Синтез производных пиллар[5]аренов, содержащих карбоксильные, амидные, аммониевые и аминогруппы, и их комплексообразующие свойства Шурпик Дмитрий Николаевич

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Пиллар[5]арены - новый класс макроциклических рецепторов (литературный обзор) 9

1.1 Синтез и пространственное строение пиллар[n]аренов 10

1.1.1 Синтез пиллар[5]аренов 10

1.1.2 Синтез пиллар[6]аренов 13

1.1.3 Синтез пиллар[n]аренов (n=7-10) 14

1.1.4 Пространственное строение пиллар[n]аренов 15

1.2 Функционализация пиллар[5]арена 20

1.2.1 Конденсация производных п-гидрохинона с формальдегидом 20

1.2.2 Селективная функционализация декаалкоксипроизводных пиллар[5]арена 26

1.2.3 Функционализация пергидроксилированного пиллар[5]арена 35

1.3 Комплексообразующие свойства пиллар[5]аренов по отношению к низкомолекулярным субстратам 41

ГЛАВА 2. Синтез производных пиллар[5]аренов, содержащих карбоксильные, амидные, аммониевые и аминогруппы, и их комплексообразующие свойства (обсуждение результатов) 45

2.1 Синтез моно- и пергидроксилированных пиллар[5]аренов 47

2.2 Синтез моно- и декакарбоксилированных пиллар[5]аренов 49

2.3 Региоселективный синтез пиллар[n]арен[m]хинонов (где n+m = 5, n = 0, 2-4; m = 1-3, 5) 51

2.4 Синтез различно замещённых пиллар[5]аренов, содержащих вторичные и третичные амидные фрагменты

2.4. Синтез монозамещённых пиллар[5]аренов, содержащих вторичные или третичные амидные фрагменты 59

2.4.2 Синтез мультипиллар[5]аренов 65

2.4.3 Синтез деказамещённых пиллар[5]аренов, содержащих вторичные или третичные амидные фрагменты

2.5 Синтез водорастворимых деказамещённых пиллар[5]аренов 75

2.6 Синтез хиральных деказамещённых пиллар[5]аренов 82

2.7 Комплексообразующие и агрегационные свойства деказамещённых пиллар[5]аренов, содержащих амидные, пептидные и аммониевые фрагменты 88

2.7.1 Комплексообразующие свойства деказамещённых пиллар[5]аренов, содержащих амидные фрагменты, по отношению к катионам щелочных металлов

2.7.2 Комплексообразующие свойства водорастворимых деказамещённых пиллар[5]аренов, содержащих амидные фрагменты, по отношению к п-толуолсульфокислоте 90

2.7.3 Комплексообразующие и агрегационные свойства деказамещённых пиллар[5]аренов, содержащих пептидные фрагменты, с красителем Бисмарком коричневым Y 92

2.7.4 Изучение свойств хиральных наночастиц на основе (pS)- и (pR)-деказамещённых пиллар[5]аренов 95

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 101

3.1. Синтез и подготовка исходных реагентов и растворителей 101

3.2 Методы эксперимента 122

Заключение 125

Список условных обозначений и сокращений 126

• Синтез пиллар[6]аренов
• Функционализация пергидроксилированного пиллар[5]арена
• Синтез монозамещённых пиллар[5]аренов, содержащих вторичные или третичные амидные фрагменты
• Комплексообразующие свойства деказамещённых пиллар[5]аренов, содержащих амидные фрагменты, по отношению к катионам щелочных металлов

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Одним из бурно развивающихся направлений
органической химии является синтез полифункциональных соединений для создания
программируемых супрамолекулярных систем, реализующих возможность молекулярного
распознавания различных по природе субстратов. Как правило, основой подобных
супрамолекулярных систем являются пространственно предорганизованные

макроциклические соединения.

Сравнительно молодой класс макроциклических соединений, впервые описанный в
2008 году, – пиллар[n]арены, привлекает особый интерес исследователей к

супрамолекулярным системам на их основе. Пилларарены, как и хорошо известные классы
макроциклических соединений, таких как краун-эфиры, циклодекстрины, каликсарены и т.д.,
склонны образовывать комплексы типа «гость-хозяин». Однако, наряду с этим, они обладают
рядом привлекательных характеристик, таких как синтетическая доступность, планарная
хиральность, трубчатая пространственная структура, формирующая электронодонорную
полость, и, как следствие, способность продевать через макроциклическое кольцо
протяженные ациклические фрагменты «гостей». Применение этих свойств открывает новые
возможности в формировании везикул, трансмембранных искусственных каналов,
нанореакторов, металлоорганических каркасных структур, жидких кристаллов,

супрамолекулярных полимеров.

Однако для развития химии пиллар[n]аренов необходимо решить ряд задач. Во-первых, вследствие полифункциональной природы пиллар[n]аренов, для них характерно протекание конкурирующих реакций и невысокие выходы целевых продуктов. Во-вторых, синтетическую доступность модифицированных макроциклов значительно сужает отсутствие разработанных методов селективной функционализации пиллар[n]ареновой платформы. В-третьих, описан лишь ограниченный ряд функциональных групп, вводимых в структуру пиллар[n]аренов.

