Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакций частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с биэлектрофиль-ными реагентами Пятаков Дмитрий Александрович

Содержание к диссертации

Введение

1 Методы получения и применение поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пирими дина с различной степенью насыщенности (литературный обзор) .9

1.1 Методы получения поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пи римидина 9

1.1.1 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связи С5-С6 [1,2,4]триазо-ло[1,5-а]пиримидинового фрагмента 10

1.1.2 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связи С6-С7 [1,2,4]триазо-ло[1,5-а]пиримидинового фрагмента 18

1.1.3 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связи C2-N3 [1,2,4]триазо-ло[1,5-а]пиримидинового фрагмента 25

1.1.4 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связям N3-C3a-N4 [1,2,4]триа-золо[1,5-а]пиримидинового фрагмента 27

1.1.5 Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связям N1-N8-C7 [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента 28

1.1.6 Методы получения поликонденсированных производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, основанные на достройке триазольного цикла 1.2 Применение поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина

1.3 Заключение 31

2 Обсуждение результатов .33

2.1 Оценка реакционной способности 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с различной насыщенностью пиримидинового цикла по отношению к электрофильным и би-электрофильным реагентам квантовохимическими методами 33

2.2 Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,2- и 1,3-галогенкарбонильными биэлектрофилами

2.2.1 Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с -бромкетонами 42

2.2.2 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 3-хлорпропаноилхлоридом 55

2.2.3 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,3-дикетонами и эквивалентами 59

2.2.4 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с -кетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом .75

3 Экспериментальная часть 85

Выводы 119

Список литературы

• Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связи С6-С7 [1,2,4]триазо-ло[1,5-а]пиримидинового фрагмента
• Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связям N3-C3a-N4 [1,2,4]триа-золо[1,5-а]пиримидинового фрагмента
• Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,2- и 1,3-галогенкарбонильными биэлектрофилами
• Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,3-дикетонами и эквивалентами

Введение к работе

Актуальность темы. 1,2,4-Триазоло[1,5-а]пиримидины являются аналогами пуриновых оснований и обладают широким спектром биологической активности, что обусловило применение этих соединений в агрохимии и медицине. Например, сульфонамидные гербициды Flumetsulam и Metosulam используются в сельском хозяйстве уже около 20 лет, а в последние годы на агрохимический рынок выведены новый фунгицид Ametoctradin (Initium) и гербицид Pyroxsulam. Еще с 1960-х годов в медицине применяется коронарный вазодилатор Trapidil, а недавно новый потенциальный препарат для лечения гепатита C, Filibuvir, прошел стадию II клинических испытаний. Большое внимание в публикациях последних лет уделяется полициклическим соединениям, содержащим в своих молекулах фрагмент триазолопиримиди-на, аннелированный различными карбо- и гетероциклами. Такие соединения обладают выраженными противораковыми и противовоспалительными свойствами.

Синтез полициклических соединений обычно осуществляют с помощью реакций частично гидрированных триазолопиримидинов с биэлектрофилами. В большинстве таких реакций триазолопиримидины выступают как С,С-бинуклеофилы, при этом достройка новых циклов осуществляется со стороны пиримидинового фрагмента. Возможности достройки новых циклов к триазольному фрагменту молекул триазолопиримидинов оставались практически не раскрытыми. Мы предположили, что большим потенциалом для синтеза поликонденсированных гетероциклов могут обладать 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины (АТП) с различной насыщенностью пиримидинового цикла. В реакциях с биэлектрофилами АТП могут сыграть роль Л,У-бинуклеофилов, позволяя достраивать новые циклы к триазольному фрагменту своих молекул. Однако реакционная способность АТП по отношению к биэлектрофилам систематически не исследовалась, вопрос о направленности и селективности таких реакций оставался открытым.

Таким образом, актуальной задачей является исследование реакций частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с биэлектрофильными реагентами и разработка новых методов синтеза полициклических производных триазолопиримидина.

