Синтез новых трифторметилированных гетероциклов на основе 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов Сафрыгин Александр Валерьевич

Содержание к диссертации

Введение

1. Синтез и химические свойства 2-ацилхромонов (литературный обзор) 8

1.1. Синтез 2-формилхромонов 8

1.1.1. Синтез из хромон-2-ил-N-(п-диметиламинофенил)нитронов 9

1.1.2. Синтез из 2-метилхромонов 11

1.1.3. Другие методы 12

1.2. Реакции 2-формилхромонов 13

1.2.1. Реакции с N-нуклеофилами 14

1.2.2. Реакции с C-нуклеофилами 18

1.2.3. Реакции с P-нуклеофилами 21

1.2.4. Другие реакции 22

1.3. Синтез 2-алканоилхромонов 25

1.3.1. Синтез из 2-алкилхромонов 25

1.3.2. Синтез из 2-диазоацетилхромонов 25

1.3.3. Синтез из 2-формилхромонов и хромон-2-карбонилхлоридов 26

1.4. Реакции 2-алканоилхромонов 28

1.4.1. Восстановление 28

1.4.2. Реакции с нуклеофилами 30

1.4.3. Синтез 2-гетарилхромонов 30

1.5. Синтез 2-ароилхромонов 32

1.5.1. Ацилирование бензолов по Фриделю-Крафтсу 32

1.5.2. Окисление 32

1.5.3. Реакции с металлоорганическими соединениями 34

1.5.4. Другие методы 35

1.5.5. Синтез 2-(-теноил)хромонов 36

1.6. Реакции 2-ароилхромонов 37

1.6.1. Реакции с N-нуклеофилами 37

1.6.2. Реакция Гриньяра 38

1.6.3. Восстановление 38

2. Синтез и реакции 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2 трифторметилфуран-3(2H)-онов (обсуждение результатов) 40

2.1. Синтез 2-трифторацетилхромонов 40

2.2. Взаимодействие 2-трифторацетилхромонов с 1,2-диаминами 42

2.3. Синтез 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов 49

2.4. Взаимодействие 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов с 1,2-диаминами 52

2.5. Взаимодействие 3-ароилметил-2-трифторметилхиноксалинов с гидразином 55

2.6. Взаимодействие 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов с гидразинами и гидроксиламином 66

2.7. Взаимодействие 2-трифторацетилхромонов с индолами и пирролами 69

2.8. Взаимодействие 2-трифторацетилхромонов с анилином 75

2.9. Синтез и реакции 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона 3. Экспериментальная часть 81

4. Заключение 138

5. Список литературы 139

• Реакции с C-нуклеофилами
• Реакции с металлоорганическими соединениями
• Синтез 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов
• Взаимодействие 2-трифторацетилхромонов с анилином

Введение к работе

Актуальность темы. Хромоны относятся к важнейшей и самой широко распространенной в природе гетероциклической системе, исследованию химических и биологических свойств которой посвящено множество публикаций. Благодаря наличию двух электрофильных центров при атомах C-2 и C-4 производные хромона могут вступать в реакции с различными нуклеофильными реагентами. Эти реакции обычно сопровождаются раскрытием пиронового кольца с образованием интермедиатов, способных подвергаться внутримолекулярным гетероциклизациям, что открывает путь к получению новых гетероциклических соединений, представляющих интерес для медицинской химии.

В последнее время повышенное внимание уделяется химии частично фторированных гетероциклов, так как замена в молекуле одного или нескольких атомов водорода на атомы фтора приводит к значительным изменениям ее химических свойств и биологической активности. В качестве строительных блоков для получения новых трифторметилированных гетероциклов мы предлагаем использовать трифторацетильные производные хромона и фуран-3(2H)-она, которые являются скрытыми трикарбонильными субстратами и являются перспективными CF₃-содержащими синтонами. Использование таких соединений в синтезе фторированных гетероциклов позволяет избегать реакций прямого фторирования и трифторметилирования, которые часто требуют более сложных условий и дорогостоящих реагентов.

Степень разработанности темы исследования. В последние годы химии 2-трифторметил- и 3-трифторацетилхромонов уделялось большое внимание, в результате чего был разработан целый ряд новых методов получения частично фторированных гетероциклов с потенциальной биологической активностью. В то же время в литературе имеется всего лишь одна работа по синтезу 2-трифторацетилхромонов и родственных им 1-трифторметил-1,2,4-трикетонов. Эти полиэлектрофильные субстраты представляют большой интерес в качестве перспективных CF₃-содержащих синтонов, которые могут быть использованы для получения новых гетероциклических соединений с полезными свойствами.

Цель диссертационной работы: изучение реакционной способности 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов и разработка новых подходов к синтезу ранее неизвестных и труднодоступных CF₃-содержащих гетероциклов на их основе. В рамках указанной проблемы решались следующие задачи: расширение ряда исходных субстратов путем введения различных заместителей в бензольное кольцо; исследование реакций полученных соединений с алифатическими и ароматическими 1,2-диаминами, гидразинами и гидроксиламином, а также с индолами, пирролами и анилином; установление региохимии и изучение структурных особенностей синтезированных гетероциклов.

Научная новизна и теоретическая значимость работы:

1. Синтезированы новые представители CF₃-содержащих производных 5,6-дигидропиразина, хиноксалина, бензо[g]хиноксалина и пиридо[2,3-b]пиразина.

2. Разработан эффективный метод получения 4-ариламино-3-трифторметил-пиридазинов из 3-ароилметил-2-трифторметилхиноксалинов и гидразингидрата.