Таким образом, разработка подходов к направленному регио- и стереоселективному синтезу пиллараренов с заданными свойствами является комплексной задачей в области органической химии.

Степень разработанности темы исследования. Хотя в литературе описаны разнообразные пиллар[n]арены, наиболее изучены свойства пиллар[5]аренов. Разработанные методики получения последних требуют дополнительной оптимизации вследствие образования трудноотделимых побочных продуктов. В то же время синтез пиллар[5]аренов, содержащих амидные фрагменты, в литературе представлен лишь единичными примерами. В связи с этим синтетический потенциал пиллар[5]аренов остается нереализованным, а их комплексообразующие и агрегационные свойства являются малоизученными.

Цели и задачи работы заключаются в разработке подходов к синтезу производных пиллар[5]аренов, содержащих карбоксильные, амидные, аммониевые и аминогруппы, а также изучение в водных и органических средах их комплексообразующей и агрегационной способности по отношению к ряду субстратов (ионам щелочных металлов, п-толуолсульфокислоте, азакрасителю Бисмарку коричневому Y).

Для достижения поставленных целей были сформулированы и решались следующие задачи: оптимизация способов получения исходных пиллар[5]аренов и разработка подходов

¹ Автореферат оформлен в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11 – 2011 ДИССЕРТАЦИЯ И АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ Структура и правила оформления

к синтезу различно замещённых макроциклов, моно- и деказамещённых пиллар[5]аренов,
содержащих вторичные и третичные амидные фрагменты, в том числе и водорастворимых
производных; подтверждение их структуры комплексом методов (ЯМР ¹H и ¹³С{¹Н}, ИК
спектроскопией и масс-спектрометрией); оценка комплексообразующих свойств

синтезированных соединений с рядом субстратов (катионов щелочных металлов, п-толуолсульфокислотой, красителем Бисмарком коричневым Y); изучение способности полученных макроциклов к самосборке с помощью методов динамического светорассеяния (ДСР), анализа траекторий наночастиц (АТН), просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ), а также спектроскопии кругового дихроизма (КД). Научная новизна работы состоит в следующем:

- впервые синтезированы моно- и деказамещенные производные пиллар[5]арена,
содержащие алкиламидные, аммониевые, карбонильные, карбоксильные и аминогруппы,
структура которых установлена комплексом физических методов;

впервые выявлена закономерность, позволяющая с помощью методов одномерной спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С{¹Н} однозначно установить взаимное расположение хиноновых и арильных фрагментов относительно друг друга в продуктах окисления пиллар[n]аренов;

впервые предложены и реализованы синтетические подходы к получению бис- и триспиллар[5]аренов, содержащих амидные и сложноэфирные фрагменты;

- впервые синтезированы и охарактеризованы водорастворимые деказамещенные
пиллар[5]арены, содержащие в своей структуре фрагменты глицина и глицилглицина;

- впервые установлено, что взаимодействие самоассоциатов деказамещенных
пиллар[5]аренов, содержащих в своей структуре фрагменты глицилглицина, с красителем
Бисмарком коричневым Y приводит к формированию наночастиц с диаметром 58.7 нм;

- впервые комплексом методов, в том числе методом анализа траекторий наночастиц,
просвечивающей электронной микроскопией и спектроскопией кругового дихроизма, было
установлено, что синтезированные пиллар[5]арены, содержащие 1-фенилэтан-1-ацетамидные
фрагменты, образуют в трихлорметане сферические хиральные наноразмерные агрегаты;

- впервые методом электронной спектроскопии поглощения показана способность
полученных пиллар[5]аренов, содержащих циклические амидные фрагменты, связывать
катионы щелочных металлов (Li⁺, Na⁺, K⁺, Cs⁺).

Теоретическая и практическая значимость работы.

Получен ряд моно- и деказамещённых пиллар[5]аренов, содержащих одновременно
амидные и сложноэфирные, карбоксильные, третичные аминогруппы, а также четвертичные
аммониевые функции с алкильными фрагментами. Осуществлен блочный синтез бис- и
триспиллар[5]аренов, который заключается во взаимодействии монокарбоксильного
производного пиллар[5]арена с трис-(2-гидроксиэтил)амином и пиперазином в качестве
центральных ядер. Показана способность монозамещённых пиллар[5]аренов, содержащих
амидные и аминогруппы, образовывать супрамолекулярные самоассоциаты как в растворе,
так и в кристаллическом состоянии. Методом динамического светорассеяния
продемонстрирована способность пиллар[5]арена, содержащего глицилглицидные

фрагменты, образовывать в водном растворе самоассоциаты, а также показана ассоциация полученных частиц с красителем Бисмарком коричневым Y. Получены хиральные наночастицы на основе пиллар[5]аренов, содержащих амидные группы.

