Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 11
Синтез тиазациклоалканов мультикомпонентной конденсацией аминов с формальдегидом и SH-кислотами 11
1.1. Синтез тиазациклоалканов циклоконденсацией первичных аминов с CH2O и H2S 12
1.2. Синтез гетероциклов циклоконденсацией первичных аминов и гидразинов с CH2O и ди(ти)олами 23
1.3. МКР с участием тиоамидоалкилирующих агентов в синтезе (ти)азациклоалканов 33
1.4. Cинтез тиазациклоалканов циклоконденсацией первичных аминов с метилирующими агентами и CS2 40
Заключение 48
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 49
2.1. Реакция гетероциклизации первичных аминов с CH2O и алифатическими ,-дитиолами 49
2.1.1. Гетероциклизация алифатических аминов и гидразида МЭМПК с CH2O и ,-дитиолами 50
2.1.2. Гетероциклизация ароматических аминов с формальдегидом и ,-дитиолами 54
2.1.3. Гетероциклизация аминокислот с CH2O и , дитиолами 60
2.2. Реакция гетероциклизации первичных диаминов с CH2O и 1,2-этандитиолом 68
2.2.1. Гетероциклизация алифатических ,-диаминов с CH2O и 1,2-этандитиолом 68
2.2.2. Гетероциклизация ароматических диаминов с формальдегидом
и 1,2-этандитиолом 69 2.3. Реакция гетероциклизации первичных аминов с CH2O и ароматическими дитиолами 72
2.4. Некоторые аспекты практического применения синтезированных S,N-гетероциклов 76
2.4.1. Противоизносные и противозадирные свойства 3-пропил-1,5,3-дитиазепана в минеральном масле 76
2.4.2. Противогрибковые свойства S,N-гетероциклов 78
2.4.3. Комплексообразование родия(III) с 6-фенил-1,11-диокса-4,8 дитиа-6-азациклотридеканом 80
2.4.4. Сорбция серебра(I) и палладия(II) N-арилдитиазациклоалканами из азотнокислых растворов 82
2.4.5. Сорбция серебра(I) и палладия(II) 1,2-бис(1,5,3-дитиазепан-3-ил)этаном из азотно- и солянокислых растворов
2.4.5.1. Сорбция серебра(I) из раствора 0.1 М азотной кислоты 84
2.4.5.2. Сорбция палладия(II) из азотно- и солянокислых растворов 85
2.4.6. Сорбция палладия(II) с помощью бис[4-(1,5,3-дитиазепан-3 ил)фенил]оксида из солянокислых растворов 89
2.4.7. Извлечение тяжелых металлов с помощью 2-(1,5,3 дитиазепан-3-ил)уксусной кислоты 92
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 95
Выводы 155
Список использованной литературы
- Синтез гетероциклов циклоконденсацией первичных аминов и гидразинов с CH2O и ди(ти)олами
- Cинтез тиазациклоалканов циклоконденсацией первичных аминов с метилирующими агентами и CS2
- Реакция гетероциклизации первичных диаминов с CH2O и 1,2-этандитиолом
- Сорбция серебра(I) и палладия(II) 1,2-бис(1,5,3-дитиазепан-3-ил)этаном из азотно- и солянокислых растворов
Введение к работе
Актуальность работы1. Разработка эффективных однореакторных экологически
ориентированных методов синтеза гетероциклических соединений является одним
из важных направлений органической химии. Среди большого разнообразия
гетероциклических соединений особый интерес и практическую значимость
представляют насыщенные S,N,O-содержащие гетероциклы, что обусловлено их широким применением в аналитической и супрамолекулярной химии в качестве реагентов и лигандов; селективных сорбентов и экстрагентов для разделения и выделения благородных, радиоактивных и редкоземельных элементов в процессе флотации и переработки отработанного ядерного топлива; медицинских препаратов, а также распознавателей биологических молекул в живых организмах.
Одним из простых препаративных методов синтеза насыщенных S,N-гетероциклов является мультикомпонентная циклоконденсация первичных аминов с формальдегидом и сероводородом по реакции Воля, приводящая к простейшим N-замещенным 1,3,5-дитиазинанам. К моменту начала наших исследований в литературе имелись ограниченные сведения о синтезе насыщенных S,N-содержащих гетероциклов и макроциклов с участием в мультикомпонентной гетероциклизации ,-дитиолов.
