Содержание к диссертации
Введение
I. Литературный обзор. Реакции диазокарбонильных соединений с аминами, катализируемые комплексами родия 6
1.1. Основные типы катализаторов на основе комплексов родия 8
1.2. Реакции N-H внедрения, катализируемые комплексами двухвалентного родия Rh(II) 11
1.3. Генерирование и превращения аммониевых илидов 21
II. Обсуждение результатов. Синтезы азотистых гетероциклов на основе термических и каталитических реакци й диазокарбониьных соединений 33
2.1. Цели, задачи и объекты исследования 35
2.2. Синтез исходных соединений
2.2.1. Получение диазокарбонильных соединений 1-4 37
2.2.2. Синтез аминоэфиров 5 и 6 38
2.2.3. Получение родиевых катализаторов
2.3. Каталитические реакции диазоэфиров 1а-в и 4а-в с а,у9-непредельными д-аминоэфирами 5 42
2.4. Каталитические реакции диазокетоэфиров 2а,в, диазодикетона 3а и ароилдиазометанов 4 г-е с аминосубстратами 5-7 53
2.5. Термические реакции диазодикарбонильных соединений 2, 3 с а,у9-непредельными аминоэфирами 5 63
III.Экспериментальная часть 77
3.1. Синтез исходных соединений 78
3.1.1 Синтез исходных диазосоединений 78
3.1.2 Синтез аминоэфиров 5 и 6 80
3.1.3 Получение родиевых катализаторов
3.2. Каталитические превращения ДКС в присутствии аминоэфиров 87
3.3. Термические реакции ДКС 2,3 с аминоэфирами 5 113
Список сокращений и условных обозначений 123
Список литературы 124
- Реакции N-H внедрения, катализируемые комплексами двухвалентного родия Rh(II)
- Генерирование и превращения аммониевых илидов
- Получение диазокарбонильных соединений 1-4
- Синтез аминоэфиров 5 и 6
Реакции N-H внедрения, катализируемые комплексами двухвалентного родия Rh(II)
Наряду с алифатическими и ароматическими аминами 13, а также производными мочевины 23, в Rh(II)-катализируемых реакциях в качестве аминосубстратов диазокарбонильных соединений были использованы амиды различных карбоновых кислот [47-50]. Так, в реакциях -диазо--кетофосфатов 27 с амидами ароматических кислот 26 главными продуктами реакции оказались оксазолы 28 (28-70%), которые образуются в результате последующих превращений первоначальных продуктов N-H внедрения [47]:
Результаты этой реакции во многом определяется природой лиганда родиевого катализатора. Так, в случае карбоксилатных комплексов Rh(II), например Rh2(OAc)4, удается выделить с хорошими выходами первичные продукты N-H внедрения – N-алкиламиды 29 (до 62%) [47,48]. В то же время, при использовании в качестве катализатора перфторбутирамидата родия реакция идет дальше, и в качестве конечных продуктов реакции образуются оксазолы 28. Не исключено, что определенную роль здесь может играть и температурный фактор, поскольку продукты N-H внедрения 29 получаются при проведении реакции в кипящем хлористом метилене ( 40C), в то время как оксазолы 28 образуются при 110-111 оС в толуоле [47].
В аналогичных процессах с использованием -диазо--кетосульфонов 30 реакция также не останавливается на стадии первичных продуктов N-H внедрения и в качестве конечных продуктов реакции здесь были выделены соответствующие оксазолы 31 (22-81%) [47]. R Vo
Кроме диазофосфатов 27 и диазосульфонов 30, в реакцях с различными амидами были опробованы ес-диазо-уЗ-кетоэфиры 17. В этих реакциях, катализируемых Rh2(OAc)4, также образуются с хорошими выходами продукты N-Н внедрения - соответствующие TV-алкилированные амиды 32 (выходы амидов 32 до 82%) [49]:
Хорошие результаты были получены в реакциях ес-диазо-уЗ-кетоэфиров 17 (R2 =Et, R3 =Ме, Ph) с амидами алифатических кислот (например, R1 = С5Н1Ь 82%), бензойной кислоты (R1 = Ph, 62%), гетероциклических карбоновых кислот (например, R1 = 2-тиенил, 82%) [49]. Использование амидов N-Boc-a-аминокарбоновых кислот в этих процессах привело к образованию с хорошими выходами (72-74%) аналогичных TV-замещенных амидов с «-аминогруппой в структуре молекулы [50].