Методология и методы исследования. В рамках проведённых исследований был использован широкий набор современных подходов к получению моно- и деказамещенных

пиллар[5]аренов, мультипиллар[5]аренов и методов установления их структуры и состава (УФ, ИК, КД, ЯМР спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ), а также размера ассоциатов и агрегатов (методы динамического светорассеяния, анализ траекторий наночастиц, ПЭМ).

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработка подхода к синтезу моно- и деказамещенных производных
пиллар[5]арена, содержащих алкиламидные, аммониевые, карбонильные, карбоксильные и
аминогруппы.

2. Методики селективного синтеза пиллар[5]аренов, содержащих один, два, три и пять
хиноновых фрагментов, и закономерности, позволяющие установить взаимное расположение
хиноновых и арильных фрагментов относительно друг друга в продуктах окисления.

3. Методики синтеза бис- и триспиллар[5]аренов, которые заключаются во
взаимодействии монокарбоксильного производного пиллар[5]арена с трис-(2-
гидроксиэтил)амином и пиперазином в качестве центральных ядер.

4. Методики индуцированного асимметрического синтеза деказамещённых
пиллар[5]аренов, содержащих хиральные фрагменты.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач
исследования, анализе литературных данных, выполнении экспериментальных

исследований, обсуждении результатов и формулировке выводов, подготовке публикаций по теме исследования. Все соединения, представленные в диссертационной работе, синтезированы соискателем лично.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием целого ряда современных физических и физико-химических методов анализа.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на всероссийской школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2014), I Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Биомедицина, материалы и технологии XXI века» (Казань, 2015), IV Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2015), III Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей и 5 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, включает 41 рисунок, 10 таблиц и 41 схему. Состоит из введения, трёх глав, выводов и списка использованных библиографических источников, включающего 153 ссылки.

В первой главе представлен обзор литературных данных по методам получения
функционализированных производных пиллар[5]арена и мультипиллар[5]аренов,

содержащих в своем составе различные функциональные группы. Также рассмотрены основные способы получения пиллар[n]аренов (n=6-10), и детально изучено их пространственное строение.

Основные результаты экспериментальных исследований, их обсуждение приведены
во второй главе. Представлены различные синтетические подходы к получению
функционализированных пиллар[5]аренов, содержащих карбоксильные, амидные,

аммониевые, аминогруппы, и мультипиллар[5]аренов, содержащих амидные и

сложноэфирные фрагменты. На примере водорастворимого пиллар[5]арена, содержащего

глицилглицидные фрагменты, показана возможность образовывать самоассоциаты и
ассоциаты с красителем Бисмарком коричневым Y. Методом электронной спектроскопии
поглощения изучена способность пиллар[5]аренов, содержащих пирролидидные и
морфолидные фрагменты, образовывать комплексы с катионами щелочных металлов.
Методами одномерной и двумерной ЯМР и электронной спектроскопии показана
возможность пиллар[5]аренов, содержащих триалкиламмониевые фрагменты, образовывать
комплексы включения с п-толуолсульфокислотой. Рядом физических методов показана
способность пиллар[5]аренов, содержащих ароматические хиральные фрагменты,

образовывать сферические хиральные наноразмерные агрегаты в трихлорметане.

Экспериментальная часть, включающая описание проведённых синтетических, физико-химических и физических экспериментов, а также экспериментов по изучению комлексобразующих свойств синтезированных соединений, приведена в третьей главе диссертации.

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.
Бутлерова ФГАОУ ВО «Казанского (Приволжского) федерального университета», является
частью исследований по основному научному направлению «Синтез, строение, реакционная
способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и
координационных соединений». Исследования проводили при поддержке грантов РНФ 14-
13-00058 «Пилларарены как новая синтетическая платформа для создания
электрохимических (био)сенсоров» (2014-2016), РФФИ 15-03-02877 А «Мультициклофаны
на основе тиакаликс[4]аренов и пиллар[5]аренов: дизайн и закономерности самосборки
полианилиновых наночастиц» (2015-2017).

Рентгеноструктурный анализ выполнялся под руководством д.х.н. О.Н. Катаевой и к.х.н. О.А. Лодочниковой. Регистрация масс-спектров выполнена в Лаборатории физико-химического анализа Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова к.х.н. И.Х. Ризвановым. Изучение анализа траекторий наночастиц выполнялось на кафедре неорганической химии Химического института им. А.М. Бутлерова А.А. Ханнановым и к.х.н. М.П. Кутыревой. Регистрация КД-спектров выполнена на кафедре физической химии Химического института им. А.М. Бутлерова к.х.н. Т.А. Мухаметзяновым.

Синтез пиллар[6]аренов

Исследовательской группой Герберта Мейера (Herbert Meier) в ходе получения симметричных пиллар[5]аренов помимо традиционно образующегося линейного полимера был выделен ещё один макроциклический продукт. Исследование структуры показало, что соединение содержит шесть повторяющихся фрагментов алкоксибензола. Последующим снятием алкоксильных защит был выделен пиллар[6]арен 7 [19].