В этой связи разработка эффективного однореакторного метода синтеза перспективных для практического применения тиаза- и оксатиазациклоалканов реакцией гетероциклизации первичных аминов с формальдегидом и карбо(гетеро)цепными ,-дитиолами является важной и актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Катализ комплексами переходных и редкоземельных элементов в гетероциклизации непредельных и гетероатомных соединений» № Гос. Регистрации 01701460333 (2014 – 2016 гг), «Металлокомплексный катализ в синтезе гетеро- и металлогетероциклов» № Гос. регистрации АААА-А17-117012610060-7 (2017 – 2019 гг), а также при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 14-03-00240-а, 14-03-97023 р_Поволжье_а).
Цель работы. Разработка эффективного метода синтеза N-замещенных тиаза- и оксатиазациклоалканов реакцией гетероциклизации первичных аминов и аминокислот с формальдегидом, карбо(гетеро)цепными алифатическими и ароматическими ,-дитиолами, изучение сорбционных свойств и биологической активности полученных S,N,O-содержащих гетероциклов и макроциклов.
Для достижения цели были сформулированы и решены следующие задачи: – разработка перспективного метода синтеза тиаза- и оксатиазациклоалканов гетероциклизацией алифатических, ароматических моно- и диаминов, а также аминокислот с формальдегидом и ,-дитиолами;
– изучение основных закономерностей гетероциклизации алифатических, S,O- и арилсодержащих ,-дитиолов с аминами, аминокислотами и формальдегидом;
1 Автор выражает благодарность член-корреспонденту РАН Джемилеву У.М. за выбор направления исследования, обсуждение результатов и ценные советы
– изучение практически полезных свойств полученных тиаза(окса)циклоалканов (сорбционные, трибологические, биологическая активность).
Научная новизна работы. Разработан эффективный метод синтеза N-замещенных тиаза- и оксатиазациклоалканов гетероциклизацией алифатических аминов и гидразида метилового эфира малеопимаровой кислоты с формальдегидом и карбо(гетеро)цепными ,-дитиолами по типу [1+2+1]-циклоконденсации.
Впервые осуществлен синтез новых производных N-арилзамещенных 1,5,3-
дитиазепанов (74 – 93%) и макрогетероциклов (56 – 91%) гетероциклизацией
ароматических аминов с формальдегидом и ,-дитиолами. Показано, что проведение
данной реакции в присутствии катализатора SmCl36H2O способствует увеличению
выхода макроциклов.
Впервые однореакторной гетероциклизацией аминокислот с формальдегидом и
,-дитиолами синтезированы N-карбоксиметилзамещенные дитиаза- и
диоксадитиазациклоалканы (41 – 95%), в том числе оптически активные. Установлено, что в этих опытах (1,5,3-дитиазепан-3-ил)алкановые кислоты образуются в водной среде при комнатной температуре, что открывает путь к «зеленому» методу синтеза дитиазациклоалканов.
Разработан однореакторный метод синтеза бис-1,5,3-дитиазепанов
гетероциклизацией алифатических и ароматических диаминов с формальдегидом и 1,2-этандитиолом, которые перспективны в качестве эффективных сорбентов палладия(II) и серебра(I).
Изучены закономерности гетероциклизации первичных аминов с CH2O и
ароматическими дитиолами. В результате установлено, что циклизация 1,2-
бензолдитиолов с CH2O и аминами или аминокислотами осуществляется по типу
[1+2+1]-циклоконденсации с образованием N-алкил-, арил- или
(карбоксиметил)замещенных 1,5,3-бензодитиазепинов, а 1,3-, 1,4-бензолдитиолы и 4,4’-димеркаптодифенилоксид образуют в реакции с CH2O и первичными аминами макрогетероциклы по типу [3+6+3]-циклоконденсации.
Практическая значимость. В результате проведенных исследований впервые
разработаны препаративные методы синтеза перспективных для практического
применения N-алкил-, N-арил-, N-ацилзамещенных тиаза(окса)циклоалканов и бис-1,5,3-
дитиазепанов различной структуры. Установлено, что 3-пропил-1,5,3-дитиазепан
проявляет свойства присадок к маслам, значительно повышая противоизносные и
противозадирные свойства моторных масел при использовании в количестве 3 мас.%.
Обнаружено, что среди синтезированных тиаза(окса)циклоалканов бис-1,5,3-
дитиазепаны обладают высокой сорбционной активностью к ионам серебра(I) и
палладия(II) из азотно- и солянокислых растворов в широком диапазоне исходных
концентраций. Показано, что 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)уксусная кислота извлекает ионы
тяжелых металлов и может быть использована для очистки подотвальных вод
Башкирского Зауралья от Cu(II), Pb(II), Fe(II), Mn(II). В ряду синтезированных
соединений обнаружены тиаза(окса)циклоалканы, обладающие фунгицидной
активностью по отношению к фитопатогенному грибу Rhizoctonia solani, поражающего сельскохозяйственные культуры.
