Введение к работе
Актуальность темы исследования. Потребность в высокоэффективных лекарственных нейротропных препаратах, обладающих минимумом побочных эффектов, постоянно растет. С точки зрения органического синтеза одним из подходов к созданию подобных препаратов является синтез структур, имеющих в своем составе несколько различных фармакофорных групп. Часто для этой цели используют модификацию уже известных лекарственных препаратов.
Одним из направлений разработки нейротропных препаратов являются исследования в области фосфорорганических соединений, не обладающих антихолинэстеразным действием. К таким соединениям, в частности, относятся гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот. Проведенный анализ литературных данных показал многообразие нейротропных эффектов производных фосфорилированных карбоновых кислот (ФКК). Гидразид дифенилфосфорилуксуной кислоты (Фосеназид) и гидразид 2-хлорэтокси-4'-диметиламинофенилфосфорилуксусной кислоты (препарат КАПАХ) были одними из первых представителей серии гидразидов, детально изученных в клинических экспериментах. Фосеназид рекомендован для широкого клинического примененния в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства и, как дополнительно показано в клинике, обладает ноотропным и антидепрессивными действиями. Изучение фармакологического действия КАПАХа показало уникальное сочетание ноотропных свойств и выраженной антидепрессивной активности в широком диапазоне доз. Ряд аммонийных солей на основе ФКК проявляет нейротропную активность сравнимую с КАПАХом. В связи с этим актуальной задачей является создание полифункциональных производных ФКК, содержащих в своем составе дополнительные фармакофорные группы. Введение в структуру ФКК аминокислотного и триазолтионного фрагментов позволит объединить их биологически активные свойства, что может привести к синергическому эффекту.
Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день
имеется большое число публикаций, посвященных синтезу и изучению
биологической активности различных производных гидразидов
фосфорилкарбоновых кислот.
Проведенный анализ литературных данных показал многообразие нейротропных эффектов производных ФКК. Так, ряд аммонийных солей на основе ФКК проявляет нейротропную активность сравнимую с КАПАХом. Среди других азотсодержащих производных ФКК особый интерес представляют производные, в структуре которых присутствует фармакофорный
гетероциклический триазольный фрагмент. В литературе исследования в данной области ограничиваются единичными работами.
Таким образом, целесообразность и перспективность изучения солей ФКК, особенно содержащих в своем составе производные аминокислот, а также триазольный цикл, определяет актуальность данной работы.
Целью диссертационной работы является синтез новых производных фосфорилукусуных кислот, обладающих потенциальной биологической активностью, установление структуры и исследование свойств полученных соединений.
Для достижения цели поставлены следующие задачи:
- разработка простых и эффективных методов синтеза аммонийных
солей на основе эфиров -аминокислот и структурных аналогов КАПАХа
(гидразид 2-хлорэтокси-4'-диметиламинофенилфосфорилуксусной кислоты) –
(2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот;
- синтез структур, содержащих фосфорильный, триазолтионный и
гидразидный фрагменты на основе Фосеназида (гидразид
дифенилфосфорилуксуной кислоты);
- изучение возможности N- и S- функционализации триазолтионнного
цикла;
- установление структуры полученных соединений с помощью
различных физико-химических методов исследования.
Научная новизна работы. Синтезированы и охарактеризованы новые аммонийные соли, в которых в качестве катиона выступают протонированные эфиры -аминокислот, а в качестве аниона – анион (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот.
Реакцией Фосеназида с тиоцианатом калия и аллил- и
фенилизотиоцианатами получены ранее неизвестные тиосемикарбазиды
дифенилфосфорилуксусной кислоты (ТДФУК). Рентгеноструктурное
исследование показало способность ТФУК образовывать различные
кристаллические модификации в зависимости от растворителя, а также участвовать в полиморфных превращениях.
Гетероциклизацией ТФУК были получены соответсвующие 1,2,4-триазол-3-тионы. Методами ЯМР- и ИК- спектроскопии показано, что в растворе ДМСО они существуют преимущественно в тионной форме. В твердом состоянии триазолтионы, замещенные по 4N-атому, в отличие от не замещенного триазолтиона представляют собой смесь двух таутомерных форм: триазолтионной и триазолтиольной.
Изучена S- и N- функционализация триазолтионов: S-функционализация была осуществлена алкилированием этилбромацетатом, N-функционализация –
аминометилированием 1,2,4-триазол-3-тионов по Манниху и присоединением этилакрилата по Михаэлю. Обнаружено, что присоединение по Михаэлю протекает либо по N-, либо по S-атому в зависимости от строения триазольного цикла.