Исследования проводились при финансовой поддержке Минобрнауки РФ (грант № 14.B37.21.0827, ФЦП «Кадры»), Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 13-03-00253) и Российского научного фонда (грант № 14-23-00078).

Цель работы - установление закономерностей реакций 2-

амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с биэлектрофильными реагентами и разработка новых селективных методов синтеза поликонденсированных гетероциклов на основе этих реакций.

Решаемые задачи:
Исследовать закономерности реакций частично гидрированных 2-
амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов - 2-

амино[1,2,4]триазоло[5,1-й]хиназолинов, с 1,2- и 1,3-карбонильными биэлектрофи-лами и их эквивалентами. Установить влияние насыщенности пиримидинового

фрагмента и реакционных условий на направленность реакций и строение образующихся продуктов.

Провести оптимизацию условий синтеза и разработать способы получения по-ликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина.

Исследовать особенности строения и физико-химические свойства полученных соединений.

Научная новизна. С помощью DFT-расчетов индексов реакционной способности и энергий переходных состояний модельной реакции алкилирования показано, что насыщенность пиримидинового цикла 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов оказывает существенное влияние на глобальную и позиционную нуклеофильность аминотриазольного фрагмента этих соединений.

Впервые исследованы реакции частично гидрированных 2-
амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с карбонильными биэлек-
трофилами. На первой стадии взаимодействие с -бромкетонами приводит к про
дуктам алкилирования эндоциклического атома N-3, тогда как в реакциях с 1,3-
дикарбонильными реагентами (дикетонами, кетоэфирами и эквивалентами) образу
ются продукты конденсации с участием группы 2-NH₂ - соответствующие енамино-
кетоны и енаминоэфиры. В зависимости от структуры, циклизация первичных про
дуктов происходит в условиях катализа сильными кислотами или основаниями с об
разованием имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и
[1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-а]дипиримидинов.

Образующиеся в этих реакциях поликонденсированные производные 2-амино-4,7-дигидротриазолопиримидинов способны претерпевать реакции окислительной ароматизации и рециклизации.

Предложен эффективный метод ароматизации 4,7-дигидропиримидинового цикла аминотриазолопиримидинов и их поликонденсированных производных молекулярным йодом в этаноле.

Разработан новый метод получения 3-(2-карбоксиэтил)замещенных аминотриазолопиримидинов, труднодоступных другими методами, селективным гидролизом тетрагидропиримидонового цикла триазолодипиримидинонов и аналогов, получаемых реакцией аминотриазолопиримидинов с 3-хлорпропаноилхлоридом.

Обнаружена новая каскадная перегруппировка [1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-а]дипиримидин(он)ов и их аналогов, включающая необычную рециклизацию ди-гидропиримидинового цикла по типу перегруппировки ретро-Димрота. Направленность обнаруженной каскадной перегруппировки обоснована с привлечением DFT-расчетов относительной термодинамической стабильности возможных изомеров.

Обнаружена необычная реакция кислотно-катализируемого гидролитического раскрытия имидазольного цикла в тетрагидро- и ароматических имида-зо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинах.

Экспериментально и с применением DFT-расчетов исследовано влияние насыщенности триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента на таутомерное строение полученных поликонденсированных производных.

Разработаны новые препаративные методы синтеза поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, на основе реакций частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с -бромкетонами, 1,3-дикетонами, -кетоэфирами и эквивалентами.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза но
вых поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, в том числе ориентированные на большое разно
образие заместителей, которые могут использоваться для генерации библиотек хи
мических соединений при разработке новых лекарств и средств защиты растений.
Разработанные способы получения аминотриазолопиримидинов и их производных
просты в исполнении и могут быть адаптированы для технологических процессов.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены и обсуждены на 5 всероссийских и международных научных конференциях (см. список публикаций).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, и тезисы 5 докладов конференций.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, включает 75 схем, 44 рисунка, 12 таблиц и приложение. Список ли-тературы содержит 166 источников.

Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связи С6-С7 [1,2,4]триазо-ло[1,5-а]пиримидинового фрагмента

Научная новизна. С помощью DFT-расчетов индексов реакционной способности и энергий переходных состояний модельной реакции алкилирования показано, что насыщенность пиримидинового цикла 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов оказывает существенное влияние на глобальную и позиционную нуклеофильность амино-триазольного фрагмента этих соединений.

Впервые исследованы реакции частично гидрированных 2 амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с карбонильными биэлектрофи лами. На первой стадии взаимодействие с -бромкетонами приводит к продуктам алки лирования эндоциклического атома N-3, тогда как в реакциях с 1,3-дикарбонильными реагентами (дикетонами, кетоэфирами и эквивалентами) образуются продукты конден сации с участием группы 2-NH2 - соответствующие енаминокетоны и енаминоэфиры. В зависимости от структуры, циклизация первичных продуктов происходит в условиях ка тализа сильными кислотами или основаниями с образованием имида зо[2 ,1 :3,4][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и [1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3 а]дипиримидинов. Образующиеся в этих реакциях поликонденсированные производные 2-амино-4,7-дигидротриазолопиримидинов способны претерпевать реакции окислительной ароматизации и рециклизации.

Предложен эффективный метод ароматизации 4,7-дигидропиримидинового цикла [1,2,4]триазоло[1,5-а]дипиримидин-8-онов молекулярным йодом в этаноле.

Разработан новый метод получения 3-(2-карбоксиэтил)замещенных аминотриазо-лопиримидинов, труднодоступных другими методами, селективным гидролизом тетра-гидропиримидонового цикла триазолодипиримидинонов и аналогов, получаемых реакцией аминотриазолопиримидинов с 3-хлорпропаноилхлоридом. Обнаружена новая каскадная перегруппировка [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a ]дипиримидин(он)ов и их аналогов, включающая необычную рециклизацию дигидро-пиримидинового цикла по типу перегруппировки ретро-Димрота. Направленность обнаруженной каскадной перегруппировки обоснована с привлечением DFT-расчетов относительной термодинамической стабильности возможных изомеров.

Обнаружена необычная реакция кислотно-катализируемого гидролитического раскрытия имидазольного цикла в тетрагидро- и ароматических имида-зо[2 ,1 :3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинах.

Экспериментально и с применением DFT-расчетов исследовано влияние насыщенности триазоло[1,5-a]пиримидинового фрагмента на таутомерное строение полученных поликонденсированных производных.

Разработаны новые препаративные методы синтеза поликонденсированных гете-роциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, на основе реакций частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с -бромкетонами, 1,3-дикетонами, -кетоэфирами и эквивалентами.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза новых поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, в том числе ориентированные на большое разнообразие заместителей, которые могут использоваться для генерации больших массивов химических соединений при разработке новых лекарств и средств защиты растений. Разработанные спосбы получения аминотриазолопиримидинов и их производных просты в исполнении и могут быть адаптированы для технологических процессов.

Личный вклад соискателя. Основная часть приведенных в диссертационной работе научных результатов получена непросредственно автором. Вклад соискателя состоит в планировании и проведении основной части теоретических и экпериментальных исследований, формулировке научных положений и выводов диссертации, подготовке публикаций. Соавторы опубликованных статей по теме диссертации: д.х.н., проф. В.М. Чернышев – научный руководитель, общее руководство работой, участие в планировании экпериментов, обсуждении и интерпретации результатов; к.х.н., доц. А.В. Астахов – выполнение квантовохимических расчетов; к.х.н. А.Н. Соколов – участие в получении исходных соединений; А.Н. Фахрутдинов – запись спектров ЯМР; к.х.н., с.н.с. К.Ю. Су-поницкий, к.х.н., доцент В.Б. Рыбаков и в.н.с., д.х.н., В.В. Чернышев – проведение рент-геноструктурных экспериментов.

