Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы 6
2.1. Преимущества и принцип действия асимметрического органокатализа 6
2.2. Хиральная структура BINOL: преимущества и способы модификации 8
2.3. Влияние заместителей и строения производного BINOL на кислотность гидроксильных групп 15
2.4. Повышение Бренстедовской кислотности BINOL за счет кислоты Льюиса 22
2.5. Литиевые соли полиолов на основе BINOL 26
2.6. Li, Na, К соли тетраола BIMBOL 31
2.7. Комплексы переходных металлов с производными BINOL в реакции раскрытия эпоксидов ароматическими аминами и С02. 35
2.7.1. Комплексы переходных металлов с производными BINOL в реакции раскрытия эпоксидов ароматическими аминами. 36
2.7.2. Комплексы переходных металлов с производными BINOL в реакции раскрытия эпоксидов СО2- 43
Обсуждение результатов 47
3.1. Синтез новых хиральных полиолов на основе BINOL 48
3.2. Сравнение каталитической эффективности полиолов производных BINOL в асимметрической реакции Анри 58
3.3. Асимметрическая реакция Михаэля, катализируемая литиевыми солями хиральных полиолов 62
3.4. Асимметрическое раскрытие окиси стирола пара-толуидином, катализируемое полиолами-производными BINOL
и их комплексами 82
3.5. Раскрытие эпоксидов под действием С02, катализируемое комплексами полиолов-производных BINOL 101
3.6. Межфазное асимметрическое каталитическое а-алкилирование никелевых комплексов оснований Шиффа глицина и аланина 104
3.6.1. Применение хиралъных стереохимически инертных положительно заряженных кобальтовых комплексов в реакции а-алкилирования никелевого комплекса глицина 115
Выводы 120
Экспериментальная часть 122
Список литературы 1
- Хиральная структура BINOL: преимущества и способы модификации
- Комплексы переходных металлов с производными BINOL в реакции раскрытия эпоксидов ароматическими аминами и С02.
- Сравнение каталитической эффективности полиолов производных BINOL в асимметрической реакции Анри
- Межфазное асимметрическое каталитическое а-алкилирование никелевых комплексов оснований Шиффа глицина и аланина
Введение к работе
Актуальность работы. Синтез хиральных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета занимает особое место в современном органическом синтезе. Это связано с практической ценностью таких соединений, в основном при получении современных высокоэффективных медицинских препаратов. Применение асимметрического катализа для получения энантиомерно обогащенных веществ является наиболее эффективным методом с точки зрения расхода материалов, более предпочтительным с точки зрения экологии, ввиду отсутствия побочных продуктов, и, в конечном итоге, более экономичным. По сравнению с катализаторами, содержащими ионы металлов, асимметрические органокатализаторы обладают определенными преимуществами: они менее токсичны и более толерантны к окислителям и восстановителям, что обеспечивает устойчивость на воздухе, и при хранении. При этом не следует забывать, что катализ является одним из двенадцати принципов «зеленой химии». Синтетические асимметрические катализаторы, являются более универсальными, чем природные катализаторы - ферменты - вследствие возможности свободного варьирования реакционных условий и отсутствия принципиальных ограничений по реагентам, субстратам и растворителям. Аксиально хиральная структура 1,Г-бинайт-2-ола (BINOL) является «привилегированной» структурой хиральных лигандов в асимметрическом катализе. Введение дополнительных гидроксильных групп в молекулу BINOL, создаёт новые реакционные центры и повышает кислотность исходных фенольных групп этого соединения. Кроме того, такие молекулы становятся хорошими хелатирующими агентами. Моно металлические соли и комплексы полиолов на основе BINOL можно рассматривать как полифункциональные катализаторы; они обладают и кислотными и основными свойствами. Эти соединения являются относительно малоизученными и перспективными с точки зрения применения в асимметрическом катализе.