Методология и методы исследования. В ходе выполнения диссертационной работы для синтеза тиаза(окса)циклоалканов были использованы современные методологии синтеза, основанные на мультикомпонентной гетероциклизации аминов с формальдегидом и ,-дитиолами.
Для установления структуры полученных соединений использованы современные
физико-химические методы анализа: элементный анализ, ИК-, УФ-, ЯМР 1H, 13C, 15N, 19F-
спектроскопия, масс-спектрометрия (ГХ-МС, Maldi TOF/TOF, ионизация
электрораспылением и химической ионизацией при атмосферном давлении), рентгено-
структурный анализ, оптическая спектроскопия.
Положения, выносимые на защиту:
– Эффективные методы синтеза дитиаза- и диоксадитиазациклоалканов, основанные на гетероциклизации аминов и аминокислот с формальдегидом и ,-дитиолами;
– Новые подходы к синтезу циклофанов гетероциклизацией аминов и аминокислот
с формальдегидом и 1,2-, 1,3-, 1,4-бензолдитиолами или 4,4’-
димеркаптодифенилоксидом;
– Результаты испытаний синтезированных соединений на сорбционную, антибактериальную, фунгицидную активности.
Личный вклад автора заключается в поиске, анализе и обобщении научной литературы по теме диссертации; проведении синтетических экспериментов, разработке методик, выделении и подготовке полученных соединений к физико-химическим методам анализа и к испытаниям; обработке и обсуждении полученных данных; представлении результатов работы на конференциях; подготовке материалов к публикации в научных журналах и патентах РФ.
Исследование сорбционной активности бис-1,5,3-дитиазепанов по отношению к ионам палладия(II) из солянокислых растворов выполнено автором совместно с к.х.н., с.н.с. УфИХ РАН Анпилоговой Г.Р.
Апробация работы. Основные результаты исследований представлены
на ежегодной международной научно-практической Интернет-конференции «Научные
исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития»
(Одесса, 2013), X Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной
научной школой (Абзаково, РБ, 2015), Международном конгрессе «КOST-2015» по
химии гетероциклических соединений (Москва, 2015), I Всероссийской молодежной
школы-конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), II
Международной научной конференции «Химические проблемы современности»
(Донецк, 2016), VII молодежной конференции ИОХ РАН им. Н.Д. Зелинского (Москва,
2017), Всероссийской «Байкальской школы-конференции по химии» (Иркутск, 2017), III
Всероссийской молодежной конференции-школы с международным участием
«Достижения химии в агропромышленном комплексе» (Уфа, 2017), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2017).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 19 работ, в том числе 6 статей в центральных российских и зарубежных журналах, включенных
в перечень ВАК РФ, 11 тезисов в сборниках докладов российских и международных конференций, получено 2 патента РФ на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Синтез тиазациклоалканов мультикомпонентной конденсацией аминов с формальдегидом и Ш-кислотами», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 206 наименований. Материал диссертации изложен на 183 страницах машинописного текста, включает 86 схем, 18 рисунков, 10 таблиц.
Автор выражает искреннюю благодарность д.х.н., профессору, заведующему лабораторией гетероатомных соединений ИНК РАН Ибрагимову А.Г. за постоянное внимание, поддержку при выполнении работы и обсуждении научных результатов.
Синтез гетероциклов циклоконденсацией первичных аминов и гидразинов с CH2O и ди(ти)олами
В работе [19] отмечается, что независимо от последовательности смешения исходных реагентов (метод a или метод b) при соотношении амин : СН2О : Н2S = 1 : 3 : 2 образуются N-замещенные 1,3,5-дитиазинаны 4 (схема 1.3). Метод а основан на конденсации аминов с тио- и полутиоацеталями формальдегида, предварительно полученных барботированием H2S в раствор формальдегида, метод b – на взаимодействии H2S с основаниями Шиффа, предварительно полученных конденсацией аминов с формальдегидом [19].
В литературе имеются противоречивые данные о протекании МКР циклогексиламина с CH2O и H2S (NaHS) (схема 1.4). Например, авторами работы [17] методом a получен 1,3,5-дитиазинан 5 и восьмичленный гетероцикл 6 (т.пл. 117-118С), а в работе [20] методом b получен 3,5-дициклогексил-1,3,5 тиадиазинан 7, который далее вступает в реакцию с СН2О и Н2S с образованием 3-замещенного 1,3-тиазетидина 8 (т.пл. 118-120С) и незначительного количества 1,3,5-дитиазинана 5. Этими же авторами [21, 22] циклотиометилированием N-метилен-N-циклогексиламина 9 синтезирован 1,3 14 тиазетидин 8 (т.пл. 118-119С). Структура соединений была установлена на основании только элементного анализа.
