Введение к работе
Актуальность темы исследования. Химия функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот является гораздо менее изученной по сравнению с химией фталевых кислот, производные которых являются продуктами мирового крупнотоннажного производства. Несмотря на особую привилегированность рассматриваемых гетероциклов, до сих пор не разработаны общие удобные методы синтеза функциональных производных указанных дикарбоновых кислот и не изучены химические и биологические свойства.
Особый интерес представляют бензофуран- и индол-5,6-дикарбонитрилы, т.к. эти соединения имеют большой потенциал для применения в различных областях жизнедеятельности человека. Известно, что орто-дикарбонитрилы используют для получения различных макроциклов (фталоцианинов, гексазоцикланов), применяемых в качестве катализаторов, оптоэлектронных материалов, препаратов для фотодинамических методов лечения рака. Наряду с этим орто-дикарбонитрилы и продукты их гидролиза – дикарбоновые кислоты – используют как мономеры для синтеза различных типов термостойких полимеров (полиамидов, полиимидов). Кроме того, известны современные противоопухолевые препараты, например, анастразол и летрозол, действующими веществами которых являются соединения, содержащие две циангруппы. Соединения, содержащие пир-ролоиндолдионный фрагмент, используются реже, тем не менее, известны природные продукты - алкалоиды Arcyriarubin A и Arcyriaflavin A. Также известно, что лекарственные препараты - пиразидол, инказан, тетриндол, содержащие конденсированный индольный цикл, являются обратимыми ингибиторами моноаминокси-дазы (МАО) изоформы А.
Синтез соединений с индольным циклом традиционно является объектом интенсивных исследований в одной из наиболее интенсивно развивающихся областей гетероциклической химии, что связано с наличием уникальных биологически-активных свойств у структур данного ряда. Особый интерес представляют химические свойства N-гидроксииндолов. В настоящее время в литературе не так много данных о методах синтеза и химических превращениях N-гидроксииндолов, хотя интерес к их практическому использованию в качестве перспективных противоопухолевых препаратов и соединений с выраженной бактерицидной активностью неуклонно возрастает. Способность N-гидроксииндолов изомеризоваться в N-оксидный цикл определяет уникальность химических и биохимических свойств этой системы, которые являются недостаточно изученными, вследствие чего не находят должного практического применения. В связи с вышесказанным для создания новых биологически активных соединений особый интерес представляет сочетание индольного цикла, содержащего N-гидроксильную группу, с фталонит-рильным или имидным фрагментом в одной молекуле.
Синтез бензофуранов различного строения также является весьма актуальной задачей, поскольку рассматриваемые соединения имеют большое фармакологическое значение и встречаются во многих натуральных продуктах. Например, амиодарон является сильным антиаритмическим и антиангинальным препаратом. Бензофураны, конденсированные с фталонитрильным фрагментом, используются
для получения полизамещенных фталоцианинов, являющихся маркерами раковых клеток. В связи с вышесказанным также особый практический интерес представляет разработка методов синтеза новых функциональных производных бензофу-ран-5,6-дикарбоновых кислот.
Настоящая работа является логическим продолжением научно-
исследовательских работ в области химии гетероциклических соединений, проводимых на кафедре «Общая и физическая химия» ЯГТУ, и выполнена в рамках: Программы стратегического развития ФГБОУ ВПО ЯГТУ на 2013-2015 гг., тема НИР (п. 2.2.1.ж ПСР): «Разработка методов синтеза новых алкил-, арил-, гетерил-карбоновых кислот и их производных с целью получения биологически активных соединений и их наномодифицированных полимерных форм»; госбюджетных тем № 1201354182 (2013-2015 гг.) «Разработка инновационных методов синтеза полифункциональных соединений – биологически активных веществ, мономеров и высокомолекулярных соединений»; № 1201460403 (2014-2016 гг.) «Наномодифи-кация полимерных композиционных материалов и их компонентов»; грант РФФИ № 13-03-00915а «Сополиимиды с пятичленными имидными циклами с контролируемой микроструктурой цепи: получение, закономерности формирования фазовой морфологии и свойства».
Цель настоящего диссертационного исследования состояла в создании теоретически обоснованной методологии направленного синтеза новых гетероциклических соединений: функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот (орто-дикарбонитрилов, изоиндолдионов), выявление соединений, обладающих высокой биологической активностью и селективностью при ингибировании МАО А и Б, определение структур соединений-лидеров, как потенциальных кандидатов в лекарства для терапии социально значимых заболеваний.