Цель работы. Целью данной работы стало получение новых хиральных каталитических систем на основе производных BINOL (полиолов), их использование в качестве органокатализаторов в свободном виде, в виде солей непереходных и комплексов переходных металлов, а так же изучение механизма их действия и взаимосвязи строения и каталитической активности.
Научная новизна и практическая ценность. Получены и охарактеризованы новые полиолы на основе хиральной структуры BINOL. На примере асимметрических реакций Анри и Михаэля, проведено сравнение их каталитической активности и стереодифференцирующей способности, установлена взаимосвязь строение-свойства для этих полиолов. Изучена кинетика асимметрической реакции Михаэля при катализе литиевыми солями новых хиральных полиолов. Было установлено, что при взаимодействии С-Н кислот и сопряженных алкенов, катализируемом моно-литиевой солью 3,3'-бис(гидроксидифенилметил)-[1,Г-бинафтален]-2,2'-диола (BIMBOL), не происходит образования карбаниона С-Н кислоты, а осуществляется синхронный перенос протона по цепи внутримолекулярных водородных связей тетраола от донора Михаэля на акцептор Михаэля вместе с образованием новой связи углерод-углерод. Было обнаружено, что реальным катализатором является мономерная моно-литиевая соль BIMBOL находящаяся в равновесии с неактивным димером, при этом равновесие сильно смещенно в сторону димера.
Осуществлено кинетическое расщепление рацемической окиси стирола в присутствие моно литиевой соли BIMBOL и комплексов BIMBOL с изопропилатом алюминия и титана. При использовании комплекса титана(ІУ), реакцию удалось провести регио- и стереоселективно: энантиомерная чистота полученного Р-аминоспирта достигала 90%.
Титановый комплекс BIMBOL позволили осуществить полимеризацию окиси циклогексена с получением полиэфира. Алюминиевый и литиевый комплексы BIMBOL, в количестве 1 моль %, в присутствие тетрабутиламмоний иодида, позволили осуществить присоединение углекислого газа к окиси стирола с образованием соответствующего циклического карбоната с высокой конверсией.
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования: постановка задач исследования, разработка подходов к их решению, выбор методов, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов, написание публикаций.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на международной конференции "Catalysis in Organic Synthesis" (Москва, 2012), международной конференции " Frontiers in Chemistry" (Ереван, Армения, 2013) и на конференции "Зимняя конференция молодых ученых по органической химии -WSOC-2015" (Москва, 2015).
Публикации. Результаты работы изложены в 2-х статьях в рецензируемых научных журналах и 3-х тезисах докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста; включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальную часть, выводы и список литературы. Содержит 31 рисунков, 59 схем и 24 таблицы. Библиография включает 174 ссылку.
Хиральная структура BINOL: преимущества и способы модификации
Исторически первыми способами синтеза энантиомерно обогащенных соединений были: преобразование энантиомерно обогащенного прекурсора, обычно полученного из природных источников, либо расщепление рацемической смеси энантиомеров. Оба этих подхода имеют серьезные недостатки: в первом случае - это необходимость использования стехиометрического количества подходящего энантиомерно обогащенного вещества-предшественника, а во втором - возможность получить желаемый энантиомер с выходом не превышающим 50%. В свою очередь, асимметрический катализ свободен от недостатков указанных методов, поскольку каждая молекула катализатора совершает множество рабочих циклов, регенерируясь в ходе реакции. Таким образом, удается получать желаемый энантиомерно обогащенный продукт из ахирального прекурсора с высокими выходами.
В природе энантиомерно чистые соединения образуются, по сути, также за счет асимметрического катализа - в качестве катализаторов выступают ферменты. Асимметрический органокатализ, как и катализ ферментами, является эффективным и экологически безопасный методом создания энантиомерно чистых соединений. Во многом органокатализ копирует действие биологических систем, но, при этом обходит ряд ограничений, которые распространяются на использование ферментов.