Считается, что карбеноиды, генерируемые при каталитическом разложении карбоциклического диазоциклогександиона 33, значительно активнее металло-карбенов из ациклических диазодикарбонильных соединений, что, как правило, приводит к образованию побочных продуктов взаимодействия данных интермедиатов с растворителем. Для минимизации побочных процессов каталитическую реакцию обычно проводят непосредственно в растворе соответствующего амина или в растворе относительно инертных растворителей, таких, как гексахлороацетон или фторбензол [51]. І11і(П)-Катализируемые реакции N-H внедрения являются эффективным способом создания C-N связей в структуре молекулы, однако до последнего времени в этих реакциях отмечалась очень невысокая энантиоселективность процессов, в особенности в межмолекулярных реакциях N-H внедрения [52]. Например, было показано, что -фенил--диазоацетат 8 и ес-фенилдиазофосфат 35 при использовании ахиральных родиевых катализаторов в реакции с бензилкарбаматом [52] дают высокие выходы целевых продуктов N-H внедрения [37]. Аналогичным образом тестирование в этой реакции широкой линейки хиральных родиевых катализаторов (16 катализаторов типа Rh2L 4 : L = МТРА, MEPY, и др.) привело к целевым продуктам N-H внедрения 36 с хорошими выходами (62-92%). Однако энантиоселективность этих процессов оказалась очень низкой (ee 10%) [52]:
Для того, чтобы определить, будет ли влиять использование хиральных катализаторов на диастереоселективность процесса по сравнению с ахиральным тетраацетатом диродия, наряду с бензилкарбаматом в аналогичных реакциях был опробован Boc-Ala-NH2 [53]. Однако при использовании хиральных катализаторов практически во всех случаях de продукта N-H внедрения оказался значительно меньше, чем в случае Rh2(OAc)4 [52]. В реакции Boc-Val-NH2 результаты были несколько лучше, но, тем не менее, выходы и диастереоселективность процесса оставались невысокими (23-64% и de 4-37%, соответственно) [52].
Существенный прогресс в повышении энантиоселективности рассматриваемых процессов N-H-внедрения наметился, как ни удивительно, при использовании термического разложения диазокарбонильных соединений в присутствии Cinchona алкалоидов. Так, было установлено, что термолиз -фенилдиазоацетата 8 в присутствии ароматических аминов 13 и алкалоида 37 приводит к образованию продуктов N-H-внедрения 38 с неплохими выходами и заметной энантиоселективностью (15-60% и ee до 74%) [54]. Предполагается, что миграция протона в ходе реакции происходит в илид-алкалоидном комплексе через переходное состояние A:
Генерирование и превращения аммониевых илидов
Полученный -кетоэфир далее переводили конденсацией с анилином в соответствующий имин, который, не выделяя в чистом виде, восстанавливали NaBH4 в метаноле при - 30С [95] и получали целевой -аминоэфир 6 (стадии 5,6) с общим выходом до 25% на шести стадиях процесса.
Для выяснения влияния природы лигандов в катализаторе Rh2L4 на селективность изучаемых каталитических превращений, была приготовлена серия комплексов на основе Rh(H), содержащих карбоксилатные и перфторкарбоксилатные лиганды (L = ОАс, OPiv, Oct, tfa, pfb).