Теоретическая и практическая значимость. Разработан удобный
способ получения аммонийных солей, в которых в качестве катиона выступают
протонированные эфиры -аминокислот, а в качестве аниона-
депротонированные (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновые кислоты.
Предложены методы синтеза ТДФУК и их соответствующих триазолтионов. Показана способность ТДФУК участвовать в полиморфных превращениях. Реализована модификация триазолтионов по атомам серы и азота.
Произведен анализ токсичности и нейроптропной активности некоторых представителей ряда солей, ТДФУК и триазолтионов. Установлено, что они относятся к третьему классу опасности по ГОСТ 12.1.007-76 (ЛД50 полученных соединений порядка 300-3050 мг/кг). По результатам фармакологических испытаний обнаружено стимулирующее действие на когнитивные способности в дозировках 1/50 и 1/100 ЛД50.
Методы исследования. В работе использованы современные физические методы: ИК, ЯМР 1Н, 31Р, 13С-спектроскопия, элементный и рентгеноструктурный анализы.
Степень достоверности результатов. Научные положения и выводы,
сформулированные в диссертации, логичны и обоснованы
экспериментальными данными. Достоверность результатов подтверждается использованием современных физико-химических методов исследования.
На защиту выносятся следующие положения:
-
Методы синтеза солей эфиров -аминокислот и (2-этокси-2-оксоэтиларил)фосфиновых кислот;
-
Методы синтеза новых производных гидразида дифенилфосфорил уксусной кислоты (Фосеназида) – тиосемикарбазидов и соответствующих 1,2,4-триазол-3-тионов;
-
Методы S- и N- функционализации фосфорилированных 1,2,4-триазол-3-тионов: S-алкилированием этилбромацетатом, N-аминометилированием морфолином по Манниху, N- и S- присоединением этилакрилата по Михаэлю.
-
Влияние строения триазолтионного цикла на направление реакции присоединения этилакрилата по Михаэлю.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации
докладывались и обсуждались на XV Международной научной конференции
«High-Tech in Chemical Engineering – 2014» (Звенигород, 2014), Всероссийской
научно-практической конференции с международным участием
«Энергосберегающие и инновационные технологии в топливно -
энергитическом комплексе» (Казань, 2014), VI международной научно-практической конференции «21 Century: Fundamental Science and Technology VI» (North Charleston, 2015), 21 Международной конференции по химии фосфора (Казань, 2016), Международной конференции «Cовременные решения научных и производственных задач в химии и нефтехимии» (Казань, 2016), ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016), Международном юбилейном конгрессе, посвященного 60-летию Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН «Фаворский–2017» (Иркутск, 2017), XX Молодежной школе-конференции по органической химии (Казань, 2017), XIX Международной научно-практической конференции имени профессора Л.П. Кулёва студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2018), 22 Международной конференции по химии фосфора (Будапешт, 2018).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 19 научных публикациях, в том числе 5 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, и 14 тезисах докладов.
Работа выполнена на кафедре Органической химии федерального
государственного бюджетного образовательного учреждения высшего
образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет».
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах, содержит 25 рисунков, 51 схему, 10 таблиц, 1 приложение и состоит из введения, трёх глав, заключения и списка литературы, включающего 146 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором изложены методы получения различных производных фосфорилированных карбоновых кислот и сведения об их практическом применении. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященных синтезу и свойствам ранее неизвестных N-замещенных аммонийных солей (2-этокси-2-оксоэтил)арилфосфиновых кислот и полифункциональных структур, содержащих фосфорильный, триазолтионный и гидразидный фрагменты. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.
Личный вклад автора заключается в участии в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н.,
доценту Гавриловой Е.Л. за чуткое руководство и всестороннюю поддержку и к.х.н. доценту Бурангуловой Р.Н. за помощь в постановке эксперементов и регистрации ИК-спектров. Автор выражает благодарность коллективу лаборатории спектроскопии ЯМР ИОФХ им. А.Е. Арбузова за помощь в проведении ЯМР-экспериментов, сотрудникам лаборатории дифракционных методов за проведение рентгеноструктурного анализа: д.х.н., в.н.с. Губайдуллину А.Т. и к.х.н., м.н.с. Самигуллиной А.И. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН за помощь и участие при обсуждении работы. Автор выражает благодарность д.м.н., профессору КГМУ Семиной И.И. и аспирантам Никитину Д.О и Плотниковой А.В. за проведение фармакологических исследований. Автор благодарит студентов Валиеву А.А., Корнилова С.С. и Габдрахманову Д.Ф. за участие в экспериментальной работе.