Пиллар[6]арены образуются как побочные продукты в синтезе пиллар[5]аренов. Термодинамически пиллар[6]арены менее устойчивы по сравнению с пиллар[5]аренами, поэтому их целевое получение представляет нетривиальную задачу. Так, использованием в качестве катализатора FeCl3, а в качестве растворителя трихлорметана удаётся увеличить выход пиллар[6]арена до 45% (схема 1.5) [29].

Оказалось, что в ряду соединений 12-17, чем объёмнее заместитель, тем с большим выходом образуется целевой макроцикл. Вероятно, это связано с возрастанием устойчивости образующегося пиллар[6]арена по сравнению с пиллар[5]ареном. Стоит отметить, что пиллар[6]арен (схема 1.5), содержащий в качестве заместителей двенадцать метоксильных групп, в аналогичных условиях протекания реакции выделен не был.

Альтернативный метод получения замещённых пиллар[6]аренов был предложен в исследовательской группе Григория Зырянова [30]. Стратегия синтеза заключается в отказе от проведения реакции в классических растворителях (дихлорэтан, трихлорметан) и использовании концепции «зелёной химии». В результате выход целевых макроциклов был увеличен в несколько раз. Реакцию проводили гетерофазно, путём механического перемешивания реагентов в присутствии каталитических количеств серной кислоты [30, 31]. 1.1.3 Синтез пиллар[n]аренов (n=7-10)

Возможность получать пиллар[n]арены с большим количеством звеньев, чем пять или шесть, впервые была показана Джун-Ли Хоу (Jun-Li Hou) с сотрудниками [21]. Было замечено, что при замене дихлорэтана в синтезе пиллар[n]аренов на трихлорметан и уменьшении времени протекания реакции в реакционной смеси присутствуют циклические продукты с большим, чем пять или шесть, количеством звеньев. Как показывает исследование, вне зависимости от применяемых катализаторов (BF3(Et2O), FeCl3, п-толуолсульфокислота), на выход пиллар[n]аренов (n=7-10) 18-21 оказывает влияние только время протекания реакции (схема 1.6). Применение других растворителей приводит к получению полимерных продуктов и пиллар[n]аренов 2 и 12. Так как термодинамически пиллар[5]арен 2 - наиболее устойчивая форма в ряду пиллар[n]аренов, то выходы макроциклов 12, 18-21 уменьшаются в ряду n = 5 6 7 8 9 10 [20, 32, 33].

Целевые пергидроксилированные пиллар[n]арены (n=5-10) 4, 7, 22-25 были получены гидролизом соответствующих декаэтоксипиллар[n]аренов (n=5-10) 2, 12, 18-21 в трихлорметане в присутствии BBr3 (схема 1.6). Выход продуктов составил от 80% до 90% [21, 33].

Для установления структуры пиллар[n]аренов используется комплекс физических методов исследования, включающий спектроскопию ЯМР, ИК и масс-спектрометрию. В случае несимметричных производных пиллар[n]аренов, как правило, используют рентгеноструктурный анализ [34], так как зачастую установить взаимное расположение заместителей друг относительно друга затруднительно.

На основе данных рентгеноструктурного анализа было установлено, что пиллар[5]арен 8 имеет форму правильного пятиугольника, а вид сбоку демонстрирует вытянутую форму «трубки». Валентный угол между связями в метиленовом мостике составляет 108, что близко к валентному углу углеродного атома в sp3-гибридизированном состоянии (10928 ). Диаметр макроциклической полости составляет 5.1±0.4 (рис. 1.2) и близок с диаметрами кукурбит[6]урила ( 5.8 ) и -циклодекстрина ( 4.7 ) [35].

А. Кристаллическая структура пиллар[5]арена 8 [35]. Б. Рассчитанные на основе Ван-дер-Ваальсовых атомных радиусов структурные параметры для пиллар[5]арена 8. При описании пространственного строения пиллар[n]аренов обычно рассматривают конформацию макроциклического кольца и ориентацию диалкоксибензольных заместителей в пара-положениях бензольных колец. Конформацию пиллар[n]аренов удобно рассматривать, взяв за модель пространственную структуру простых циклоалканов и циклоалкенов, в которой макроциклическое кольцо представляют в виде многоугольника, вершинами которого выступают атомы углерода метиленового мостика. Например, макроциклическое кольцо пиллар[5]арена рассматривается в виде выходящего за плоскость пятиугольника (конформация «конверт»). В свою очередь, пиллар[6]арен представляют в виде конформации «ванны» и «кресла». Пиллар[n]арены с n 6 являются еще более конформационно гибкими. Установлено, что все описанные пиллар[n]арены в растворах подвержены инверсии макроциклического кольца в зависимости от объёма и длины заместителей [2].

Функционализация пергидроксилированного пиллар[5]арена

Разработка подходов к синтезу полимакроциклических структур, содержащих пиллар[5]ареновые фрагменты, представляет собой комплексную задачу и позволит получать полифункциональные наноразмерные полициклофаны, способные к молекулярному распознаванию различных соединений органической и неорганической природы [130]. Монозамещённые пиллар[5]арены, помимо своей уникальной пространственной структуры, позволяющей образовывать супрамолекулярные самоассоциаты, интересны в качестве прекурсоров для синтеза мультициклофанов. Несмотря на это, в литературе практически не представлены данные по получению мультипиллар[5]ареновых систем, содержащих в своем составе амидные и сложноэфирные группы [2, 130].