Изучены побочные продукты этой реакции, которые оказались пиридазино[3,4-b]хиноксалинами, образующимися в ходе замещения CF₃ группы.

3. Впервые изучены реакции 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов с гидразинами и гидроксиламином, в результате чего были получены новые 3-трифторметилпиридазин-4(1H)-оны, а также CF₃-содержащие пиразолы и изоксазолы.

4. Показано, что реакция 2-трифторацетилхромонов с индолами и пирролами приводит к получению (хромон-2-ил)(индол-3-ил/пиррол-2-ил)карбинолов, в которых два фармакофорных гетероцикла связаны через карбинольный линкер.

5. Разработан синтез 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона и исследованы его реакции с 1,2-диаминами, индолами и пирролом.

Практическая значимость результатов. Разработаны препаративные методы
синтеза широкого ряда новых трифторметилированных гетероциклов, среди
которых производные пиразина, хиноксалина, бензо[g]хиноксалина, пиридо[2,3-
b]пиразина, 1,4-дигидропиридазино[3,4-b]хиноксалина, 5,12-дигидробензо[g]-
пиридазино[3,4-b]хиноксалина, пиридазина, пиразола, изоксазола и (хромон-2-
ил)(индол-3-ил/пиррол-2-ил)карбинолов. Предлагаемые методы просты и
эффективны, а полученные гетероциклические системы широко распространены в
природе и представляют интерес с точки зрения медицинской химии.

Объекты исследования: 2-трифторацетилхромоны и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-оны с различными заместителями в бензольном кольце, 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромон.

Достоверность полученных данных. Строение и чистота полученных
соединений были надежно доказаны современными методами ¹H, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁹F ЯМР и
ИК спектроскопии, а также результатами элементного анализа и масс-
спектроскопии высокого разрешения. Структуры региоизомеров строго
установлены на основании 2D COSY, HSQC и HMBC экспериментов и
рентгеноструктурного анализа. Все эксперименты проводились на современных
сертифицированных приборах в Институте органического синтеза им. И. Я.
Постовского УрО РАН, а также в центрах коллективного пользования Уральского
федерального университета.

На защиту выносятся следующие результаты исследований:

1. Синтез исходных 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов.

2. Синтез пиразинов и хиноксалинов путем взаимодействия 2-трифторацетилхромонов и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов с 1,2-диаминами.

3. Синтез 4-ариламино-3-трифторметилпиридазинов из 3-ароилметил-2-трифторметилхиноксалинов и гидразингидрата.

4. Присоединение индолов и пирролов по COCF₃ группе 2-трифторацетилхромонов.

5. Синтез 8-аза-5,7-диметил-2-трифторацетилхромона и его реакции с 1,2-диаминами, индолами и пирролом.

Личный вклад автора. Диссертант принимал непосредственное участие в анализе литературных данных, планировании эксперимента и проведении самих синтезов, а также в анализе и интерпретации полученных результатов исследования, написании и оформлении публикаций по результатам исследования.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований представлены на
Всероссийской конференции с международным участием «Современные

достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов» (Санкт-Петербург, 2014), VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев-2014» (Санкт-Петербург, 2014), II Научно-технической конференции магистрантов, аспирантов и молодых ученых «Химия в федеральных университетах» (Екатеринбург, 2014), Международной научной конференции «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодежи – 2015» (Иркутск, 2015), Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST-2015» (Москва, 2015), IV Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2015), ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016).

Финансирование диссертационной работы проводилось при поддержке
Правительства Российской Федерации (программа 211, соглашение №

02.A03.21.0006) и Российского фонда фундаментальных исследований (грант 14-03-00179), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в российских и международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, 7 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях. Также к публикации принят 1 обзор.

Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 157 страницах машинописного текста. Включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение полученных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы. Диссертация содержит 105 схем, 7 таблиц, 18 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 181 наименование.

Реакции с C-нуклеофилами

Одним из самых важных методов синтеза 2-ароилхромонов L103 является ацилирование бензолов L102 по Фриделю-Крафтсу хлорангидридами хромон-2-карбоновой кислоты L75. Таким путем было получено более 30 хромонов L103, часть из которых проявила значительную анальгетическую, ангиопротекторную и противоаллергическую активности [52, 53, 57, 64, 65].

Обычно 2-ароилхромоны L103 получают в присутствии хлорида алюминия в качестве катализатора (схема 1.57). При этом можно варьировать условия проведения реакции, а также модифицировать синтезированные вещества для получения новых соединений. Например, продукты ацилирования бромируют по бензольному кольцу заместителя, получая при этом бромпроизводные 2-ароилхромонов. Наличие МеО групп в арене L102 требует пониженной температуры реакции. При повышении температуры происходит селективный гидролиз метоксигрупп, позволяющий получить производные хромонов L103 с OH группами в ароильном фрагменте. Эта дополнительная стадия гидролиза нередко приводит к снижению выхода до 28-40%. В остальных случаях наблюдаются хорошие и высокие выходы (56-96%). Соединения L103 без гидроксильных групп и галогенов в бензоильном фрагменте также получают при пониженной температуре. Наиболее детальное исследование данного подхода представлено в работе Пэйярда [65].