Публикации и апробация результатов работы. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, и тезисы 5 докладов, которые представлены и обсуждены на всероссийских и международных научных конференциях. Исследования проводились на кафедре «Химические технологии» ЮжноРоссийского государственного политехнического университета (НПИ) имени М.И. Платова» в рамках научного направления университета «Прогнозирование и разработка новых химических соединений с заданными свойствами и технологий их производства» при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (грант № 14.B37.21.0827), Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 13-03-00253) и Российского научного фонда (грант № 14-23-00078).

Соединения, содержащих цикл, аннелированный по связям N3-C3a-N4 [1,2,4]триа-золо[1,5-а]пиримидинового фрагмента

2-Амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины (АТП) содержат в своей структуре 4 неэквивалентных Л -нуклеофильных центра, которые a priori могут выступать в качестве реакционных - атомы N-1, N-3, N-4 и группа NH2. В качестве модельных молекул для теоретической оценки влияния насыщенности пиримидинового цикла на реакционную способностью АТП и направленность реакций с электрофильными и, соответственно, с биэлектрофильными реагентами использованы амины I-III (рис. 2.1.1). Стоит отметить, что для ароматического и 4,5,6,7-тетрагидро-АТП в соответствии с литературными данными по строению 3,5-диамино[1,2,4]триазолов [127] в качестве модельных молекул были выбраны наиболее стабильные таутомеры. Для 4,7-дигидро-АТП в качестве модельных выбраны наиболее стабильные таутомеры А и В вследствие характерной для подобных субстратов имин-енаминной таутомерии [128].

Для оценки глобальной реакционной способности соединений I-III рассчитаны так называемые статические индексы реакционной способности (ИРС) [129-138]: электронный химический потенциал ц (отрицательная величина электроотрицательности х [129]), химическая жесткость ц [130], глобальная мягкость S [131], а также индексы нук-леофильностиЛИ132, 133].

Электронный химический потенциал, химическая жесткость и глобальная мягкость рассчитаны на основе энергий граничных молекулярных орбиталей [138]: где / = - еHOMO - первый потенциал ионизации, А = - LUMO – сродство к электрону; v(r) - внутренний потенциал N-электронной системы с полной энергией Е. Глобальные индексы нуклеофильности Nu вычислены тремя различными метода ми. В соответствии с первым методом, индекс рассчитан как обратное значение индекса электрофильности со [132]:

Индекс Nu(3) определяется как отрицательное значение внутреннего ионизацион ного потенциала (Nu(3) = -1) [137]. Для расчета энергию ВЗМО вычисляли относи тельно тетрацианоэтилена (TCE) [138] по уравнению: Nu(3) = єHOMO-єHOMO(TCE) где энергия ВЗМО тетрацианоэтилена еHOMO (TCE) = -9.496 эВ - рассчитана в приближении DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p).

В соответствии с большинством ИРС, глобальная нуклеофильность аминотриазо-лопиримидинов должна возрастать с увеличением степени насыщенности пиримидино-вого цикла (табл. 2.1.1). Имино-форма дигидропроизводного П-В лишь незначительно более нуклеофильна, чем ароматическое соединение III. Значительное увеличение нуклеофильности наблюдается при переходе от соединения П-В к амино-форме П-А, тогда как нуклеофильность соединений I и П-А довольно близка (табл. 2.1.1). Полярность среды не должна существенно влиять на глобальную нуклеофильность этих соединений. Таблица 2.1.1. Энергии ВЗМО и НСМО (HOMO, LUMO) и глобальные ИРС модельных соединений І-ІІІ, рассчитанных в приближении DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p) в газовой фазе и водном растворе ИРС Газовая фаза Водный раствор I П-А П-В III I П-А П-В III ЄHOMO, эВ -5.480 -5.551 -5.996 -6.539 -5.769 -5.697 -6.232 -6.653 ЄLUMO, эВ -0.491 -0.456 -1.817 -1.896 -0.227 -0.290 -1.833 -1.944 /л, а.е. -0.110 -0.110 -0.144 -0.155 -0.110 -0.110 -0.148 -0.158 t], а.е. 0.092 0.094 0.077 0.085 0.102 0.099 0.081 0.087 S, а.е.-1 5.454 5.341 6.511 5.861 4.911 5.033 6.186 5.779 №/(1), а.е.-1 15.23 15.37 7.45 7.10 16.78 16.42 7.36 6.94 №/(2), а.е.-1 9.04 9.00 6.33 5.91 9.06 9.07 6.16 5.79 NiP3), эВ 4.02 3.94 3.50 2.96 3.73 3.80 3.26 2.84 В качестве локальных статических ИРС, которые отражают позиционную селективность в предреакционных условиях, использованы функции Фукуи (г) [132-135] и рассчитанные на их основе локальные нуклеофильности Nuk(i), а также молекулярный электростатический потенциал (MESP) [139].