Нами в качестве синтетического подхода к получению таких структур был выбран блочный синтез мультипиллар[5]аренов, заключающийся в объединении монозамещённых макроциклов в единую полимакроциклическую систему в результате взаимодействия якорных функций ядер и терминальных макроциклов. В качестве якорных фрагментов терминальных макроциклов нами был выбран пиллар[5]арен 85, содержащий карбоксильную группу, и соответствующий ему хлорангидрид 159. В качестве центральных ядер мультипиллар[5]аренов мы остановили свой выбор на трис-(2-гидроксиэтил)амине и пиперазине, которые широко применяются для получения гиперразветвленных соединений [131], а также имеют удобные для функционализации первичные гидроксильные группы и вторичные аминогруппы.

Для реализации блочного подхода к синтезу целевого полимакроцикла, содержащего сложноэфирные группы, была изучена реакция конденсации пиллар[5]арена 85 с трис-(2-гидроксиэтил)амином в присутствии дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) и диметиламинопиридина (ДМАП) (схема 2.8) [121]. Протекание реакции контролировалось методом тонкослойной хроматографии. Целевой триспиллар[5]арен 167 был выделен при помощи флэш-хроматографии с выходом 70%. На рисунке 2.11 в качестве примера представлен спектр ЯМР 1Н триспиллар[5]арена 167, где этиленовые протоны между сложноэфирной и аминной группами проявляются в виде двух мультиплетов при 2.9 и 4.3 м.д. Сигналам протонов метоксильных фрагментов и протонов метиленовых мостиков соответсвует набор отдельных синглетов в области 3.5-4.0 м.д. Сигналы оксиметиленовых протонов проявляются в виде синглета при 4.5 м.д., а сигналы ароматических протонов в виде набора синглетов в области 6.7-7.1 м.д. Величины химических сдвигов протонов, соотношение интегральных интенсивностей и мультиплетность сигналов в спектре ЯМР 1Н хорошо согласуются с предложенной структурой триспиллар[5]арена 167.

В масс-спектре МАЛДИ триспиллар[5]арена 167 (рис. 2.12) наблюдался пик 2480.3 единиц m/z, соответствующий пику молекулярного иона триспиллар[5]арена с протоном [M+Н]+, а также пики 2502.3 и 2518.3 единиц m/z, соответствующие пикам молекулярных ионов триспиллар[5]арена с катионами натрия [M+Na]+ и калия [M+K]+ соответственно.

Для реализации блочного подхода к синтезу целевого биспиллар[5]арена, содержащего амидные группы, было изучено ацилирование хлорангидридом пиллар[5]арена 85 пиперазина в дихлорметане (схема 2.9). В качестве основания, связывающего выделяющийся в процессе синтеза хлороводород, использовали триэтиламин. Синтез проводили в течение 48 часов, контроль протекания реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. Целевой биспиллар[5]арен 168 был выделен при помощи колоночной хроматографии с выходом 40%, в качестве элюента использовали систему 2-пропанол/хлороформ в соотношении 2:5.

На рисунке 2.13 в качестве примера представлен масс-спектр МАЛДИ и спектр ЯМР 1Н биспиллар[5]арена 168, где сигналы протонов метоксильных групп и протонов метиленовых мостиков резонируют в виде синглетов в области 3.5-4.0 м.д. Сигналы пиперазидного фрагмента представляют собой два мультиплета в области 3.9-4.3 м.д. Сигналы оксиметиленовых протонов показывают синглеты при 4.4 м.д. Сигналы ароматических протонов проявляются в виде набора синглетов в области 6.7-7.1 м.д. В масс-спектре наблюдается пик 1639.5 единиц m/z, соответствующий пику молекулярного иона биспиллар[5]арена 168.

Структура синтезированных макроциклов 167 и 168 была подтверждена методами ЯМР 1Н, 13С, ИК спектроскопии и МАЛДИ масс-спектрометрии, а состав был подтвержден с помощью элементного анализа.

Синтез монозамещённых пиллар[5]аренов, содержащих вторичные или третичные амидные фрагменты

Как было установлено ранее, введение объёмных заместителей при амидной группе в структуру пиллар[5]аренов приводит к стабилизации образующихся двух планарных энантиомеров [66, 90]. Однако разделить пару планарных энантиомеров не всегда представляется возможным. Для стереоселективного получения пиллар[5]аренов, обладающих планарной хиральностью, могут быть применены два синтетических пути: 1) функционализация оптически активными фрагментами непосредственно 1,4 гидрохинонового звена и его последующая циклизация [134] и 2) функционализация оптически активными фрагментами рацемической макроциклической платформы с последующим разделением образовавшихся диастереомеров [47]. Первый путь имеет ряд существенных недостатков, таких как низкие выходы целевых макроциклов вследствие побочной реакции образования полимера, а также рацемизация получившихся продуктов. Во втором же подходе используется непосредственно рацемическая макроциклическая платформа, которая получается с высоким выходом, а затем путём индуцированного асимметрического синтеза образуется смесь стереоизомеров, которые можно поделить с помощью различных методов. Мы остановили свой выбор на втором подходе, являющемся в настоящее время более универсальным и мало изученным для пиллар[5]аренов.

