-Н2 6 ), 8.44 (4Н, д, J = 8.3 Гц, 5,10 Аг- Н2 6 ), 8.67 (4Н, д, J = 8.1 Гц, 5,10 Аг- Н3 5 ), 8.79-8.94 (8Н, с, Н). ИК спектр (KBr), v, см–1: 3318 (NH), 3102, 2926 (СН), 1595, 1557, 1474, 1441, 1398, 964, 800, 704 (Аг, С=С), 1520, 1346, 870 (C-N02). MS (MALDI) m/z найдено для [М+]: 704 (C44H28N604, рассчитано 704).
К раствору порфирина (132) (0.09 г, 0.14 ммоль) в 18 мл метанола прибавляли хлорид олова (0.38 г, 1.69 ммоль), 0.4 мл 30 % соляной кислоты и кипятили в течение 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, приливали 5 % раствор гидроксида натрия до изменения окраски от ярко-зеленой до буро-коричневой и выпадения осадка порфирина, прилили хлороформ ( 25 мл) и отмывали водой до нейтральной среды промывных вод. Полученный раствор сушили безводным сульфатом натрия и очищали методом колоночной хроматографии на А1203 (элюент - хлороформ). Выход 0.05 г (58 %). Фиолетовый мелкокристаллический порошок. UV-Vis (СНС13), , нм: 649.5, 592.5, 557.0, 518.0, 422.0. Спектр ЯМР !Н (CDC13, 300 МГц), 5Н м.д.: -2.73 (2Н, уш с, NH), 4.02 (2Н, с, 5Ar- NH ), 7.10 (2Н, д, J = 6.9 Гц, 5Аг- Н3 5 ), 7.79 (9Н, м, 10,15, 20Аг- Н3 4 5 ), 8.01 (2Н, д, J = 7.3 Гц, 5 Аг- Н2 6 ), 8.25 (6Н, м, 10,15,20 Аг-Н2 6 ), 8.86 - 8.97 (8Н, с, Н). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц), 5С м.д.: 113.87 (5С-АгС3 5 ),120.37/121.27 (С5Д0 15 20), 127.07 (10,15,20 С-АгС3 5 ), 128.07 (10,15,20С-АгС4 ), 130.93-131.99 (С), 132.83 (5С-АгС4 ), 134.98 (10,15,20С-АгС2 6 ), 136.11 (5С-АгС2 6 ), 142.73 (10,15,20С-САг), 146.45 (5C-ArCr). ИК спектр (KBr), v, см–1: 3468 (NH2), 3318 (NH), 3099, 3053, 3024 (СН), 1618, 1557, 1514, 1472, 1440, 1400, 966, 800, 733 (Аг, С=С), 1348, 1283 (C-N)
К раствору порфирина (133) (0.1 г, 0.14 ммоль) в 18 мл метанола прибавляли хлорид олова (0.38 г, 1.69 ммоль), 0.4 мл 30 % соляной кислоты и кипятили в течение 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, приливали 5 % раствор гидроксида натрия до изменения окраски от ярко-зеленой до буро-коричневой и выпадения осадка порфирина, прилили хлороформ ( 25 мл) и отмывали водой до нейтральной среды промывных вод. Полученный раствор сушили безводным сульфатом натрия и очищали методом колоночной хроматографии на А1203 (элюент: хлороформ). Выход 0.04 г (43 %). Фиолетовый мелкокристаллический порошок. UV-Vis (СНС13; , нм): 651.0, 593.5, 557.0, 518.5, 423.0. Спектр ЯМР !Н (CDC13, 300 МГц), 5Н м.д.: -2.70 (2Н, уш с, NH), 4.08 (4Н, с, 5,10 Ar-NTb), 7.10 (4Н, J = 8.4 Гц, 5,10 Аг-Н3 5 ), 7.78 (6Н, м, 15,20 Аг-Н3 4 5 ), 8.03 (4Н, д, J = 8.4 Гц, 5,10 Аг-Н2 6 ), 8.24 (4Н, м, 15,20 Аг-Н2 6 ), 8.85-8.97 (8Н, с, Н). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц), 5С м.д.: 113.86 (5,10 С-АгС3 5 ), 121.13 (С5Д0Д5 20), 127.03 (15,20 С-АгС3 5 ), 128.01 (15,20 С-АгС4 ), 130.79-132.52 (С ), 132.93 (5,10 С-АгС4 ), 134.96 (15,20 С-АгС2 6 ), 136.11 (5,10 С-АгС2 6 ), 142.76 (15,20 С-САг), 146.41 (5, 10 С-АгС1 ). ИК спектр (KBr), v, см–1: 3462, 3448 (NH2), 3325 (NH), 3099, 3053, 3026(СН), 1616, 1557, 1512, 1470, 1437, 1400, 964, 800, 733 (Аг, С=С), 1350, 1285 (C-N).