Таким образом, для алифатических аминов с СН20 и H2S возможны три типа гетероциклизации: [1+2+1] - с образованием 1,3-тиазетидинов, [1+3+2] -1,3,5-дитиазинанов и [2+4+2] - 1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов.
С целью разработки эффективного метода синтеза 5-алкил-1,3,5-дитиазинанов авторы [23] изучили гетероциклизацию алифатических первичных аминов различной структуры [н-бутил- (а), н-гексил- (Ь), цикло-гексил- (с), н-нониламин (d)] с формальдегидом и H2S в водной среде (схема 1.5). В результате было установлено, что наиболее эффективно дитиазинаны Юа-d образуются по методу Ь с выходами 40 - 100%.
Гетероциклизация циклогексиламина с CH2O и H2S (1 : 3 : 2) сопровождается селективным образованием 1,3,5-дитиазинана 10c (схема 1.5). При циклотиометилировании н-гексил- и н-нониламина обнаружено образование тио- и полутиоацеталей формальдегида 13 (40 – 60%), а из н-бутиламина в данной реакции формируются 1,3,5-оксатиазинаны 11а (15%) и диоксазинаны 12а (12%), которые, вероятно, в результате дальнейшей реакции с H2S превращаются в 1,3,5-дитиазинан 10а (схема 1.5) [23].
Было выявлено, что необходимым условием для получения 1,3,5-тиадиазинанов 14а,b является проведение гетероциклизации аминов (i-Pr-NH2, t-Bu-NH2) с CH2O и NaHS при мольном соотношении исходных реагентов 0.8 : 2.5 : 1 (схема 1.6). В случае i-Pr-NH2 наряду с 1,3,5-тиадиазинаном 14b был выделен 1,3,5-оксатиазинан 15, содержание которого в смеси составляет 20%
Гидроксиламин в гетероциклизации с CH2O и H2S (мольное соотношение 1 : 2 : 1 или 1 : 3 : 2, 20С, 3 ч) образует 5-гидрокси-1,3,5-дитиазинан 16 с выходом 47% (схема 1.7) [25]. Согласно проведенному исследованию [25], циклоконденсация аминоспиртов [моноэтаноламина 17a, R-(–)-2 аминобутанола 17b, 2-амино-3-оксипропановой кислоты 17c и 4-аминобутанола 18] с CH2O и H2S проходит в мягких условиях (мольное соотношение 1 : 3 : 2, 20С, 3 ч) с селективным формированием соответствующих 1,3,5-дитиазинанов 19а-с и 20 с выходами 56 – 73% и 51% (схема 1.7).
Показано, что 1,3,5-дитиазинаны 19a,d,e могут быть селективно получены гетероциклизацией аминоспиртов 17a,d,e с СН20 и NaSH (схема 1.8), для которых установлено наличие комплексообразующих свойств с алюминийорганическими соединениями с образованием диалюмокомплексов 21a-d и 22a-c, выход которых варьируется от 85 до 95% [26].
Для разработки оптимальных условий получения (1,3,5 дитиазинан)карбоновых кислот 24а-h исследовано влияние концентрации исходных реагентов, последовательности их смешивания и температуры проведения реакции на общий выход и состав образующихся продуктов [27]. Установлено, что методом a при соотношении аминокислота : CH2O : H2S = 1 : 3 : 2 достигается наибольший выход (1,3,5-дитиазинан)карбоновых кислот 24а-h (52 – 89%) (схема 1.9). 1,3,5-Оксатиазинаны 25b-d, возможно, образуются в качестве промежуточных продуктов в процессе гетероциклизации.