Незамещенный 2-бензоилхромон (ЫОЗа) был получен прямым окислением 2-бензилхромона (Ы04а) оксидом селена (IV) или оксидом хрома (VI). Синтез метокси-замещенных производных L103, а также самого 2-бензоилхромона, можно осуществить через стадию оксимирования 2-бензилхромонов L104 под действием изо-амилнитрита с последующим гидролизом оксимов L105 в присутствии серной кислоты (схема 1.58). Схема 1.58 R = H, OMe Субстрат R1 R2 R3 Продукт Выход, % Ы04а H H H L105a 89 L104b H H OMe L105b 93 L104c OMe H H L105c 90 L104d H OMe OMe L105d 89 L104b H H OMe L107b 76 L104c OMe H H L107c 85 L104d H OMe OMe L107d 78 L105a H H H L103a 84 L105b H H OMe L103b 70 L105c OMe H H L103c 83 L105d H OMe OMe L103d –а Выход не указан.

Третий путь, подобно 2-формилхромонам 5, включает конденсацию с п-нитрозо-N,N-диметиланилином через стадию образования (п-диметиламинофенил)имина L106 или, в случае одной или нескольких метоксигрупп, (п-диметиламинофенил)нитронов L107. Далее полученные промежуточные соединения L106 и L107 гидролизуются в присутствии соляной кислоты до 2-ароилхромонов L103 с почти количественным выходом (схема 1.58) [18].

В работах [66, 67] описан синтез 2-ароилхромонов L103 путем окисления и дегидрирования 2-ароил-3,4-дигидро-2H-хроманов L108. В качестве окислителя использовали 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон (DDQ, 3.0–3.5 экв.), а реакция проводилась в кипящем диоксане в присутствии уксусной кислоты и воды. Выход для большинства полученных 2-ароилхромонов L103 составил 57–86%. Наличие атомов хлора в качестве заместителя в соединениях L108 приводило к снижению выхода до 34–48%. 3-Метилхроманы L108 (R1 = Me) синтезированы на основе 2-аллилфенола (схема 1.59) [66]. Схема 1.59

Исходные хроманы L108 (R1 = H) были получены из салициловых альдегидов L109 в однореакторном синтезе через образование соединений L110. Альдегиды L109 вступали в реакцию с метилтрифенилфосфонийбромидом (MTPPB) в присутствии трет-бутилата калия в тетрагидрофуране, после чего добавлялся фенацилбромид. Образующийся продукт L110 под действием дополнительной порции трет-бутилата калия при кипячении циклизовался в хроман L108 (схема 1.60) [68]. Схема 1.60 СНО R1 1) МТРРВ, f-BuOK, THF ОН L110 R1 R2 R3 L109 67-85% 1.5.3. Реакции с металлоорганическими соединениями Показано [69, 70], что 2-бензоилхромоны L103 могут быть получены по реакции Гриньяра при действии фенилмагнийбромида на этиловые эфиры хромон-2-карбоновой кислоты L99 (схема 1.61). Схема 1.61 1)PhMgBr Et20 OEt 2) HCI L99 L103 R = H, Me

Английские химики [71] разработали метод синтеза хромона L103 через стадию образования литиевого производного L113. З-Формилхромон (L111) реагировал с 1,3-пропандиолом с получением ацеталя L112, который под действием литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидина (LTMP) в тетрагидрофуране при температуре -78 C давал производное L113. Последнее без выделения обрабатывали бензоилцианидом и получали хромон L103 с выходом 24%; в качестве побочного продукта наблюдалось образование димераЫЫ (схема 1.62).

В работе [72] предложен метод C-2 функционализации хромонов с помощью соединений цинка. В этом случае 2-бензоилхромон (L103) синтезировали при действии комплекса TMP2Zn2MgCl22LiCl (TMP - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин) на незамещенный хромон (L115) в тетрагидрофуране при охлаждении в инертной атмосфере аргона. Свежеприготовленное Zn-производное хромона L116 без выделения вступало в реакцию ацилирования c бензоилхлоридом в присутствии цианида меди (I) с образованием 2-бензоилхромона (L103), выход которого составил 78% (схема 1.63).

Синтез 2-салицилоилхромонов L103 основан на перегруппировке Фриса дифенилхлорфумаратов L117 в присутствии хлорида алюминия с последующей циклизацией образующихся ацетофенонов L118 в этаноле. В данной реакции важно наличие заместителя R в пара-положении по отношению к сложноэфирной группе, так как его отсутствие приводит к образованию других продуктов перегруппировки (схема 1.64) [73]. 2,3-Дибензоилхромон (L120) получен в две стадии. Тандемная конденсация салицилового альдегида с дибензоилацетиленом в присутствии безводного поташа в среде ацетона при 20 С с выходом 68% дает 4H-хромен-4-ол L119, который под действием диоксида никеля в бензоле при комнатной температуре окисляется в хромон L120 с выходом 96% (схема 1.65) [74]. Схема 1.64

Реакции с металлоорганическими соединениями

превращении Установлено, что при кипячении хиноксалинов 7a–e, 9a–e и 8a–e, полученных из 2 трифторацетилхромонов 2 и о-фенилендиамина, 2,3-диаминопиридина и 2,3 диаминонафталина, с гидразингидратом в n-BuOH в течение 16 ч (метод A), реакция протекает гладко, давая пиридазины 33a–j и 34a–e (выходы 41–81%) с небольшим количеством побочных продуктов, идентифицированных как пиридазино[3,4-b]хиноксалины 35a–e и 36a–e. Образования побочных продуктов можно избежать, если реакцию проводить в кипящем н-бутаноле в присутствии уксусной кислоты (метод B, показано на хиноксалинах 7a,b и 9a). В этих условиях в реакционной смеси были обнаружены только пиридазины 33a,b,f, простая перекристаллизация которых из ацетонитрила дает аналитически чистые продукты с выходами 50–70% (табл. 4). Использование пиридина в качестве растворителя [123] в данном приводит к отрицательному результату.