Органокатализаторы представляют собой различные по силе кислоты Бренстеда. Существует два общепринятых механизма их действия: 1) специфический кислотный катализ и 2) общий кислотный катализ. Специфический кислотный катализ подразумевает обратимое протонирование электрофила на стадии, предшествующей взаимодействию с нуклеофилом. При этом катализатор должен быть достаточно сильной кислотой Бренстеда. В случае общего кислотного катализа происходит активация электрофила в переходном состоянии реакции, посредствам образования водородных связей или переноса протона одновременно с атакой нуклеофила. При этом катализатор является слабой кислотой Бренстеда или, по сути, донором водородных связей [6] (Схема 1).
Водородные связи играют ключевую роль в организации трехмерной структуры белков и задания их активности. Существует множество примеров роли водородных связей в ферментативном катализе [7, 8]. При этом, чаще всего, активация субстрата осуществляется за счет образования с одним его кислородным атомом двух или даже трех водородных связей в активной полости белка [9]. Этот принцип активации водородными связями характерен и для малых молекул органокатализаторов, действующих по механизму общего кислотного катализа.
В целом, органокатализаторы могут быть разделены на группы по их кислотности: а) доноры водородной связи Ь) слабые кислоты Бренстеда с) сильные кислоты Бренстеда d) очень сильные кислоты Бренстеда [10] (Рисунок 1). Рисунок 1. Градация органокатализаторов по величине кислотности
За последние годы было разработано и успешно использовано большое число различных органокатализаторов, представляющих собой сильные и слабые кислоты Бренстеда. Информация об их использовании опубликована в многочисленных обзорах [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17], и в своей работе я не буду упоминать о каждом из них, ограничившись только некоторыми, имеющими непосредственное отношение к моей работе.
Очень многие эффективные асимметрические органокатализаторы имеют в своей структуре аксиально хиральный 1,Г-бинафт-2-ольный фрагмент - BINOL (Рисунок 2) [18]. Помимо того, что этот фрагмент задает хиральность всей молекулы, он еще и открывает широкие возможности для варьирования строения и кислотности катализатора. То есть, системы на основе BINOL имеют важное преимущество 9 возможность тонкой настройки молекулы катализатора, чтобы удовлетворять различным асимметрическим реакциям.
Простейший способ изменения строения катализатора на основе BINOL -введение одного или двух заместителей в 3,3 -положения. Эти позиции чаще всего подвергаются модификации, так как расположены непосредственно около реакционного центра молекулы 2,2 -дифенильных групп. Таким образом, можно изменять как пространственную структуру катализатора, делая ее более стерически нагруженной, так и вводить дополнительные функциональные группы, придавая катализатору полифункциональный характер.
Если сам BINOL является слабой кислотой Бренстеда и выступает в качестве донора водородных связей, то его производные могут быть весьма сильными кислотами и катализировать реакции по механизму специфического кислотного катализа. Наиболее значительные изменения кислотных свойств катализаторов на основе 1,Г-бинафт-2-ола производятся, чаще всего, за счет модифицирования по фенольным группам молекулы.
Наиболее широкое применение в асимметрическом катализе нашли фосфорные кислоты, производные BINOL. Они катализируют множество разнообразных реакций, среди которых: безметаллическая энантиоселективная реакция Штрекера [19], прямая реакция Манниха [20], трехкомпонентный синтез замещенных 1,3-диаминотетраилов [21], энантиоселективное каталитическое сульфоксидирование с активацией Н2Ог [22], асимметрическая аль дольная реакция [23], и другие реакции, описанные в соответствующих обзорах [24]. Однако в этом литературном обзоре подробно не будут рассматриваться сильные кислоты Бренстеда, полученные замещением фенольных гидроксилов в молекуле BINOL остатками фосфорной кислоты, сульфокислоты и их амидами. Данная работа посвящена относительно слабым кислотам Бренстеда и донорам водородной связи, кислотность которых обусловлена спиртовыми и фенольными гидроксильными группами. Для органокатализаторов - доноров водородной связи важна возможность настройки кислотности. Например, в работе Катрины Дженсен (Katrina Н. Jensen) и Мэтью Сигмана (Matthew S. Sigman) была продемонстрирована прямая зависимость эффективности таких катализаторов от их кислотности [25]. В асимметрической реакции гетеро-Дильс-Альдера, между силиловым эфиром диена (Rawal s diene) и бензальдегидом, были опробованы катализаторы с различными акцепторными заместителями R, контролирующими кислотность амидной NH-группы (Схема 2). При этом как выход циклического продукта, так и его энантиомерная чистота возрастали вместе с увеличением кислотности катализатора. Наиболее эффективный катализатор содержал сильный электроноакцепторный трифторметильный заместитель (Схема 2).