Тетраацетат диродия (II) был получен с выходом 79% по стандартной методике [96] кипячением смеси RhCl3 4H20 и ацетата натрия в смеси уксусной кислоты и этанола, который является в этой реакции восстановителем Rh(III) в Rh(II) [97]. Остальные Ші(П)-катализаторы были получены с помощью реакции лигандного обмена. Для этого тетраацетат диродия кипятили в избытке различных карбоновых кислот (С7Н15С02Н, CF3C02H, C3F7C02H) в течении 2-20 ч, затем избыток кислот удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Si02), после чего кристаллические комплексы (зеленого цвета) сушили в вакууме 0.2 мм. рт. ст. при температуре 56-80 С в течении 5-10 часов. Состав и чистоту комплексов контролировали с помощью элементного анализа или HRMS. В случае необходимости катализаторы дополнительно перекристаллизовывали из подходящего растворителя.
Полученный комплекс перекристаллизовали из гексана; Реакция проводилась в толуоле с использованием 10-ти кратного избытка PivOH;с Продукт реакции перекристаллизовали из хлористого метилена Выход и чистота получаемых комплексов зависят от природы используемой кислоты. Так, при синтезе тетраоктаноата диродия для удаления следов высококипящей октановой кислоты (т.кип 237 С) потребовалась дополнительная очистка полученного комплекса с помощью неоднократной перекристаллизации из гексана и, в конечном счете, целевой Rh2(Oct)4 был получен с умеренным выходом в 65%. Напротив, Rh2(tfa)4 был выделен с выходом 91% без дополнительной перекристаллизации комплекса, по-видимому, благодаря легкому удалению избытка ТФК, использованной при лигандном обмене, которая имеет относительно низкую температуру кипения (72 С).
При введении /т/Ь-лигандов с помощью перфтормасляной кислоты лигандный обмен протекает гораздо хуже, чем в реакции с ТФК. Так, в реакции тетраацетата диродия с перфтормасляной кислотой спустя 20 часов наблюдается образование смеси комплексов Rh2(C02R)n(OAc)4-„ (п = 1-4), главным из которых оказался комплекс с тремя /?й/-лигандами. Этот комплекс был выделен с помощью хроматографии и дополнительно очищен перекристаллизацией из хлористого метилена (выход 38%), состав комплекса был установлен с помощью HRMS.
В связи с трудностью удаления остатков высококипящих карбоновых кислот, синтез Rh2(OPiv)4 проводили кипячением реакционной смеси в толуоле с использованием 10-ти кратного избытка пивалевой кислоты. После удаления растворителя и избытка кислоты, полученный комплекс очищали с помощью колоночной хроматографии. Несмотря на кажущуюся сложность этой процедуры, Rh2(OPiv)4 был получен практически с количественным выходом (99%). Остальные катализаторы, использованные в данной работе [включая комплексы Cu(II), Fe(III) и Ru(II)], были коммерчески доступными препаратами.
Для предварительного выяснения основных направлений каталитических реакций ДКС с аминоэфирами 5 были выбраны диазомалонат 1а и аф-непредельный- 5-аминоэфир 5а. Реакцию проводили при комнатной температуре с использованием в качестве катализатора Rli2(OAc)4. В результате было установлено, что вместо ожидавшегося продукта N-H внедрения здесь образуется смесь продуктов реакции 9-11, причем основные из них содержат в своей структуре пирролидиновое кольцо (Табл. 3). Кроме того, оказалось, что выходы продуктов реакции 9-11 существенно зависят от соотношения исходных реагентов - диазомалоната 1а и аминоэфира 5а.
При эквимолярном количестве исходного амина и диазомалоната основным продуктом реакции является пирролидин 9а (опыт 1, выход 50%), который был выделен в виде смеси транс- и z/иоизомеров в соотношении 2.5 : 1. Также в небольшом количестве в этих условиях образуется (5-аминоэфир 10, который формально можно рассматривать, как продукт С-Н внедрения промежуточного (диалкоксикарбонил)карбена в пара-С-Н-связь TV-фенильного кольца.