Следует отметить, что в то время как превращение хиноксалинов 7a–e, полученных из 2-CF3CO-хромонов и о-фенилендиамина, в пиридазины 33a–e сопровождается образованием гидразонов 35a–e с выходами 2–4%, применение тех же условий к хиноксалинам 8a–e, полученным на основе 2,3-диаминонафталина, дает пиридазины 34a–e (выход 52–75%), содержащие небольшие количества 5,12-дигидробензо[g]пиридазино[3,4-b]хиноксалинов 36a–e (выход 5–17%). Из-за низкой растворимости побочных продуктов 35 и 36 в ацетонитриле нам удалось выделить их в чистом виде. В случае хиноксалинов 9a–e, полученных из 2,3-диаминопиридина, образование соответствующих побочных продуктов 35 не наблюдалось. Попытка получить соединение 35a из пиридазина 33a и гидразингидрата при кипячении в н-бутаноле оказалась безуспешной (были выделены только исходные соединения), а следовательно, пиридазины 33 и 34 являются конечными продуктами в данном превращении. Таким образом, реализуется два пути реакции, из которых минорный ведет к получению производных пиридазино[3,4-b]хиноксалинов 35 и 36 в результате замещения трифторметильной группы (обсуждение механизма реакции см. ниже). Отметим, что в отличие от CCl3 группы [128, 129], замещение CF3 группы под действием нуклеофильных реагентов является весьма редким случаем [130–132].

Первые пиридазино[3,4-b]хиноксалины были получены при взаимодействии три- и тетрахлорпиридазинов с о-фенилендиаминами [122, 133]. Помимо этого, ранее сообщалось только о 3-хлор-4-[2-(o-хлорфенил)гидразин]пиридазино[3,4-b]хиноксалине [134] и 1,2-дигидропиридазино[3,4-b]хиноксалинах [122, 123, 135, 136]. С другой стороны, многочисленные исследования были посвящены химии производных хиноксалино[2,3-c]циннолина [137–142]. Схема 2.13. Синтез соединений 33–36 из хиноксалинов 7a–e, 9a–e и 8a–

В отличие от реакций хиноксалинов 7a–e, 9a–e и 8a–e, которые дают пиридазины 33a–j и 34a–e с хорошими выходами без AcOH (метод A), мы установили, что выходы реакций между гидразингидратом и хиноксалинами 26a–d и 27a–d, полученными из 5-арил-2 гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов и о-фенилендиамина и 2,3-диаминонафталина соответственно, в тех же условиях были очень низкими (4-36%), а выделение и очистка ожидаемых пиридазинов 33k-n и 34f-i была затруднительна. Интересно, что 5,12-дигидробензо[]пиридазино[3,4-6]хиноксалины 36f-i в данном случае оказались основными продуктами (выход 36-44%) (схема 2.14). По-видимому, это связано с отсутствием кислого фенольного протона в хиноксалинах 26a-d и 27a-d, полученных на основе 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2Я)-онов. Однако, использование метода В (с добавкой уксусной кислоты) позволило нам существенно повысить выходы пиридазинов 33k-n и 34f-i, которые образовывались без примеси побочных продуктов 35 и 36. Выходы по методам А и В суммированы в табл. 5.

Как было показано выше, при реакции 2-трифторацетилхромонов 2 и 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов 24 с 2,3-диаминопиридином в качестве мажорных продуктов были получены 3-CF3-хиноксалины 9a–e и 2-CF3-хиноксалины 28a,b соответственно (рис. 7). Интересно, что в то время как 3-CF3-хиноксалины 9a–e реагируют с гидразингидратом с образованием пиридазинов 33f–j (выходы 60–81%), их 2-CF3-региоизомеры 28a,b дают сложные смеси с небольшим содержанием ожидаемого пиридазина, демонстрируя тем самым серьезную потерю селективности из-за изменения положения 5-N атома.

Структуры пиридазинов 33 и 34 были однозначно доказаны рентгеноструктурным анализом кристаллов 33a и 33k в качестве репрезентативных примеров (рис. 8 и 9). Пиридазины 33k,n были выделены с выходами 56–60% в виде комплекса 2:1 с N -ацетилацетогидразидом; последний образуется из гидразина и уксусной кислотой в условиях метода B. Характерной чертой 1H ЯМР спектров пиридазинов 33a–j в растворе ДМСО-d6 Рис. 8. Кристаллическая структура соединения 33a по результатам РСА (эллипсоиды тепловых колебаний изображены с вероятностью 50%) является наличие трех синглетов (5= 6.89-7.05, 8.38-8.49 и 11.10-12.34 м.д.) пиридазинового 4 -Н, NH и ОН протонов, последний из которых участвует в образовании внутримолекулярной водородной связи О–Н N=C.

Синтез 5-арил-2-гидрокси-2-трифторметилфуран-3(2H)-онов

Спектры ЯМР 1Н, 19F и 13C записаны на спектрометрах Bruker DRX-400 (рабочие частоты 400, 376.5 и 100 МГц соответственно) и Bruker Avance-500 (рабочие частоты 500, 470.5, 126 МГц), растворители – CDCl3 и ДМСО-d6, внутренний стандарт – Me4Si и C6F6. ИК спектры зарегистрированы на приборах Nicolet 6700 и Perkin-Elmer Spectrum BX-II с использованием приставки нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО). Масс-спектры высокого разрешения (ESI-MS) были сняты на приборе Waters Xevo QTof. Элементный анализ выполнен на автоматическом анализаторе PE 2400. Температуры плавления определены на приборе SMP40. Все использованные растворители были высушены и перегнаны согласно стандартным методикам [178]. Исходный 3-ацетил-4,6-диметил-2-пиридон был получен реакцией ацетоацетамида с ацетилацетоном по известной методике [179].