Следует отметить, что карбоксильная группа и ароматическое кольцо уменьшают основность -аминогруппы в глицине 23а, фенилаланине 23g и аминодикарбоновых кислотах 23e,f, что приводит к увеличению подвижности атомов водорода [28] и, соответственно, гетероциклизация проходит с селективным образованием 24a,e,f,g [27]. (1,3,5-Дитиазинан-5-ил)уксусная кислота 24а предложена в качестве сорбента серебра из отходов кинофотоиндустрии, статическая сорбционная емкость которой составила 0.9 г/г [27]. Также обнаружено, что 1,3,5-дитиазинан 24а перспективен в качестве биоцида – реагента для подавления жизнедеятельности сульфатвосстанавливающих бактерий в различных технологических средах. Соединение 24а нетоксично, подавляет коррозию и имеет слабую растворимость в нефти, по многим параметрам превосходит известный и широко применяемый в нефтедобыче реагент «Дон» [29]. В работе [30] описан синтез 2-замещенных (1,3,5-дитиазинан-5-ил)карбоновых кислот 24a,c,g, 27a,b реакцией NaHS с формальдегидом и аминокислотами 23a,c,g, 26a,b (схема 1.10). Последовательная обработка полученных (1,3,5-дитиазинан-5-ил)карбоновых кислот 24a,c,g, 27a,b н-бутиллитием и бензальдегидом в ТГФ при температуре -78С позволяет ввести в молекулу дитиазинана бензилоксигруппу. Полученные соединения 28a-e представляют интерес в качестве биологических фоточувствительных «замков», которые связывают различные молекулярные блоки и освобождают их при фотооблучении.
Cинтез тиазациклоалканов циклоконденсацией первичных аминов с метилирующими агентами и CS2
Разработка селективных методов синтеза новых сера- и азотсодержащих гетероциклических соединений является важной задачей, поскольку 5Д-гетероциклы составляют основу большого числа лекарственных препаратов, выступают в качестве сенсоров [133], ионофоров, комплексов типа «гость-хозяин» [134-136], экстрагентов и сорбентов. Как следует из литературного обзора, мультикомпонентная реакция является наиболее удобным и привлекательным инструментом для эффективного синтеза 5Д-гетероциклов. Анализ литературы позволяет выделить следующие направления мультикомпонентного синтеза дитиазациклоалканов: использование в реакции циклотиометилирования первичных аминов, формальдегида и тиоамидоалкилирующих агентов, CS2 или Ж-кислот (H2S, NaHS и , дитиолы). Однако область синтеза дитиазациклоалканов с участием в мультикомпонентной реакции алифатических, в том числе гетероцепных, а также ароматических ,-дитиолов является малоисследованной и нуждается в детальном изучении.
В связи с этим задачей нашего исследования является разработка эффективного метода синтеза перспективных для практического применения тиаза(окса)циклоалканов мультикомпонентной реакцией ,дитиолов с альдегидами и алифатическими или ароматическими первичными аминами. Для получения дитиазациклоалканов с фармакофорными фрагментами, в том числе амфифильными, в реакцию гетероциклизации были вовлечены рацемические и оптически активные аминокислоты. Осуществлен синтез конформационно жестких сера- и азотсодержащих циклофанов мультикомпонентной реакцией первичных аминов с формальдегидом и ароматическими ,-дитиолами.
С целью разработки эффективного метода синтеза новых N-алкилзамещенных тиаза- и оксатиазациклоалканов на первом этапе запланированной работы была изучена реакция гетероциклизации алифатических аминов с формальдегидом и карбо(гетеро)цепными , дитиолами [137]. Объектами исследования выбраны н-пропил-, н-бутил-, трет-бутил-, г/шло-гексиламин, карбоцепные (1,2-этан, 1,3-пропан-, 1,4-бутан-, 1,5-пентан-, 1,6-гександитиолы) и гетероцепные (3,6-диокса-1,8-октандитиол, 3-тиа-1,5-пентандитиол) ,дитиолы. Выбор исходных соединений обусловлен необходимостью направленного конструирования S- и TV-содержащих гетероциклов и макроциклов заданной структуры.
Предварительными экспериментами было установлено, что реакция многокомпонентной гетероциклизации проходит при температуре 20 С путем смешивания ,дитиола с СН20 с последующим добавлением в реакционную смесь соответствующего амина, взятых в мольном соотношении 1 : 2 : 1. В выбранных условиях в зависимости от структуры исходных аминов и ,-дитиолов образуются семи-, восьми- и макроциклические SyV-содержащие гетероциклы.