Получение диазокарбонильных соединений 1-4
Природа и размер заместителей R и R исходных диазодикарбонильных соединений заметно влияют на цис-транс-селективность реакции Михаэля. Оптимальные выходы (55-72%) и сравнительно высокая диастереоселективность процесса были получены при использовании в реакции диазосоединений с небольшим объемом R и R групп (2a и 3в; R2 = Me, R1 = Me; OMe; таблица 14, опыты 1,2,4: d.r. цис/транс от 4:1 до 6:1), тогда как в случае спироциклической структуры пиперидин-2-онов 27г, образующихся при термолизе диазоциклогександиона 3д, процесс, очевидно, идет нестереоселективно. На стадии внутримолекулярной реакция Михаэля, протекающей через предполагаемое переходное состояние TSMA, вначале происходит образование аниона N, стабилизация которого путем присоединения протона приводит к пиперидин-2-онам анти-27,27 (схема 19, левый путь). Однако, нейтрализация аниона N путем присоединения протона является не единственным вариантом его стабилизации. Возникающий под действием гидрида натрия анион N в переходном состоянии TSMA находится в непосредственной близости от 3-ацильной карбонильной группы, что, очевидно, инициирует его внутримолекулярную атаку и нуклеофильное присоединение по углеродному атому C=O- группы (AdN) с образованием циклобутанового кольца, сочлененного с дигидропиридиновой структурой O (схема 19, правый путь). Этому процессу, безусловно, должно способствовать экваториальное расположение реагирующих групп (EtO2CH2 и R1CO). Et02C У \ [2+2] 4—f циклоэлиминирование
Образующийся в результате нуклеофильного присоединения циклобутановый интермедиант O далее претерпевает [2+2]-циклоэлиминирование, что приводит к образованию в качестве конечных продуктов всего процесса 5,6 дигидропиридин-2(1Н)-онов 28 и -оксоэфиров 30. Появление в реакционной смеси эфиров 30 в количествах, эквивалентных основным продуктам реакции 28, было установлено экспериментально и может служить одним из аргументов в пользу предлагаемого механизма обсуждаемого процесса (схема 19).
Аналогичные процессы весьма характерны для систем с алкоксильным анионом генерируемом в циклобутановом кольце, что, по-видимому, и является движущей силой данного процесса [144-147]. Подобная фрагментация описана при обработке 5-арилбицикло[3.2.0]гептан-6-олов гидридом калия [144].
Процесс циклоэлиминирования, вероятно, включает образование интермедиата Q, образующего из циклобутана P в результате реакции, обратной нуклеофильному присоединению аниона Q по карбонильной группе (Схема 20) [145].
Определяющим фактором, который контролирует протекание реакции по первому или второму пути, по-видимому, является природа заместителей R1 и R2 в структуре диазосоединений 2,3. В случае R = Me главными продуктами реакции оказываются пиперидиноны 27 даже при R = OAlk (таблица 14, опыт 4), тогда как при R = Ar предпочтительным является образование 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-онов 28 (таблица 15, опыты 1-3). Очевидно, что в случае ацильной группы реакция AdN должна протекать значительно легче, чем при R = OAlk, где основным продуктом реакции являются именно пиперидин-2-оны 27 (таблица 14, опыты 1-3). В ряде случаев, однако, наблюдается конкуренция между этими двумя процессами. Так, в реакции диазокетоэфира 2в (R = OEt; R = Ph) наряду с пиперидин-2-оном 27б (63%) образуется дигидропиридинон 28a (22%), а в реакции диазоацетилацетона 3в с аминоэфиром 5и образуются пиперидин-2-он 27в и дигидропиридинон 28е с выходами 72% и 14%, соответственно.
Суммируя эти экспериментальные наблюдения можно заключить, что при наличии в молекуле исходных диазосоединений двух арильных заместителей (как, например, у 3а,б) образуются преимущественно 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-оны 28, тогда как присутствие в молекуле диазосоединения алкильной или алкоксикарбонильной групп (2а, 3в,д) направляет однореакторный процесс в сторону образования пиперидин-2-онов 27. У диазоэфира 2в и диазодикетонов 3в,г наблюдается конкуренция между образованием продуктов 27 и 28. В этих случаях 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-оны 28 образуются с небольшими выходами (14-22%) при достаточно высоком общем выходе продуктов реакции 27 и 28 (до 86%; таблица 15).