Функции Фукуи (г) определяются как производные электронной плотности (р(г)) от количества электронов в молекуле при постоянном внутреннем потенциале [134, 135]: Для оценки позиционной селективности при атаке электрофила используют величины Д , рассчитываемые по уравнению: f =pk(N)-pk(N-1) где Pk(N) и pk(N-1) - электронная плотность на атоме к в молекулах, содержащих N (основное состояние) и N-1 (катионная форма) электронов, соответственно [134, 135]. Электронную плотность рассчитывали на основе анализа заселенностей натуральных орбиталей (NPA) [140].

Функции Фукуи (г) отражают реакционную способность молекул в орбитально-контролируемых взаимодействиях [132-135]. Согласно полученным данным (табл. 2.1.2), наибольшей нуклеофильностью по отношению к мягким электрофилам должны обладать атом N-1, аминогруппа, а также атом N-4 в соединениях I и П-А. В полярных растворителях наблюдается увеличение реакционной способности атома N-1, тогда как реакционная способность аминогруппы в соединениях I и II-A снижается, а в соединении III возрастает. Также в полярных средах несколько возрастает нуклеофильность атома N-4 в молекулах I и II-A,B.

Для предсказания позиционной селективности молекул в реакциях с жесткими электрофилами часто применяется молекулярный электростатический потенциал (MESP) [139]. В качестве дескрипторов локальной реакционной способности используются наиболее отрицательные значения электростатического потенциала (Vmin) вблизи соответствующих атомов (рис. 2.1.2) [141, 142]. Согласно полученным значениям Vmin, наиболее вероятными центрами атаки жестких электрофилов в молекулах I и II-A являются атомы N-1 и N-3, тогда как в молекулах II-B и III – атомы N-3 и N-4. В молекулах I, II-A,B также весьма высока вероятность атаки электрофила по аминогруппе, тогда как в молекуле III реакционная способность аминогруппы по отношению к жестким электрофилам существенно понижена (рис. 2.1.2).

Следует отметить, что статические ИРС отражают реакционную способность лишь в предреакционных условиях, т.е. позиционную вероятность начала орбитального или электростатического взаимодействия с электрофилом. Часто используемым критерием оценки реакционной способности, позволяющим получать результаты, в большей степени приближенные к экспериментальным данным, являются энергии переходных состояний модельных реакций. Важной реакцией для модификации аминотриазолопи 38 римидинов и их производных является N-алкилирование алкилгалогенидами [1, 33, 34], поэтому нами в качестве модельной реакции выбрано SN2 алкилирование соединений I-III хлорметаном и рассчитаны энергии переходных состояний и соответствующие константы скоростей реакций по различным атомам азота (рис. 2.1.3).

Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,2- и 1,3-галогенкарбонильными биэлектрофилами

Подвергнуть соединения 170a-f циклизации при кипячении в растворах уксусной кислоты или ДМФА, а также при сплавлении не удалось, наблюдалось лишь постепенное осмоление реакционных смесей. Мы установили, что соединения 170a-f циклизуют-ся при действии сильных минеральных кислот, которые, очевидно, катализируют реакцию. Однако направленность циклизации зависит от насыщенности пиримидинового фрагмента.