В соответствии с поставленной целью в работе решены следующие основные задачи:
– разработка эффективных методов синтеза функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот (орто-дикарбонитрилов, изоин-долдионов), основанных на кислотных методах гидролиза орто-цианогрупп замещенных бензофуран- и индол-5,6-дикарбонитрилов, исследование строения и реакционной способности полученных соединений;
– разработка синтетических методов модификации молекулярного каркаса
привилегированных структур N-гидроксииндол-5,6-дикарбонитрилов и
N-гидроксипирроло[3,4-f]индол-5,7-дионов, позволяющих получать потенциальные БАВ на их основе;
– изучение возможностей превращения замещенных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов в дибензофурановые системы, 2-формилбензофуран-5,6-дикарбонитрилы, 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновые кислоты, 2- и 3-пиразол-бензофураны; раскрытия бензофуранового цикла под действием гидразинов различного строения с последующей циклизацией в пиразольные системы.
Научная новизна. В диссертационном исследовании решена важная научно-прикладная проблема — разработана методология направленного синтеза новых функциональных производных замещенных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот с использованием кислотного гидролиза орто-цианогрупп бензофуран-5,6-дикарбонитрилов и 5-нитро-4-фенацилфталонитрилов. Внесен существенный вклад в развитие химии N-гидроксииндолов, заключающийся в изучении общих закономерностей С-3 галогенирования, ацилирования, формили-рования указанных гетероциклов, а также циклизации 2-амино-1-гидроксииндолов в конденсированные гетероциклы. Разработаны эффективные методы синтеза новых 3-акрилоил-, 3-ароил-, 3-ацил-, 3-галоген-, 3-гидроксиметил-, 3-формил-замещенных N-гидрокси(метокси)индол-5,6-дикарбонитрилов и N-гидрокси-(метокси)пирроло[3,4-f]индол-5,7-дионов.
Установлено, что ряд 3-галоген- и 3-формилзамещенных индол-5,6-дикарбонитрилов и соответствующих пирроло[3,4-f]индол-5,7-дионов являются высокоактивными ингибиторами МАО-А в субмикромолярных концентрациях, выявлены закономерности структура-свойство, влияющие на значение (IC50) и селективность (SI) ингибирования.
Впервые систематически изучено взаимодействие N-ацетокси-,
N-гидрокси-, N-метоксииндол-5,6-дикарбонитрилов и соответствующих пирро-ло[3,4-f]индол-5,7-дионов с реагентом Вильсмейера-Хаака и N-галогенсукцин-имидами. Определены условия реакция и влияние заместителей на образование галогенированных или формилированных продуктов. Установлено, что при обработке N-гидроксииндолов реагентом Вильсмейера в качестве основного продукта образуются 3-хлориндолы, при обработке N-ацетоксииндолов тем же реагентом доминирующими являются 3-формилиндолы, в случае 1-гидрокси-пирроло[3,4-f]индол-5,7-дионов образуется смесь продуктов, состоящая из 3-хлор- и 3-формил-индолов. Доказано, что во всех случаях реакция сопровождается «замещением» OH- или OAc-групп на водород. Только в случае N-метоксииндолов в условиях реакции Вильсмейера-Хаака образуются исключительно 1-метокси-3-формил-индолы. При взаимодействии N-гидроксииндолов с N-галогенсукцинимидами реакция, вероятно, протекает по радикальному механизму с образованием первоначально малоустойчивых 3,3-дигалоген-N-оксидов, нагревание или обработка слабыми основаниями которых приводит к получению N-гидрокси-3-галогениндолов, а при восстановлении цинком – NH-галогениндолов.
На основе 3-акролоил-1-гидроксииндол-5,6-дикарбонитрилов и соответствующих пирроло[3,4-f]индол-5,7-дионов разработаны региоселективные методы синтеза новых азолов (пиразолов, изоксазолов) в 3-положении индольного фрагмента. Детально исследованы закономерности синтеза халконов на основе полученных 3-ацетил-1-ацетокси-, 3-ацетил-1-гидрокси- и 1-метокси-3-формилзаме-щенных индолов с использованием кислотного катализа.
Разработаны направленные синтетические подходы, позволяющие получать целевые пирроло[3,4-f]индол-5,7-дионы с определенным положением замес-
тителя: либо исключительно по атому азота имидного фрагмента, либо только по N-гидроксигруппе, либо по обеим группам.
В представленном исследовании впервые разработаны методы синтеза за
мещенных бензофуран-5,6-дикарбоновых кислот и фуро[2,3-f]изоиндол-5,7-дионов
на основе кислотного гидролиза орто-цианогрупп бензофуран-5,6-дикарбо-
нитрилов. Комплексно исследовано взаимодействие 3-ацил- и 3-карбоксиалкил-
бензофуран-5,6-дикарбонитрилов с гидразинами различного строения и разработа
ны методы синтеза новых пиразолов, содержащих фталонитрильный фрагмент.