Ранее в литературе [135] была показана возможность селективного индуцированного асимметричного синтеза, где хиральные группы селективно вводились по одному из пяти ароматических фрагментов макроциклической платформы. Однако в литературе отсутствуют примеры синтеза декафункционализированных хиральных пиллар[5]аренов с помощью асимметрической индукции.

В связи с этим нами была высказана гипотеза, что введение достаточно объемного хирального фрагмента в структуру пиллар[5]арена может привести к стереоселективному получению макроциклов. В качестве такого фрагмента был выбран 1-фенилэтан-1-ацетамидный фрагмент, содержащий вторичную амидную группу. Макроциклы, содержащие в своей структуре вторичные амидные группы, способны к самоассоциации и агрегации [136].

В качестве исходного соединения была выбрана декакарбоновая кислота 30, которая была переведена в хлорангидрид декакарбоновой кислоты 160 взаимодействием с тионилхлоридом в присутствии каталитических количеств ДМФА (схема 2.15). Далее in situ ацилированием (R)-(+)-1-фенилэтан-1-амина или (S)-(-)-1-фенилэтан-1-амина хлорангидридом декакарбоновой кислоты 160 были получены соединения 186 и 187 с выходами 71 и 73%, соответственно (схема 2.15). Реакцию проводили в безводном дихлорметане в присутствии триэтиламина в течение 48 часов.

Структура полученных продуктов 186 и 187 была полностью подтверждена комплексом физических методов: одномерной ЯМР 1H и 13С, двумерной ЯМР 1H-1H NOESY, ИК спектроскопией, спектроскопией кругового дихроизма спектрометрией, а состав подтвержден данными элементного анализа.

Первоначально стереоселективность протекания изученной реакции (схема 2.15) была оценена с помощью метода спектроскопии ЯМР 1Н. Были зарегистрированы спектры продуктов 186 и 187 в двух растворителях: ДМСО-d6 и CDCl3. Как и ожидалось, спектры ЯМР 1Н соединений 186 и 187 аналогичны друг другу, но существенно различаются в различных по природе растворителях. Оказалось, что замена протоноакцепторного диметилсульфоксида на трихлорметан приводит к значительному уширению сигналов протонов в спектрах ЯМР 1Н соединений 186 и 187 в анализируемом образце (рис. 2.21), что может свидетельствовать об образовании коллоидной системы в результате ассоциации пиллар[5]аренов.

В качестве примера на рисунке 2.21 представлен спектр ЯМР 1Н соединения 186 в ДМСО-d6 и CDCl3. К сожалению, интерпретировать сигналы протонов от двух хиральных стереоизомеров pSR-186 и pRR-186 в спектре ЯМР 1Н в CDCl3 (рис. 2.21, Б) невозможно. В спектрах в ДМСО-d6 (рис. 2.21, А) присутствуют сигналы протонов от двух хиральных стереоизомеров pSR-186 и pRR-186 (схема 2.15). Аналогичная картина наблюдается для соединения 187 с парой хиральных стереоизомеров pSS-187 и pRS-187.

Ранее в работе [135] была установлена корреляция между положительным и отрицательным эффектом Коттона и pS- и pR-изомерами. Хиральные группы селективно вводились в один из пяти ароматических фрагментов пиллар[5]арена. С помощью ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР 1Н была проанализирована реакционная смесь диастереомеров и показано наличие двух планарных стереомеров. Анализ спектра ЯМР 1Н реакционной смеси показал удвоение сигналов, каждый из которых относится к одному из (pS- или pR-) планарных изомеров. В зависимости от интенсивности сигналов в хроматограмме было произведено соотнесение сигналов в спектре ЯМР 1Н, и с помощью ВЭЖХ была выделена соответствующая фракция. Основываясь на работе [135], нами был произведён анализ спектров ЯМР 1Н полученных соединений 186 и 187 и по аналогии идентифицированы pSR-186/pRR-186 и pRS-187/pSS-187 изомеры.