РСА эксперименты были выполнены на дифрактометре “Xcalibur E” с CCD детектором по стандартной методике (Mo K облучение, графитный монохроматор, -сканирования с шагом 1). Кристаллы исследуемых соединений были анализированы при температурах T = 295(2) K для 33k, 42a, 44b, 46a, 48b, T = 150.0(1) K для 43a, T = 120.00(10) K для 33a, применялось корректирование эмпирического поглощения. С использованием Olex2, [180] структуры исследуемых соединений были решены с помощью программы ShelXS с применением прямых методов и уточнены полноматричным МНК по F2 в анизотропном приближении для всех атомов, кроме атомов водорода, с использованием пакета ShelXL [181].

Общая методика синтеза 2-(1,2,2,2-тетрафтор-1-метоксиэтил)хромонов 1a–c. Метод A. Смесь метил-2-метокситетрафторпропионата (25.0 г, 131.5 ммоль) и соответствующего 2-гидроксиацетофенона (127.8 ммоль) прикапывают к спиртовому раствору NaOEt, полученному растворением металлического натрия (8.6 г, 374.1 ммоль) в безводном EtOH (150 мл). Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Далее динатриевую соль разлагают концентрированной HCl (65 мл), полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и после охлаждения добавляют воду (200 мл). Органический продукт экстрагируют эфиром (3100 мл), объединенные экстракты промывают 5% KOH (60 мл), водой (60 мл) и высушивают над безводным MgSO4. Затем растворитель упаривают и получают бесцветный твердый продукт, который перекристаллизовывают из смеси гексан–эфир (10:1). Метод В. Раствор метил-2-метокситетрафторпропионата (6.0 г, 31.6 ммоль) и 2-гидроксиацетофенона (3.9 г, 28.7 ммоль) в ТГФ (15 мл) прикапывают к суспензии LiH (1.0 г, 125.0 ммоль) в ТГФ (40 мл). Образовавшуюся реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разлагают ледяной уксусной кислотой (40 мл) и концентрированной H2S04 (10 мл), перемешивают в течение 30-40 мин и выливают в колотый лед (200 г). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из н-гептана с образованием продукта 1.

2-(1,2,2,2-Тетрафтор-1-метоксиэтил)хромон (1а). Бежевые кристаллы, метод А: выход 57%, метод В: выход 67%, т.пл. 96-97 С. ИК-спектр, /см–1: 1660, 1610, 1463, 1386, 1327. Спектр ЯМР 1Я (400 МГц, CDCb, , м.д., J/Гц): 3.60 (д, . . -s/CF3 3 Н, MeO, VH,F = 0.8), 6.77 (д, 1 Н, Н-3, VH,F = 1.8), 7.49 (д.д.д, 1 Н, Н-6, J F ОМе = 8.0, 7.2, 1.0), 7.56 (д.д, 1 Н, Н-8, J = 8.5, 1.0), 7.76 (д.д.д, 1 Н, Н-7, J = 8.5, 7.2, 1.7), 8.23 (д.д, 1 Н, Н-5, J = 8.0, 1.7). Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCb, , м.д., У/Гц): 25.1 (м, F), 79.9 (д, CF3, 37F,F = 4.0). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCb, , м.д., J/Гц): 53.2 (д, J = 3.4), 113.8 (д, J = 3.9), 118.4, 119.5 (кв.д, J = 287.1, 35.1), 124.1, 126.0, 126.4, 134.7, 155.0, 155.3, 156.2, 177.1. MS (EI): m/z (%) 276 [M]+ (100), 207 [M-CF3]+ (100). Ci2H8F4О3. Вычислено (%): С, 52.19; H, 2.92. Найдено (%): С, 52.16; Н, 3.30. 6-Метил-2-(1,2,2,2-тетрафтор-1-метоксиэтил)хромон (lb). Бежевые кристаллы, метод В: 0 выход 87%, т.пл. 107-108 С. ИК-спектр, /см–1: 1651, 1615, 1482, Me W 1433 1371 133- Спектр ЯМР 1Я (400 МГц, CDCb, , м.д., J/Гц): \ 0 Ц/Срз 2.48 (с, 3 Н, Me), 3.59 (д, 3 Н, MeO, VH,F = 0.8), 6.74 (д, 1 Н, Н-3, VH,F F ОМе = і 8)з 7.45 (д, 1 Н, Н-8, J = 8.6), 7.56 (д.д, 1 Н, Н-7, J = 8.6, 2.2), 8.00 (уш.д, 1 Н, Н-5, J = 2.0). Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCb, , м.д., У/Гц): 24.9 (м, F), 79.8 (д, CF3, 37F,F = 4.0). C13H10F4О3. Вычислено (%): С, 53.80; Н, 3.47. Найдено (%): С, 53.91; Н, 3.49. 2-(1,2,2,2-Тетрафтор-1-метоксиэтил)-6-хлорхромон (1с). Бежевые кристаллы, метод В: выход 69%, т.пл. 101-102 С. ИК-спектр, /см–1: 1653, 1605, 1467, СК / JK 1438, 1371, 1323. Спектр ЯМР 1Я (400 МГц, CDCb, , м.д., J/Гц): 3.60 -срз (д, 3 Н, MeO, VH,F = 0.8), 6.77 (д, 1 Н, Н-3, VH,F = 1.7), 7.52 (д, 1 Н, Н 8, J = 9.0), 7.70 (д.д, 1 Н, Н-7, J = 9.0, 2.6), 8.18 (д, 1 Н, Н-5, J = 2.6). Спектр ЯМР 19F (376 МГц, CDCb, , м.д., J/Гц): 24.9 (м, F), 80.0 (д, CF3, 37F,F = 4.2). C12H7CIF4О3. Вычислено (%): С, 46.40; Н, 2.27. Найдено (%): С, 46.70; Н, 2.25. Общая методика синтеза 2-трифторацетилхромонов 2a – e