Производные тетрагидротриазолопиримидинов, соединения 170a-d, при непродолжительном нагревании в ацетонитриле или этаноле в присутствии HClO4 селективно образуют перхлораты 1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a ]дипиримидиния 171a-d (метод A, схема 2.2.12). Также нами установлено, что более эффективно получать соединения 171 и их аналог – перхлорат пиримидо[2 ,1 :3,4][1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолиния 172, однореакторно нагреванием аминов 141a,b,d, 142 с дикетонами 169a-c,g в этаноле в присутствии HClO4 при кипячении (метод Б, схема 2.2.12, табл. 2.2.7). В этих условиях в реакцию удается ввести дибензоилметан, а также дигидропро-изводное 146a и низконуклеофильные амины 149a,b (метод В, схема 2.2.12). Взаимодействие амина 146a с пентандионом 169a приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой с умеренным выходом удалось выделить лишь ароматическое соединение 173a (метод Г, схема 2.2.13). Последнее, по-видимому, является продуктом окислительной ароматизации производного 174 (склонность к окислительной ароматизации также проявляли продукты реакции соединения 146a с -бромкетонами и 3-хлорпропаноилхлоридом, п. 2.2.1 и 2.2.2). Следует отметить, что синтез соединений 173a-c по методу В был описан ранее [89], однако приписанная структура продуктов обосновывалась только косвенными данными спектров ЯМР 1Н и не была доказана однозначно.

Строение соединений 171-173 установлено на основании спектральных данных (спектры ЯМР 1H и 13С, в том числе двумерные методики, масс-спектры высокого разрешения). Так, характеристическим сигналом в спектрах ЯМР 1H соединений 171a,b,c,d,h, 172, 173a,b,d является синглет протона H-9 аннелированного пиримидино-вого фрагмента в области 6.81-8.44 м.д. В случае производного 173с в спектре ЯМР 1H присутствуют сигналы протонов H-8,9,10 в виде мультиплетов в области 7.80-9.89 м.д. Отнесение сигналов характеристических атомов углерода соединений 171a-e, 172, 173a-c выполнено на основании спектров 1H-13C HSQC и HMBC (рис. 2.2.20). Направленность аннелирования в соединениях 171, 172 подтверждается спектром 1H-1H NOE-SY производного 171а, в котором присутствуют корреляционные пики между протонами NH и 10-CH3 (рис. 2.2.21). Строение ароматических производных 173 подтверждается спектром 1H-13C HMBC соединения 173с, в котором обнаруживаются корреляционные пики между сигналами протона H-10 и обоих углеродов триазольного цикла С-6a и С-11a (рис. 2.2.22).

Совершенно иначе протекает циклизация енаминокетонов 170e,f, дигидропири-мидиновый фрагмент которых содержит карбонильную группу в положении 6 триазо-лопиримидинового бицикла. При кипячении этих соединений в присутствии 30%-ного избытка хлорной кислоты в ацетонитриле (соединение 170e) или уксусной кислоте (соединение 170f) образуются соединения 175a и 175b, соответственно (схема 2.2.14). К аналогичному результату приводит нагревание аминов 150 и 168a-e с дикетонами 169a-g и тетраметоксипропаном 169h в присутствии минеральных кислот (см. ниже). 175b (49%) Схема 2.2.14 Поскольку соединения 150, 168 и 169 легкодоступны, метод синтеза полициклических соединений на их основе может иметь важное препаративное значение. Поэтому на примере реакции между соединениями 168a и 169a (схема 2.2.15) мы провели оптимизацию условий синтеза полициклических соединений 175 (табл. 2.2.8).