Что касается изохинолиндиона 29a, то он, очевидно, образуется в результате следующего домино-процесса: на первой стадии возникает -оксокетен M, который далее реагирует с аминоэфиром 5б, давая соответствующий амид 16, который под действием основания претерпевает стереоселективную внутримолекулярную циклизацию по Михаэлю с образованием анти-пиперидин-2-она 31 (аналогично схеме 18). Последний, в результате внутримолекулярной конденсации Кляйзена [148-150], превращается в конечный продукт реакции -тетрагидроизохинолин-1,6(2H,8aH)-дион 29a (схема 21).
Промежуточное образование 3-ацилпиперидин-2-она 31 в данном эксперименте зафиксировать не удалось. Однако аналогичный по структуре анти-3-ацетилпиперидин-2-он 27в был выделен в качестве основного продукта реакции в результате термолиза в тех же условиях диазоацетилацетона 3в в присутствии аминоэфира 5и. РМР.
При нагревании раствора пиперидинона анти-27в в толуоле в присутствии 4-х эквивалентов NaH в течение 7 часов был получен ожидаемый продукт внутримолекулярной конденсации 29б в виде единственного стереоизомера, но с невысоким выходом (21%, схема 22) (большая часть исходного пиперидин-2-она 27в осталась в реакционной смеси без изменений). Вероятно, замена PMP на 3,4-(OMe)2-C6H3-группу при атоме азота существенно влияет на реакционную способность пиперидинонов 31 и 27в, что и приводит к образованию разных продуктов реакции в однореакторных процессах.
Синтез аминоэфиров 5 и 6
Для уменьшения вклада этого процесса и увеличения выхода основного продукта реакции, каталитическое разложение проводили при пониженной температуре (-3-5C) и использовали 3-х кратный избыток диазокетонов 4г-е. Однако даже через 5 суток полная конверсия исходного аминоэфира 5б не наблюдалась. Тем не менее, выходы формамида 18 в расчете на прореагировавший аминоэфир 5б превышали 80%, причем в случае PMP-замещенного диазокетона 4д выход основного продукта реакции 18 приближался к 99% (опыт 3).
Для объяснения возможного пути образования необычных в химии ДКС продуктов реакции 18 можно предложить следующую схему протекания этих процессов. Вначале, при каталитическом разложении диазосоединений 4г-е в присутствии аминоэфира 5б происходит N-H внедрение, в результате которого образуется -аминокетон 20. Аналогичные реакции известны при каталитическом разложении ДКС с помощью катализаторов на основе Cu и Fe [110], а в ряде случаев - также и с применением Rh-катализаторов [41]. Последующее превращение -аминокетона 20 в формамид 18, по-видимому, происходит в результате окислительного расщепления ординарной NCH2-CO -связи в молекуле -аминокетона 20[110].
Окислительная функционализация а-СН2-группы аминов является известным инструментом органического синтеза, который широко используется при получении некоторых аминокислот и алкалоидов [111-113]. Хорошо известно также расщепление ст-С-С-связей в структуре -аминокарбонильных соединений, катализируемое переходными металлами и приводящее к образованию соответствующих формамидов и карбоновых кислот. [110,111] В качестве катализатора в этом случае выступает система 02/ТЕМРО, но реакция протекает и без добавки TEMPO, хотя и с более низкими выходами (на 20% меньше). [11О] Недавно появились также сообщения об аналогичных окислительных процессах с участием родиевых катализаторов [41, 121-123]. Базируясь на имеющихся литературных данных, связанных с образованием амидов в ходе Rh(II)-катализируемых реакций N-H внедрения [41] можно предложить следующую схему окисления -аминокетона 18 в изученных нами каталитических процессах (Схема 13).