В оптимальных условиях алифатические амины la-d (н-пропил- 1а, н-бутил- lb, w e -бутил- 1с, г/ш-ло-гексиламин Id) вступают в реакцию [1+2+1]-циклоконденсации с формальдегидом и 1,2-этандитиолом с образованием N-алкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов 2a-d с выходами 73 - 90% (схема 2.1). R = Рг (а), и-Bu (b), f-Bu (с), cyc/o-Hex (d) В ходе исследования трехкомпонентной гетероциклизации выяснилось, что хемоселективность и структурная избирательность этой реакции в значительной степени зависят от длины углеводородной цепочки, соединяющей две тиольные группы в исходных ,дитиолах. С увеличением длины метиленовой цепочки в исходных карбоцепных ,дитиолах выход целевых дитиазациклоалканов снижается от 70 до 25%. На примере реакции н-бутиламина с формальдегидом и 1,3-пропандитиолом подобраны оптимальные условия проведения реакции - температура 0С, продолжительность 3 ч, использование SmCl36H20 в качестве катализатора. В ряду испытанных катализаторов на основе переходных и редкоземельных металлов [SmCl36H20 (85%), Sm(N03)36H20 (80%), CuCl22H20 (74%), NiCl26H20 (70%), СоС126Н20 (68%), ZrOCl28H20 (66%), Cu(acac)2 (65%), Ni(acac)2 (65%), Zn(CH3COO)22H20 (63%)] наибольшую активность проявил SmCl36H20. Выбор SmCl36H20 в качестве катализатора в гетероциклизации алифатических аминов с формальдегидом и карбо(гетеро)цепными ,-дитиолами обусловлен его высокой активностью в реакциях ацилирования 1,3-дикарбонильных соединений с хлорангидридами кислот [138] или ароматическими альдегидами [139, 140]. Кроме того, реакции, проводимые в присутствии SmCl3, могут проводиться в водной среде [141]. Также следует отметить, что SmCl3 является «зеленой» кислотой Льиюса, может быть извлечен и повторно использован [142]. При комнатной температуре (20С) реакция проходит неселективно. Разработанные условия позволили осуществить синтез 3-бутилзамещенных 1,5,3-дитиазациклоалканов За-d с выходами 52 - 85 % (схема 2.2).
Реакция гетероциклизации первичных диаминов с CH2O и 1,2-этандитиолом
Учитывая практический интерес к насыщенным бис-гетеро(ДЛ)циклам, изучена реакция алифатических диаминов (1,2-этан-, 1,3-пропан-, 1,4-бутан- и 1,5-пентандиаминов) с формальдегидом и 1,2-этандитиолом [166]. В ходе исследования обнаружено, что реакция эффективно проходит в среде хлороформа при комнатной температуре ( 20С) и соотношении исходных реагентов 1 : 4 : 2 с образованием бис-1,5,3-дитиазепанов 26a-d с выходами 70 – 85% (схема 2.16). \ /n NH2 n = 1 (a), 2 (b), 3 (c), 4(d) Строение синтезированных соединений 26a-d установлено методами ИК-, ЯМР 1Н- и 13С- спектроскопии, структура соединения 26b подтверждена методом РСА (рисунок 2.9). H2N4JK 25a-d 0 0
Таким образом, гетероциклизация первичных алифатических диаминов с CH2O и 1,2-этандитиолом позволяет получать насыщенные бис-1,5,3-дитиазепаны.
Гетероциклизация ароматических диаминов – фенилендиаминов и 4,4 -диаминодифенилов с помощью формальдегида и сероводорода проходит по маршрутам внутри- или межмолекулярной конденсации с образованием бис-дитиазинанов, либо бензокраунтиазаэфиров [40].
Для разработки эффективного метода синтеза новых арилсодержащих бис-1,5,3-дитиазепанов, потенциально обладающих высокой сорбционной активностью по отношению к ионам благородных металлов, изучено взаимодействие о-, м-, п-фенилендиаминов, 4,4 -диаминодифенила, 4,4 -диаминодифенилоксида и 4,4 -диаминодифенилметана с формальдегидом и 1,2-этандитиолом [167].
Для лучшей растворимости исходных соединений опыты с ароматическими диаминами проведены при 60С в смеси растворителей СНСl3-EtOH. Установлено, что о-фенилендиамин c CH2O и 1,2-этандитиолом в cоотношении 1 : 4 : 2 (метод а) вступает в гетероциклизацию с участием двух аминогрупп с образованием 3,3 -(1,2-фенилен)-бис-1,5,3-дитиазепана 27 с выходом 35% (схема 2.17) и в реакцию межмолекулярной конденсации с образованием до 60% сложной смеси олигомеров. В аналогичных условиях 4,4 -диаминодифенилы (схема 2.17) образуют бис(1,5,3-дитиазепан-3-ил)фенилы 28, 29а и 29b с выходами 40, 46 и 51% соответственно (метод а). При проведении реакции гетероциклизации ароматических диаминов с участием катализатора SmСl36Н2О (метод б) выход бис-1,5,3-дитиазепанов 27 – 29a,b увеличивается до 60%. В качестве побочных гетероатомных соединений в этих реакциях образуются трудноразделимые олигомерные соединения межмолекулярной конденсации 4,4 -диаминодифенилов с CH2O и 1,2-этандитиолом.