К раствору 4-метоксибензальдегида (134) (1.0 мл, 7.35 ммоль) в 10 мл пропионовой кислоты, приливали пиррол (0.5 мл, 7.46 ммоль) и полученную смесь прикапывали к 20 мл кипящей пропионовой кислоты. Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 0.5 ч и охлаждали. Для осаждения продукта реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 7 дней на воздухе. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом и водой, высушивали на воздухе и очищали методом колоночной хроматографии на А1203 (элюент: хлороформ). Выход 0.27 г (20 %). Фиолетовый мелкокристаллический порошок. UV-Vis (СНС13), , нм: 651.0, 556.0, 518.5, 454.0, 422.5. Спектр ЯМР 1Н (CDC13, 300 МГц), 5Н м.д.: -2.72 (2Н, уш с, NH), 4.14 (12Н, с, 5,10,15, 20 Аг-ОСНз), 7.32 (8Н, J = 8.44 Гц, д, 5,10,15,20 Аг-Н3 5 ), 8.16 (8Н, д, J = 8.07 Гц, 5,10,15,20 Аг-Н2 6 ), 8.90 (8Н, с, Н). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц), 5С м.д.: 55.98 (5, 10, 15, 20 С-АгС-ОСН3), 112.60 (5,10,15, 20 С-АгС2 6 ), 120.16 (С5101520), 130.34-132.57 (С ), 135.08 (5, 10, 15, 20 С-АгС4 ), 135.95 (5, 10, 15, 20 С-АгС3 5 ), 159.83 (5,10,15,20 С-АгС1 ). ИК спектр (KBr), v, см–1: 3319 (NH), 3109, 3065, 3032 (СН), 3001, 2929, 2835, 1290,1248,1177, 1036 (ОСН3), 1607, 1570, 1508, 1468, 1443, 1406, 1350, 964, 804, 737 (Аг, С=С).
К раствору 3,4-диметоксибензальдегида (135) (1.2 г, 7.23 ммоль) в 15 мл пропионовой кислоты приливали пиррол (0.5 мл, 7.46 ммоль) и полученную смесь прикапывали к 15 мл кипящей пропионовой кислоты. Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 0.5 ч и охлаждали. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 7 дней на воздухе. Продукт не выкристаллизовался и к раствору прилили хлороформ ( 30 мл), пропионовую кислоту и другие водорастворимые примеси отмывали водой до нейтральной реакции промывных вод, полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии на А1203 (элюент: хлороформ). Выход 0.1 г (6 %). Фиолетовый мелкокристаллический порошок. UV-Vis (СНС13), , нм: 652.0, 557.0, 519.5, 463.5, 425.0. Спектр ЯМР 1Н (CDC13, 300 МГц), 5Н м.д.: -2.68 (2Н, уш с, NH), 4.04, 4.21 (по 12Н, два с, 2хОСНз), 7.30/7.31 (4Н, с, 5,10,15,20 Аг-Н5 ), 7.79/7.80 (8Н, д, 9.9 Гц, 5,10,15,20 Аг-Н2 6 ), 8.95 (8Н, с, Н) (( ) разрешившиеся сигналы отдельных атропоизомеров). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц), 5С м.д.: 56.49 (5,10,15,20С-АгС-2ОСН3), 109.86, 135.20 (5, 10, 15, 20 С-АгС2 6 ), 118.73 (5,10,15,20 С-АгС5 ), 120.28 (С5Д0Д5Д0), 127.79 (5, 10, 15, 20С-АгС3 ) , 131.08 - 131.96 (С ), 147.58 (5,10,15,20 С-АгС4 ), 149.34 (5,10,15,20 С- АгС1 ). ИК спектр (KBr), v, см–1: 3316 (NH), 3107, 3069, 3055 (СН), 2997, 2955, 2934,2903, 2833, 1256,1165,1138, 1028 (ОСН3), 1599, 1578, 1510, 1466, 1447, 1406, 1350, 978, 920, 866, 799 (Аг, С=С).