Вначале, при каталитическом разложении диазосоединений 4г-е в присутствии аминоэфира 5б происходит обычное N-Н-внедрение, в результате которого образуется ес-аминокетон 20. Последний в ходе каталитической реакции окисляется комплексом родиевого катализатора с кислородом, давая гидропероксид, который затем переходит в 1,2-диоксетан. Расщепление а-С-С и О-О связей в структуре диоксетана приводит к образованию формамида 18 и соответствующей пара-замещенной бензойной кислоты. Ключевую роль в этом процессе, по-видимому, играет Rh-комплекс с Ог, поскольку известно, что без катализатора деструкция подобных третичных аминов в присутствии кислорода воздуха не наблюдается [41].
Логично предположить, что образование амида 17 при каталитическом разложении диазодикетона 3а в присутствии аминоэфира 5б протекает по аналогичной схеме, т.е. первоначально образующийся продукт N-H внедрения 21 затем окисляется комплексом Rh(II) с кислородом в фенилацетамид 17 (схема 14).
Предполагаемая схема образования фенилацетамида 17. В качестве альтернативного варианта можно было бы предположить, что образование амидов 17 происходит в результате окисления продуктов перегруппировки Вольфа по пути 16в17 (схема 14). Однако контрольные эксперименты показали, что амиды 16 вполне устойчивы и в условиях проведения каталитической реакции окислительная деструкция этих соединений не наблюдается. Это факт можно рассматривать, как аргумент в пользу образования ацетамидов 17 за счет окисления продуктов N-H внедрения, третичных аминов 21.
Таким образом, нами было показано, что при переходе от диазомалонатов la-в и других диазоэфиров 4а-в к диазосоединениям, имеющим ацильную группу в своей структуре (диазокетоэфирам 2, диазодикетонам 3 и ароилдиазометанам 4г-е), результат Rh-катализируемых реакций с « -непредельным 5-аминоэфиром 56 существенно изменяется. В этих случаях вместо образования пирролидинов 9 наблюдается либо каталитическая перегруппировка Вольфа, либо окислительная деструкция первоначальных продуктов N-H внедрения.
В связи с тем, что оба эти процесса являются довольно необычными для каталитических реакций ДКС с аминами, нами были изучены каталитические реакции диазосоединений различных типов с более простыми аминосубстратами 6 и 7.
На основании имеющихся литературных данных, полученных при изучении Мі(П)-катализируемых реакций ес-диазо-уЗ-кетоэфиров с TV-замещенными анилинами [44] и производными мочевины [45], можно было ожидать, что реакции ДКС 1-4 с аминосубстратами 6 и 7 будут приводить, прежде всего, к образованию продуктов N-H внедрения. В реакциях диазодикетонов аналогичное N-Н-внедрение было установлено только при использовании производных мочевины [45,46].
Каталитическое разложение ес-диазо-уЗ-кетоэфиров 2б,в и диазодикетонов За,б в присутствии аминосубстрата 7 проводили в растворе CDCb, реакционные смеси анализировали с помощью спектроскопии 1Н ЯМР, основные продукты реакций выделяли с помощью препаративной ТСХ. В результате проведенных экспериментов было установлено, что в реакциях диазокетоэфиров 2б,в с амином 7 образуются продукты NH-внедрения 22а,б с выходами до 92% (таблица 11, опыты 1-6). Обычно реакция завершается в течение нескольких часов, при этом в растворе CDCl3 присутствует, главным образом, дикетоизомер B (соотношение кето- и енольной форм 3 : 1, опыты 1-3), Анализ реакционных смесей через 20 ч показывает заметное смещение равновесия в сторону енольной формы C (соотношение 1 : 2, опыт 4), а через 44 ч в растворе уже полностью доминирует енольная форма (соотношение 1 : 15, опыт 5). В реакции бензоилдиазоацетата 2в выход продукта N-алкилирования 22б в реакции с аминосубстратом 7 составляет 89% (опыт 6; через 25 ч соотношение кето- и енольной форм 1 : 100).
Наряду с варьированием структуры диазокетоэфиров 2 в реакции с амином 7 использовали также различные катализаторы Rh2L4 (L = OAc, Oct, OPiv). Все они продемонстрировали в этих процессах высокую эффективность и селективность, давая только продукты N-H внедрения 22a с выходами 85-92% (опыты 1-3).