Соединения 27 – 29a,b выделены методом дробной кристаллизации и дополнительно очищены методом колоночной хроматографии за исключением соединения 28. Строение соединений 28 и 29a,b установлено методами ИК-, ЯМР 1Н-, 13С-спектроскопии, МALDI TOF/TOF-масс-спектрометрии и элементного анализа. Структура соединения 27 подтверждена методом РСА (рисунок 2.10).
Соединения 28 и 29b получены впервые, синтез бис-1,5,3-дитиазепанов 27 и 29a, полученных реакцией переаминирования ариламинов с помощью N трет-бутил-1,5,3-дитиазепана или реакцией рециклизации 1-окса-3,6 дитиациклогептана с участием Sm(NO3)36Н2О с выходами 43 и 65% или 52 и 67%, был описан в литературе [57]. В отсутствии катализатора данная реакция с указанными реагентами не проходит [57]. В отличие от о-изомера, м-фенилендиамин в реакции с СН2О и 1,2-этандитиолом, вследствие межмолекулярной конденсации, образует смесь труднорастворимых олигомерных продуктов, выделение и идентификация которых пока затруднена, а п-изомер не вступает в реакцию с вышеуказанными реагентами ввиду способности катализировать конденсацию СН2О с SH-кислотами, также как и в случае циклотиометилирования со смесью CH2O-H2S [40].
Следует отметить, что в процессе мультикомпонентной циклоконденсации о-фенилендиамина с CH2O и H2S аминогруппы сшиваются между собой метиленсульфидными звеньями [40], а со смесью CH2O – 1,2-этандитиол гетероциклизация проходит независимо по каждой аминогруппе. Сходная закономерность наблюдается в реакции циклотиометилирования гидразина [168, 169] и этилендиамина [23, 37], которые с CH2O и H2S образуют бициклические продукты, а со смесью CH2O – 1,2-этандитиол проходит образование бис-1,5,3-дитиазепанов. В разработанных условиях, в том числе в присутствии SmСl36Н2О, длинноцепные алифатические ,-дитиолы (1,3-пропан-, 1,4-бутан- и 1,5 пентандитиолы) в этой реакции в результате межмолекулярной конденсации образуют смесь олигомерных соединений. Ранее межмолекулярное циклотиометилирование с образованием макрогетероциклов с участием ,-дитиолов наблюдалось для моноаминоспиртов [47]. Таким образом, реакцией гетероциклизации о-фенилендиамина и 4,4 диаминодифенилов с формальдегидом и 1,2-этандитиолом синтезированы соединения бис-1,5,3-дитиазепанового ряда. Применение в качестве катализатора SmСl36Н2О увеличивает выход целевых продуктов до 60%.
Сорбция серебра(I) и палладия(II) 1,2-бис(1,5,3-дитиазепан-3-ил)этаном из азотно- и солянокислых растворов
Для проверки данного предположения был проведен контрольный двухшаговый эксперимент. Сначала из 1,2-этандитиола и формальдегида получен 1-окса-3,6-дитиепан 20, который был вовлечен в реакцию с аминокислотой 18а с образованием целевого продукта 19а (схема 2.11).
Эффективность замены атома кислорода в молекуле 1-окса-3,6 дитиепана 20 на атом азота определяется структурой исходной аминокислоты 18. Действительно, аминокислоты с N-алкильным заместителем легко вступают в МКР, образуя продукты с выходами 90%. Аминокислоты с разветвленными и электроноакцепторными заместителями при атоме азота образуют гетероциклы с умеренными выходами 62 – 85% (схема 2.10). Выход соответствующих гетероциклов увеличивается с увеличением продолжительности реакции. Например, выход S-(+)-19o увеличился от 73 до 81%, когда время реакции увеличилось от 3 до 5 ч.
Доступные реагенты, оптимальные условия реакции («water media», «non-catalytic», room temperature), легкое выделение конечных продуктов делают предложенный нами подход перспективным для получения (1,5,3-дитиазепан-3-ил)карбоновых кислот.