К суспензии Si02 (850 мг, 14.2 ммоль) в концентрированной серной кислоте (22 мл) небольшими порциями при перемешивании добавляют соответствующий хромон 1 (42.4 ммоль). Образовавшийся желтый раствор нагревают при 125-130 С при перемешивании в течение 1 ч. Охлажденную реакционную массу выливают в воду (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (450 мл). Объединенные экстракты промывают водой (350 мл) и упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси толуол-этилацетат (5:1) с образованием соответствующего хромона 2. 2-Трифторацетилхромон (2а) и 2-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидридроксиэтил)хромон (За). Белый порошок, выход 88%, т.пл. 158 С. ИК-спектр (КВт), /см–1: 3288, 1636, 1617, 1584, 1568, 1482. Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCb, , м.д., XF3 7/Гц): (2а, 83%) 7.18 (с, 1 Н, Н-3), 7.52 (д.д.д, 1 Н, Н-6, J = 8.0, 7.2, 1.0), О 7.62 (д.д, 1 Н, Н-8, J = 8.6, 1.0), 7.81 (д.д.д, 1 Н, Н-7, J = 8.6, 7.2, 1.7), 8.22 (д.д, 1 Н, Н-5, J = 8.0, 1.7); (За, 17%) 6.84 (с, 1 Н, Н-3), 6.87 (с, 2 Н, 20Н), 7.45 (д.д.д, 1 Н, Н-6, J = 8.0, 7.2, 1.0), 7.50 (д, 1 Н, Н-8, J = 8.6), 7.71 (д.д.д, 1 Н, Н-7, J = 8.6, 7.2, 1.7), 8.18 (д.д, 1 Н, Н-5, J = 8.0, 1.6). Спектр ЯМР 1Я (400 МГц, ДМСОч/б, , м.д., J/Гц): (За, 100%) 6.64 (с, 1 Н, Н-3), 7.54 (д.д.д, 1 Н, Н-6, J = 8.0, 7.2, 1.0), 7.69 (д.д, 1 Н, Н-8, J = 8.5, 1.0), 7.86 (д.д.д, 1 Н, Н-7, J = 8.5, 7.2, 1.7), 8.07 (д.д, 1 Н, Н-5, J = 8.0, 1.7), 8.37 (с, 2 Н, 20Н). Спектр ЯМР 19F (376 МГц, ДМСОч/б, , м.д., У/Гц): 80.8 (с, CF3). Спектр ЯМР Н (500 МГц, CD3C02D, , м.д., J/Гц): (За, 100%) 7.03 (с, 1 Н, Н-3), 7.53 (т, 1 Н, Н-6, J = 7.6), 7.67 (д, 1 Н, Н-8, 7= 8.5), 7.85 (д.д.д, 1 Н, Н-7, 7= 8.5, 7.3, 1.7), 8.22 (д.д, 1 Н, Н-5, 7= 8.1, 1.7), 8.37 (с, 2 Н, 20Н). Спектр ЯМР 19F (470.5 МГц, CD3C02D, , м.д., 7/Гц): 80.2 (с, CF3). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСОч/б, , м.д., 7/Гц): 90.8 (кв, J = 32.5), 110.3, 118.6, 122.5 (кв, J = 290.0), 123.1, 125.0, 126.0, 134.9, 155.6, 163.1, 177.0. MS (EI), m/z (%) 242 [M]+ (100), 173 [M-CF3]+ (36), 145 [M-COCF3]+ (33), 101 (10), 92 (8), 89 (43), 69 [CF3]+ (8). CnH5F3О3 H20. Вычислено (%): С, 50.78; H, 2.71. Найдено (%): С, 50.76; Н, 2.35. 6-Метил-2-трифторацетилхромон (2Ь). Данное соединение было получено в виде О ковалентного гидрата ЗЬ. Белый порошок, выход 69%, т.пл. 173-174 С. ИК-спектр (KBr), /см–1: 3317, 1642, 1594, 1488. Спектр ЯМР Н ЧУ Y" 3 (400 МГц, ДМСОч/б, , м.д., 7/Гц): 2.44 (с, 3 Н, Me), 6.60 (с, 1 Н, Н 3), 7.59 (д, 1 Н, Н-8, J = 8.6), 7.67 (д.д, 1 Н, Н-7, J = 8.6, 2.2), 7.85 (д.кв, 1 Н, Н-5, 7= 2.2, 0.5), 8.35 (с, 2 Н, 20Н). Спектр ЯМР 19F (376 МГц, ДМСОчй, , м.д., 7/Гц): 80.8 (с, CF3). Спектр ЯМР 19F (470.5 МГц, CD3C02D, , м.д., 7/Гц): 80.2 (с, CF3). Ci2H7F3О3H20. Вычислено (%): С, 52.56; Н, 3.31. Найдено (%): С, 52.67; Н, 3.32. 2-Трифторацетил-6-хлорхромон (2с). Данное соединение было получено в виде ковалентного гидрата Зс. Белый порошок, выход 76%, т.пл. 140-141 С. ИК-спектр (КВг), /см–1: 3340, 1639, 1614, 1597, 1571, 1470. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-й?б, , м.д., 7/Гц): 6.66 (с, 1 Н, Н-3), 7.77 (д, 1 Н, Н-8, J = 9.0), 7.89 (д.д, 1 Н, Н-7, J = 9.0, 2.7), 8.00 (д, 1 Н, Н-5, J