Также разработаны эффективные методы синтеза ранее не описанных дибен-
зо[b,d]фуран-2,3-дикарбонитрилов, 2-формилбензофуран-5,6-дикарбонитрилов,
5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот и 2- и 3-пиразолбензофуранов.
Практическая значимость. В диссертационном исследовании разработа
ны общие эффективные методы синтеза ранее неизвестных или труднодоступных
функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот
различного строения, являющихся удобными субстратами для синтеза более
сложных гетероциклических систем, а также замещенных пирими-
до[2',1':2,3][1,3]тиазоло[4,5-f]изоиндолов, дибензо[b,f]оксазепин-10,11-дикарбо-
нитрилов. Исходные соединения получены на основе доступного промышленного сырья, а разработанные методы синтеза целевых продуктов могут масштабироваться. Разработаны препаративные методы модификаций молекулярного каркаса в положении 1 и 3 гетероциклического фрагмента индол-5,6-дикарбонитрилов и в 1, 3, 6 положении пирроло[3,4-f]индол-5,7-дионов, а для бензофуран-5,6-дикарбонитрилов дополнительно в положение 2 и 3, позволяющих получать в широком диапазоне новые потенциальные БАВ. Кроме того, на основе карбазола разработан метод синтеза соединений, обладающих нелинейно-оптическими свойствами.
Определена биологическая активность ряда синтезированных структур in silico с использованием программы молекулярного докинга, которая полностью подтвердилась полученными экспериментальными данными по ингибированию рекомбинантных МАО-А и МАО-Б ферментов человека in vitro в субмикромоляр-ных концентрациях. В результате проведнных работ установлено, что среди исследованных соединений 1-метокси-3-формилиндол-2-(4-метоксифенил)-индол-5,6-карбонитрил и 3-хлор-2-фенилпирроло[3,4-f]индол-5,7-дион показали результаты по значению (IC50) и селективности (SI) ингибирования МАО А, сопоставимые или лучшие по сравнению с современными фармацевтическими препаратами. Вследствие этого указанные соединения можно рассматривать как соединения-лидеры.
Новизна и практическая значимость разработок подтверждена 6 патентами РФ.
Основные положения, выносимые на защиту:
– общие эффективные методы синтеза новых функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот;
– синтетические методы модификации молекулярного каркаса 5-нитро-4-
фенацилфталонитрилов, N-гидроксииндол-5,6-дикарбонитрилов, изоиндол-1,3-
дионов, N-гидроксипирроло[3,4-f]индол-5,7-дионов и N-гидроксииндол-5,6-
дикарбоновых кислот;
– особенности формилирования N-ацетокси-, N-гидрокси-, N-метокси-индолов в условиях реакции Вильсмейера-Хаака, галогенирования N-гидрокси-индолов при взаимодействии с N-галогенсукцинимидами;
– эффективные методы синтеза дибензо[b,d]фуран-2,3-дикарбонитрилов, 2-формилбензофуран-5,6-дикарбонитрилов, 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот и 2- и 3-пиразолбензофуран-5,6-дикарбонитрилов;
– результаты исследований, подтверждающие строение полученных соединений.
Вклад автора состоит в постановке проблемы, формулировании цели и задач исследования, планировании экспериментов, определении путей и методов их решения, разработке направленных методов синтеза функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот, а также исходных, промежуточных и целевых соединений, изучении их физико-химических свойств, теоретическом обобщении и интерпретации полученных данных.
Апробация работы. Результаты исследований были представлены и докладывались на II международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Железноводск (2011); The 24th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress, Shanghai, China (2013); III всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования», г. Москва (2014); Всероссийской конференции «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов», г. С.-Петербург (2014); V Международной конференции СВС 2015, посвященной 100-летию профессора А.Н. Коста «Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты», г. С.-Петербург (2015); International Congress on Heterocyclic Chеmistry «KOST-2015», г. Москва (2015); The 4th international scientific conference: Advances in Synthesis and Complexing, г. Москва (2017).
Публикации. Основные результаты диссертационного исследования изложены в 20 статьях, опубликованных в журналах, входящих в список рецензируемых научных изданий, 6 патентах РФ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, пятнадцати глав обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка цитированной литературы, включающего 352 наименования, содержит 14 таблиц, 131 схему и 53 рисунков.