Для выяснения влияния длины углеводородной цепочки, соединяющей две тиольные группы в дитиолах, мы изучили реакцию гетероциклизации аминокислот с формальдегидом и ,-дитиолами [162]. Установлено, что глицин вступает в реакцию [1+2+1]-циклоконденсации с формальдегидом и 1,3-пропан- или 1,4-бутандитиолами в водной среде при комнатной температуре и мольном соотношении 1 : 2 : 1 с образованием 2-(1,5,3-дитиазокан-3-ил)- 21а или 2-(1,5,3-дитиазонан-3-ил)уксусной 21b кислот (схема 2.12). В случае 1,5-пентандитиола образуются трудноразделимые гетероатомные соединения.
В аналогичных условиях замещенные аминокислоты (-аланин 18e, аминомасляная кислота 18f) в реакции с формальдегидом и 1,3 пропандитиолом приводят к 1,5,3-дитиазоканам 22а,b с выходами 72 и 76% соответственно (схема 2.13). В этих реакциях идентифицирован промежуточный 1,3,7-oксадитиокан в количестве не более 20%, который легко отделяется экстракцией хлороформом, поэтому гетероциклизацию проводили в двухфазной системе СНСl3-H2O на границе раздела фаз. HS 20оС, 4ч s С увеличением длины метиленовой цепи между тиольными группами ,-дитиолов уменьшается выход продуктов гетероциклизации 22а,b. Аналогичная закономерность наблюдается при увеличении длины углеводородной цепи между амино- и карбоксильной группами в исходных аминокислотах. Так, при взаимодействии -аланина 18b или -аминомасляной кислоты 18c с формальдегидом и 1,3-пропандитиолом в разработанных условиях (мольное соотношение 1 : 2 : 1, 20С, СНСl3-H2O) образуются соответствующие N-карбоксиалкилзамещенные 1,5,3-дитиазоканы 23а,b с выходами 44 и 41% соответственно (схема 2.14), -аминокапроновую кислоту не удалось вовлечь в реакцию с формальдегидом и 1,3-пропандитиолом в вышеуказанных условиях.
Синтезированный нами TV-карбоксиалкилзамещенный 1,5,3-дитиазокан 23a нерастворим в органических растворителях (хлороформ, ДМСО), а также в воде, что затрудняет идентификацию полученного соединения. В этой связи продукт 23а был переведен в растворимый в воде гидрохлорид, а затем получены спектральные данные ЯМР 1Н и 13С соответствующей соли 23аНС1 Следует отметить, что согласно данным 2D ЯМР спектроскопии (HSQC, НМВС, Н- N-HMBC, COSY, NOESY) сигналы атомов водорода и углерода метиленовой группы СН2СН2N в спектрах ЯМР 1Н и 13С накладываются на сигналы метиленовой группы фрагмента (SCH2)2CH2 при 1.87 м.д. и 22.3 м.д. соответственно. Сильнопольное смещение сигналов метиленовой группы заместителя, находящегося в -положении у атома азота (СН2СН2N), относительно нейтральной 3-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)пропановой кислоты 19b, очевидно связано с протонированием атома азота в гидрохлоридах и гидробромидах подобных систем [163].
В масс-спектрах ГХ-МС и МaldiOF/TOF соединения 21а пики молекулярных ионов не обнаружены. Однако для соединения 21а в виде гидрохлорида в масс-спектре положительных ионов ИЭР наблюдался интенсивный пик иона [M+HCl+K]+ с m/z 282. Для соединения 21b в масс-спектре в режиме ХИАД наблюдался пик иона [M+H]+ с m/z 222.
В масс-спектрах в режиме ХИАД соединений 22а,b и 23а,b присутствуют пики ионов [M+H]+ с m/z 222, 236, 236, 372 и пики ионов [M-H]- с m/z 220, 234, 234, 370 соответственно.
Гетероциклизация аминокислот с СН2О и 3,6-диокса-1,8-октандитиолом, взятых в мольном соотношении 1 : 2 : 1, в водной среде при комнатной температуре ( 20С) проходит неоднозначно. Реакция СН2О, 3,6-диокса-1,8-октандитиола и аминокислот с более объемными заместителями (-фенил--аланин 18k и L-лейцин 18o) приводит к образованию 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-aзациклотридекан-6-ил)-3-фенилпропановой 24a и 2-(1,11-диокса-4,8-дитиа-6-aзациклотридекан-6-ил)-4-метилпентановой 24b кислот с выходами 45 и 69% соответственно (схема 2.15). Реакция 3,6-диокса-1,8-октандитиола с СН2О и глицином 18a (или -аланином 18e, -аминомасляной кислотой 18f, -аланином 18b, -аминомасляной кислотой 18c) проходит с преимущественным образованием 1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридекана – продукта конденсации формальдегида с 3,6-диокса-1,8-октандитиолом.