Взаимодействие 2-трифторацетилхромонов с анилином

Методика синтеза 4,6-диметил-3-(4,5,5,5-тетрафтор-3-гидрокси-4-метоксипент-2-еноил)пиридин-2(1Н)-она (53). В колбу на 250 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 50 мл диоксана, 5.2 г (31.7 ммоль) 3-ацетил-4,6-диметил-2-пиридона, 11.8 г (62.1 ммоль) метилового эфира 2,3,3,3-тетрафтор-2-метоксипропионовой кислоты и 0.9 г (112.5 ммоль) измельченного LiH. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч при интенсивном перемешивании, в процессе чего происходит ее помутнение и вспенивание. После этого реакционную массу охлаждают, диоксан досуха отгоняют на роторном испарителе под вакуумом, к остатку приливают 50 мл НгO и 10 мл конц. HCl и выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола. 4,6-Диметил-3-(4,5,5,5-тетрафтор-3-гидрокси-4-метоксипент-2-еноил)пиридин-2(1Я)-он Me О ОН (53). Выход 10.1 г (98%). Бледно-желтый порошок. Т. пл. 155-157 [іУ тС 3 C. ИК спектр, v, см–1: 3140, 2988, 2957, 2859, 2777, 1867, 1634, Me N O F МЄ 1621, 1531, 1483. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6, , м.д., 131 J/Гц): 2.22 (с, 3 Н, Me), 2.30 (с, 3 Н, Me), 3.55 (с, 3 Н, МеО), 6.09 (с, 1 Н, Н-5), 6.89 (с, 1 Н, =СН), 12.06 (уш. с, 1 Н, NH), 13.00-16.00 (уш. с, 1 Н, ОН). Спектр ЯМР 19F (376.5 МГц, ДМСО-dб, , м.д.): 25.6 (с, F); 82.0 (с, CF3). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСОчd6, , м.д., J/Гц): 18.5, 21.4, 53.3, 101.9, 105.5 (д.кв, 1JC,F = 239.5, 2JC,F = 34.2), 109.2, 119.2, 119.5 (кв.д, JQF = 286.7, 2JC,F = 35.8), 128.2, 128.9, 149.9, 155.9, 161.1. C13H13F4NO4. Вычислено (%): С 48.30; Н 4.05; N 4.33. Найдено (%): С 48.55; Н 4.05; N 4.24. Методика синтеза 5,7-диметил-2-(1,2,2,2-тетрафтор-1-метоксиэтил)-4Н пирано[2,3-Ъ]пиридин-4-она (54). В химический стакан помещают 20 мл конц. H2SO4 и в течение получаса при перемешивании небольшими порциями добавляют 8.55 г (26.6 ммоль) дикетона 53, при этом происходило загустение и потемнение жидкости. После остывания реакционную массу выливают в 300 мл Н2О, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают. 5,7-Диметил-2-(1,2,2,2-тетрафтор-1-метоксиэтил)-4Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-он (54) Me О Выход 6.4 г (79%). Мелкодисперсный порошок кремового цвета. Т. Yl пл. 122 С ИК спектр, v, см-1: 2970, 1656, 1634, 1604, 1546, 1475. Me- N O X0133 Спектр ЯМР lН (400 МГц» ДМСОчdе, , м.д., J/Гц): 2.54 (с, 3 Н, Ме-F ОМе 2 5 д 3 R Ме_5 J = 07 3 64 д 3 Н МеО J = 12 676 д j н Н-3, J = 1.9), 7.35 (с, 1 Н, Н-6). Спектр ЯМР 19F (376.5 МГц, ДМСО-dе, , м.д., J/Гц): 27.7 (кв, F, 3JF,F = 4.2), 81.3 (д, CF3, 3JF,F = 4.2). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6, , м.д., J/Гц): 21.3, 23.9, 53.8 (д, 3JC,F = 2.4), 105.2 (д.кв, lJc,v = 234.3, 2JC,F = 35.6), 114.7, 115.1 (д, 3JC,F = 3.2), 119.3 (кв.д, CF3, JCF = 287.0, 2JC,F = 34.9), 125.4, 152.2 (д, 2JC,F = 42.1), 152.4, 160.5, 162.9, 178.6. C13H11F4NO3. Вычислено (%): С 51.16; Н 3.63; N 4.59. Найдено (%): С 51.53; Н 3.83; N 4.94.

Методика синтеза 5,7-диметил-2-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)-4Н-пирано[2,3-Ъ]пиридин-4-она (56).