Сначала мы исследовали реакцию при катализе HClO4 в различных растворителях при температурах кипения и небольшом избытке дикетона. В этаноле реакция протекает недостаточно быстро и получаемый продукт 175с, согласно спектрам ЯМР 1H, содержит примеси перхлората исходного амина 168a (№ 1). В кипящей уксусной кислоте реакция протекает быстро, однако образующийся продукт по даннным ТСХ содержит неиденти-фицированные примеси (№ 2). Аналогичные примеси детектируются при проведении синтеза в чистом 2,4-пентандионе (№ 3). Достаточно хорошие выходы наблюдаются при проведении реакции в ацетонитриле при кипячении (№ 4) или в уксусной кислоте при температуре 90 С (№ 6). Поскольку условия № 6 показали наилучшие результаты, мы провели опыты в данных условиях, варьируя продолжительность синтеза, соотношение реагентов, а также протестировали другие кислоты в качестве катализаторов. Изменение продолжительности (№ 7) и мольного соотношения 168a:169a (№ 8, 9) не приводит к увеличению выхода. При использовании в качестве катализатора 40%-ного раствора HBr из-за низкой растворимости гидробромида исходного амина целевой продукт получался в следовых количествах (№ 10); в случае H2SO4 выход сульфата 175d (№ 11) был немного ниже, чем перхлората 175с (№ 6). Увеличение количества HClO4 (№ 12, 13) не приводит к увеличению выхода продукта 175c. Таким образом, условия № 6 оказались наилучшими.

Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,3-дикетонами и эквивалентами

Поскольку для полученных полициклических соединений 192a-c и 193a,b можно предполагать протекание перегруппировки Димрота, а также каскадной перегруппировки, аналогично солям дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a ]дипиримидиния (п. 2.2.3), мы исследовали термодинамическую стабильность данных соединений и обнаружили, что направленность и характер превращений зависят от насыщенности пиримидинового фрагмента.

Нагревание соединения 192a в AcOH при 90 С приводит к перегруппировке ан-нелированного пиримидинового цикла по Димроту с образованием [1,2,4]триазоло[1,5-a:2,3-a ]дипиримидинона 196a (схема 2.2.25). По-видимому, перегруппировка носит равновесный характер. Мониторинг реакционной смеси с помощью ЯМР 1H показывает, что при нагревании в течение 12 ч относительная концентрация соединения 196a постепенно растет до 25%. Разделить смесь изомеров не удалется из-за их близкой хромато-графической подвижности. Дальнейшее нагревание приводит к образованию сложной смеси продуктов. Схема 2.2.25

В результате нагревания соединения 193а в AcOH при 90 С из реакционной смеси кристаллизуется [1,2,4]триазоло[1,5-а:2,3-а]дипиримидинон 197а с выходом 74% (схема 2.2.26). Нагревание раствора соединения 197а в ДМФА при 90 С сопровождается рециклизацией дигидропиримидинового фрагмента с образованием 7,10-дигидро-4Я-[1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-а]дипиримидинона 198а (схема 2.2.26). По всей видимости, соединение 197а неустойчиво из-за репульсивных взаимодействий между O и Ph и вследствие этого легко претерпевают перегруппировку дигидропиримидинового фрагмента. Синтез соединения 198а также удается осуществить в одну препаративную стадию при нагревании соединения 193а в ДМФА при 90 С. В результате нагревания производного 193Ь в AcOH при 90 С с выходом 72% был получен продукт каскадной перегруппировки 198Ь (схема 2.2.26), однако выделить промежуточный продукт 197Ь в этом случае не удалось. Таким образом, нами установлено, что соединения 193, аналогично солям дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-а]дипиримидиния 178 (п. 2.2.3), способны претерпевать каскадную перегруппировку с образованием соединений 198а,Ь.