По относительной интегральной интенсивности протонов амидных групп (рис. 2.21), как наиболее отчётливо выраженных и резонирующих в виде двух дуплетов при 8.50 м.д. с 3JHH = 7.9 Гц, в соединении 186 было определено соотношение двух стереоизомеров (pSR/pRR) при 30 С, которое составило 80/20. Таким образом, диастереомерный избыток (60%) в индуцированном асимметричном синтезе значительно выше, чем в ранее рассмотренном примере [134] функционализации 1,4-гидрохинона оптически активными фрагментами с последующей циклизацией в макроцикл. CDCl3 при 25 С. Хорошо известно, что при комнатной температуре вращение ароматических колец в пиллар[5]арене затруднено, и имеется энергетический барьер между ротамерами [2, 47]. При нагревании скорость вращения увеличивается, и наблюдается процесс рацемизации. В связи с этим нас интересовало, как изменится соотношение двух стереоизомеров (pSR/pRR) при повышении температуры. Изучение поведения синтезированных продуктов 186 и 187 при различных температурах показало (Рис. 2.21, А), что соотношение ротамеров значительно меняется при повышении температуры регистрации спектра. Так, при 50 С соотношение pSR/pRR составило 70/30, а уже при 72 С соотношение pSR/pRR составило 57/43. Таким образом, при увеличении температуры происходит увеличение концентрации pRR-ротамера и уменьшение концентрации pSR-ротамера. Стоит отметить, что при охлаждении растворов до исходной температуры соотношение ротамеров становится снова 80/20.

Комплексообразующие свойства деказамещённых пиллар[5]аренов, содержащих амидные фрагменты, по отношению к катионам щелочных металлов

Спектры ЯМР 1Н и 13C записывали на спектрометре Bruker Avance 400 на рабочей частоте 400.0 и 100.0 МГц, соответственно. Химические сдвиги определяли относительно сигналов остаточных протонов дейтерированного растворителя (СDCl3, (CD3)2SO, D2O, CD3COCD3). Концентрация анализируемых растворов составляла 3-5 %.

ИК спектры нарушенного полного внутреннего отражения регистрировали на Фурье-спектрометре Spectrum 400 (Perkin Elmer) с приставкой НПВО Алмаз KRS-5: разрешение 1 см-1, накопление 64 скана, время регистрации 16 сек, в интервале волновых чисел 400-4000 см-1.

Элементный анализ кристаллических образцов выполняли на приборе Perkin Elmer 2400 Series II.

Масс-спектры ионизации электрораспылением (ИЭР или ESI) получены на масс-спектрометре AmazonX (Bruker Daltonik GmbH, Бремен, Германия). Измерения проводились в режиме регистрации положительных ионов в диапазоне m/z от 100 до 2800. Напряжение на капилляре -4500 В. В качестве газа-осушителя использовался азот с температурой 300С и расходом 10 лмин-1. Соединения растворяли в ацетонитриле до концентрации 10-6 г/л. Данные обрабатывались с помощью программы DataAnalysis 4.0 (Bruker Daltonik GmbH, Бремен, Германия).

Спектры МАЛДИ регистрировали на масс-спектрометре Ultraflex III. В качестве матрицы был использован п-нитроанилин.

Рентгеноструктурный анализ выполнялся на приборе Bruker AXS Kappa APEX, Mo K излучение (= 0.71073 ).

Температуру плавления веществ определяли на нагревательном столике “Boetius”. Контроль чистоты соединений проводили по температурам кипения и плавления, а также по спектрам ЯМР 1Н. Дополнительно чистоту веществ контролировали методом ТСХ на пластинках Silica 200 m, UV 254. ТСХ-пластинки проявляли облучением при =254 нм.

В работе использовали следующие реагенты и растворители: ацетон (х.ч.), ацетонитрил (х.ч.), бензил бромид (х.ч.), 1,4-диметоксибензол (х.ч.), трихлорметан (х.ч.), вода дистиллированная, 1,2-дихлорэтан (х.ч.), метанол (х.ч.), соляная кислота (х.ч.), тетрагидрофуран (х.ч.), толуол (х.ч.), этилбромацетат (х.ч.), бромацетон (х.ч.), (S)-(-)-1-фенилэтан-1-амин (х.ч.), (R)-(+)-1-фенилэтан-1-амин (х.ч.), N,N-диметилформамид (х.ч.), трибромид бора (х.ч.), церий-аммоний нитрат (VI) (х.ч.), карбонат калия (х.ч.), гидроксид лития (х.ч.), Бисмарк коричневый Y (Sigma), морфолин (х.ч.), пиперазин (х.ч.), пирролидин (х.ч.), триэтиламин (х.ч.), пиперидин (х.ч.), трис-(2-гидроксиэтил)амин (х.ч.), диметиламинопиридин (х.ч.), гидросульфат натрия (х.ч.), дициклогексилкарбодиимид (х.ч.), тионилхлорид (х.ч.), изопропиловый спирт (х.ч.), #-диметилпропан-1,3-диамин (х.ч.), #-аминоэтилморфолин (х.ч.), н-октиламин (х.ч.), Д#-диэтилэтан-1,2-диамин (х.ч.), анилин (х.ч.), молекулярные сита ЗА (Sigma).