В химический стакан емкостью 50 мл помещают 20 мл конц. H2S04 и 350 мг силикагеля. В этой смеси небольшими порциями при нагревании растворяют 5.3 г (17.4 ммоль) азахромона 54, в результате чего раствор приобретал желтую окраску. Реакционную массу выдерживают при 135 C в течение 1 ч, после чего выливают в 300 мл НО с колотым льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Н2О и высушивают. 5,7-Диметил-2-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)-4Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-он (56) Me О Выход 4.38 г (87%). Серый мелкодисперсный порошок. Т. пл. 132 С. ИК спектр, v, см–1: 3311, 3003, 2747, 1658, 1606, 1554, 1440. Спектр О X ЯМР 1Н (400 МГц ДМСО-d6, , м.д., J/Гц): 2.52 (с, 3 Н, Ме-7), 2.74 (с, 3 Н, Ме-5), 6.53 (с, 1 Н, Н-3), 7.29 (с, 1 Н, Н-6), 8.35 (с, 2 Н, 2 ОН). 132 Спектр ЯМР 19F (376.5 МГц, ДМСО-d6, , м.д.): 80.9 (с, CF3). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-dб, , м.д., J/Гц): 21.3, 23.9, 90.6 (кв, 2JC,F = 32.6), 111.8, 114.1, 122.4 (кв, JQF = 289.6, CF3), 125.0, 152.2, 160.7, 161.4, 162.6, 179.5. C12H10F3NO4. Вычислено (%): С 49.84; Н 3.49; N 4.84. Найдено (%): С 50.01; Н 3.62; N 5.21. Методика синтеза 4,6-диметил-3-(3-(1,2,2,2-тетрафтор-1-метоксиэтил)-1Н пиразол-5-ил)пиридин-2(1Н)-она (57). В 3 мл EtOH при нагревании растворяют 200 мг (0.68 ммоль) хромона 54, затем добавляют 72 мг 60%-ого водного раствора гидразина (1.35 ммоль). Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 10 мл Н2О. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают НО и перекристаллизовывают из этанола. 4,6-Диметил-3-(3-(1,2,2,2-тетрафтор-1-метоксиэтил)-1Я-пиразол-5-ил)пиридин-2(1Я)-он (57). Выход 145 мг (67%). Бесцветные кристаллы. Т. пл. 255-256 C. ИК спектр, v, см–1: 3321, 3134, 2985, 2846, 2785, 1625, 1556, 1520, 1479. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСОчd6, , м.д., J/Гц): 2.18 (с, 3 Н, Ме); 2.20 (с, 3 Н, Ме); 3.43 (с, 3 Н, МеО); 6.07 (с, 1 Н, Н Ру); 6.55 (1 Н, с, Н Pz); 11.90 (с, 1 Н, NHCO), 13.45 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 19F (376.5 МГц, ДМСО-dб, , м.д., J/Гц): 35.7 (кв, F, 3JF,F = 3.8); 80.0 (д, CF3, 3JF,F = 3.8). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6, , м.д., J/Гц): 18.3, 20.9, 52.5, 106.2, 108.2, 114.1, 107.4 (д.кв, JQF = 228.2, 2JC,F = 32.7), 120.6 (кв.д, CF3, JQF = 285.0, 2JC,F = 35.6), 137.2, 138.4, 144.7, 150.3, 161.6. C13H13F4N3O2. Вычислено (%): С 48.91; H 4.10; N 13.16. Найдено (%): С 48.54; Н 3.91; N 13.49. Методика синтеза 4,6-диметил-3-(5-(1,2,2,2-тетрафтор-1-метоксиэтил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-диазепин-7-ил)пиридин-2(1Н)-она (58).

В 2 мл EtOH при нагревании растворяют 200 мг (0.68 ммоль) хромона 54, затем добавляют 120 мг (2.0 ммоль) этилендиамина и 0.07 мл конц. HCl. Реакционную смесь кипятят 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 5 мл Н2О. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси толуол-бутанол (3:1). 4,6-Диметил-3-(5-(1,2,2,2-тетрафтор-1-метоксиэтил)-2,3-дигидро-1Я-1,4-диазепин-7 ил)пиридин-2(Ш)-он (58). Выход 160 мг (68%). Бежевые кристаллы. Т. пл. 230-231 C. ИК спектр, v, см–: 3217, 3084, 2951, 2847, 1634, 1571, 1528, 1481. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6, , м.д., J/Гц): 2.07 (с, 3 Н, Ме), 2.12 (с, 3 Н, Ме), 3.15-3.40 (м, 2 Н, СН2), 3.43 (с, 3 Н, МеО), 3.80-4.10 (м, 2 Н, СН2N=), 4.62 (с, 1 Н, =СН), 5.90 (с, 1 Н, Н Ру), 7.45 (с, 1 Н, NH), 11.53 (уш.с, 1 Н, NHCO). Спектр ЯМР 19F (376.5 МГц, ДМСО-d6, , м.д.): 31.9 (с, F), 82.4 (с, CF3). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСОчd6, , м.д., J/Гц): 18.2, 19.3, 48.4, 133 51.9, 55.8, 89.4, 106.6, 108.0 (д.кв, lJc,v = 236.3, 2JC,F = 32.3), 120.4 (кв.д, CF3, JQF = 286.3, 2JC,F = 36.7), 125.3, 134.3, 148.7, 152.8, 157.1 (д, 2JC,F = 24.7), 161.0. C15H17F4N3O2. Вычислено (%): С 51.87; Н 4.93; N 12.10. Найдено (%): С 51.93; Н 5.23; N 12.43.

Методика синтеза 4,6-диметил-3-(2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидропиразин-2(1Н)- илиден)ацетил)пиридин-2(1Н)-она (59).

В 2 мл абсолютного EtOH при нагревании растворяют 250 мг (0.87 ммоль) хромона 56, затем добавляют 57 мг (0.95 ммоль) этилендиамина и 0.07 мл конц. HCl. Реакционную смесь кипятят 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 5 мл Н2О. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси толуол-бутанол (3:1). 4,6-Диметил-3-(2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидропиразин-2(Ш) М О HN илиден)ацетил)пиридин-2(Ш)-он (59)