Строение соединений 197a и 198a,b подтверждено спектральными данными (ЯМР 1H и 13С, масс-спектрометрия высокого разрешения). Характеристические сигналы в спектрах ЯМР 1H и 13С изомерных соединений 197а и 198а, полученные с помощью спектров 1H-13C HSQC и HMBC, представлены на рис. 2.2.36. Следует отметить, что сигналы углеродов триазольного цикла соединения 198а (C-6a и С-11a) сдвинуты на 10 м.д. в сильное поле, по сравнению с аналогичными сигналами соединения 197а (C-10a и С-11a). Однозначное доказательство строения соединений 197 и 198 получено с помощью РСА (рис. 2.2.37). 5.77

Для объяснения наблюдаемых рециклизаций соединений 192a и 193a,b мы выполнили теоретический анализ относительной термодинамической устойчивости изомеров этих полициклических соединений, образование которых можно ожидать в данных реакциях, с помощью квантовохимических расчетов. Термодинамическая устойчивость возможных продуктов перегруппировок рассмотрена на примере модельных молекул катионов 192, 193, 196-198 (рис. 2.2.38). Предварительно для каждого из соединений 196-198 с помощью расчетов были определены наиболее стабильные таутомеры (см. приложение, табл. 2). Энергии Гиббса модельных соединений рассчитаны для водного раствора (приближение IEF PCM), рассчитанные на их основе относительные концентрации изомеров определены исходя из допущения, что в растворе в равновесии присутствуют лишь наиболее стабильные таутомеры (рис. 2.2.38).

По данным расчетов, в реакции субстратов 141 с реагентами 190a,b можно ожидать образование изомеров обоих типов – 192 и 196. Модельное соединение 196-A всего лишь на 0.52 ккал/моль более стабильно, чем 192-A в случае R = H, но наличие объемных заместителей в реальных молекулах сдвигает равновесие в сторону изомеров 192, как, например, в случае R = Ph (рис. 2.2.28). Также расчеты предсказывают, что соединение 198 должно быть термодинамически существенно более стабильным ( 6 ккал/моль), чем остальные изомеры в соответствующем равновесии – соединения 193 и 197, и, соответственно, предполагаемая перегруппировка данных изомеров в соединение 198 должна быть необратимой. Таким образом, соединения 192a-c являются т. наз. «термодинамическими» продуктами, а соединения 193a,b – «кинетическими». Экспериментально доказанные перегруппировка «кинетических» продуктов 193a,b в продукты 198a,b и равновесный характер перегруппировки соединения 192a хорошо согласуются с этими выводами.

По данным расчетов, в реакции субстратов 141 с реагентами 190a,b можно ожидать образование изомеров обоих типов – 192 и 196. Модельное соединение 196-A всего лишь на 0.52 ккал/моль более стабильно, чем 192-A в случае R = H, но наличие объемных заместителей в реальных молекулах сдвигает равновесие в сторону изомеров 192, как, например, в случае R = Ph (рис. 2.2.28). Также расчеты предсказывают, что соединение 198 должно быть термодинамически существенно более стабильным ( 6 ккал/моль), чем остальные изомеры в соответствующем равновесии – соединения 193 и 197, и, соответственно, предполагаемая перегруппировка данных изомеров в соединение 198 должна быть необратимой. Таким образом, соединения 192a-c являются т. наз. «термодинамическими» продуктами, а соединения 193a,b – «кинетическими». Экспериментально доказанные перегруппировка «кинетических» продуктов 193a,b в продукты 198a,b и равновесный характер перегруппировки соединения 192а хорошо согласуются с этими выводами.

Таким образом, направленность реакций 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с Р-кетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом зависит от насыщенности пиримидинового цикла АТП и в целом аналогична направленности реакции АТП с 1,3-дикетонами. Частично гидрированные АТП, в отличие от ароматических аналогов, могут служить синтонами для получения [1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-а]дипиримидин-10-онов с различной насыщенностью пиримидинового цикла. Так же, как и соли 1,4-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-а]дипиримидиния, дигид-ро[1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-а]дипиримидиноны претерпевают каскадную перегруппировку, включающую необычную рециклизацию дигидропиримидинового цикла.