Декаметоксипиллар[5]арен (1) синтезировали по литературной методике [24]. Т.пл. 249 С (248.8 С [24]). Спектр ЯМР 1И (CDC13, 5, м.д., J/Гц): 3.74 (с, ЗОН, -ОСН3), 3.76 (с, ЮН, -СН2-), 6.80 (с, ЮН, АгН). Масс-спектр (МАЛДИ): вычислено [М+] m/z = 750.3, найдено [M+Na]+ m/z = 773.4, [M+K]+ m/z = 789.5. Пиллар[5]арен (4) синтезировали по литературной методике [1]. Т.пл. 230 С с разложением. Спектр ЯМР Н (CD3COCD3, 5, м.д., J/Гц): 3.66 (с, ЮН, -СН2-), 6.64 (с, ЮН, АгН), 7.99 (с, ЮН, -ОН). Масс-спектр (МАЛДИ): вычислено [М+] m/z = 610.2, найдено [M+Na]+ m/z = 633.1, [М+К]+ m/z = 649.2. 4,8,14,18,23,26,28,31,32,35-Дека[(этоксикарбонил)метокси]-пиллар[5]арен (26) синтезировали по литературной методике [43]. Т.пл. 199 С (196.7 С [43]). Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., J/Гц): 0.96 (м, ЗОН, -СН2СНз), 3.86 (с, ЮН, -СНГ), 4.09 (м, 20Н, -СНгСНз), 4.55 (м, 20Н, 0-СН2С(0)-), 7.04 (с, ЮН, АгН). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.): 13.8, 29.2, 60.8, 65.7, 114.4, 128.7, 148.9, 196.3. Масс-спектр (МАЛДИ): вычислено [М+] m/z = 1471.2, найдено [M+Na]+ m/z = 1494.3. 4,8,14,18,23,26,28,31,32,35-Дека(карбоксиметокси)-пиллар[5]арен (30) синтезировали по литературной методике [43]. Т.пл. 291 С (293 С [43]). Спектр ЯМР Н (ДМСОч4, 5, м.д., J/Гц): 3.74 (с, ЮН, -СН2-), 4.41 (д, АВ-система, ЮН, 21/нн= 16.0 Гц, О-СШСЮУОН), 4.70 (д, АВ-система, ЮН, 2Jnn= 16.0 Гц, О-СЩСЮ)-ОН), 7.10 (с, ЮН, АгН), 12.94 (уш. с, ЮН, -С(О)-ОН). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-й?6, 5, м.д.): 28.58, 65.08, 114.24, 128.07, 148.46, 170.47. Масс-спектр (МАЛДИ): вычислено [М+] m/z = 1190.2, найдено [M+Na]+ m/z = 1213.2. 103 4-(Этоксикарбонилметокси)-8,14,18,23,26,28,31,32,35-нонаметоксипиллар[5]арен (79) синтезировали по литературной методике [73]. Т.пл. 182 С перкрист. из ацетонитрила, 208 C перекрист. из металол/хлороформ [73]. Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., У/Гц): -1.35 (т, ЗН, VHH= 6.9 Гц, -С(0)-0-СН2-СНз), 2.27 (к, 2Н, VHH= 6.9 Гц, -С(0)-0-СН2-СШ, 3.60 - 3.85 (м, 37Н, -0-СН3, -СН2-), 4.51 (с, 2Н, -0-СН2-С(0)-), 6.55 - 6.95 (м, ЮН, Аг-Н). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 5, м.д.): 11.04, 27.42, 28.83, 29.10, 29.69, 30.42, 55.31, 55.59, 55.68, 55.81, 55.94, 55.97, 56.05, 56.12, 56.55, 60.71, 64.94, 112.49, 112.78, 113.18, 113.47, 113.50, 113.93, 114.01, 114.07, 115.22, 115.29, 127.28, 127.85, 128.14, 128.33, 128.65, 128.74, 129.08, 129.25, 129.37, 129.60, 150.03, 150.19, 150.52, 150.83, 151.33, 169.23. Масс-спектр (МАЛДИ): вычислено [М+] m/z = 822.4, найдено [M+Na]+ m/z = 845.6, [M+K]+ m/z = 861.5. 4-(Гидроксикарбонилметокси)-8,14,18,23,26,28,31,32,35-нонаметоксипиллар[5]арен (85) синтезировали по литературной методике [73]. Т.пл. 118 С, 122 C [73]. Спектр ЯМР 1И (CDC13, 5, м.д., У/Гц): 3.51 - 3.71 (м, 27Н, -0-СН3), 3.75 - 3.82 (м, ЮН, -СН2-), 4.31 (с, 2Н, -0-СНгСЮ)Л 6.52 - 6.83 (м, ЮН, Аг-Н). Масс-спектр (MALDIOF): вычислено [М+] m/z = 794.3, найдено [M+Na]+ m/z = 816.9, [М+К]+ m/z = 832.9. Методика получения 4-гидрокси-8,14,18,23,26,28,31,32,35 нонаметоксилпиллар[5]арена (72). В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, поместили 1.00 г (1.3 ммоль) соединения 1 в 40 мл трихлорметана. Затем в течение 15 мин добавили 0.62 мл (1.66 г, 6.62 ммоль, 5 экв.) ВВг3 при -10С. Реакционную массу перемешивали в течение 3ч при -10С. После окончания реакции реакционную смесь промыли дистиллированной водой (330 мл). Затем её концентрировали до 10 мл при пониженном давлении. Остаток вылили в метанол (20мл). Выпавший осадок отфильтровали и сушили при комнатной температуре.