Комплексы переходных металлов с производными BINOL в реакции раскрытия эпоксидов ароматическими аминами и С02.
Более ранние исследования на комплексе La/BINOL/Ph3As=0 [91] и данные масс-спектрометрии позволили сделать вывод о составе каталитически активной частицы. Было установлено, что она содержит две молекулы BINOL по отношению к одному атому празеодима, соотношение Pr/(i?)-BINOL/Ph3P=0 - 1/2/х. Полученный комплекс катализирует реакцию раскрытия замещенного циклогексен оксида, и в оптимизированных условиях был получен соответствующий продукт (Схема 21) с выходом 80% и энантиомернои чистотой 65%. После единичной перекристаллизации этого продукта из системы хлористый метилен / гептан, его энантиомерная чистота была увеличина до 95% с выходом перекристаллизации 40%.
В более поздней работе французских ученых 2005-го года была продолжена оптимизация реакции. Для катализа раскрытия мезо-эпоксидов ароматическими аминами был использован самарий йодо бинафтолят, и авторам удалось достичь высоких значений энантиомернои чистоты продуктов с использованием как орто- так и пара- замещенный анилинов [92] (Схема 23).
В данной работе было проведено тщательное исследование влияния температуры реакции на энантиомерную чистоту продукта. Серия экспериментов с постепенным понижением температуры позволила установить ее оптимальное значение -40С. При дальнейшем понижении температуры ее продукта модельной реакции о-анизидина с циклогексен оксидом падало.
В 2006 году группой Куреши (R.I. Kureshy) была опубликована статья с использованием дешевого и экологически безопасного комплекса BINOL с изопропилатом титана [93]. Авторам удалось достичь высоких значений наведения в реакции раскрытия анилинами мезо- окиси стильбена - субстрата, впервые успешно примененного в данном химическом превращении (Схема 24). HQ
Следует также отметить, что, реакция мезо- окиси стильбена с анилинами протекает при комнатной температуре, а катализатор удалось выделить и использовать повторно. Коммерческая доступность BINOL и изопропилата титана, а так же рециклизация катализатора (до четырех раз) позволяет применять описанную методику в промышленности. В дальнейшем, эта же группа ученых опубликовала работу с использованием микроволнового облучения для активации реагентов в данной реакции при катализе все тем же титановым комплексом BINOL [94], однако значительных улучшений достигнуто не было.
Помимо варьирования условия проведения реакции, различных комплексообразующих металлов и добавок, очевидным способом модификации каталитической системы на основе BINOL является внесение изменения в структуру самого хирального лиганда. К тому же, структура BINOL, как уже отмечалось ранее, модифицируется легко. Так в работах Кобаяши (S. Kobayashi) был предложен новый хиральный лиганд на основе BINOL, несущий два дополнительный фенильных гидроксила [95, 96] (Рисунок 7).
Было установлено, что реакция мезо- эпоксидов с анилинами, при катализе ниобиевыми комплексами протекает наилучшим образом в случае, когда атом ниобия находится в тетракоординационном состоянии. В связи с этим, новый лиганд был использован для комплексообразования с метилатом ниобия (V), а полученный комплекс применен в качестве катализатора реакции раскрытия эпоксидов. На примере шестнадцати различных пар эпоксидов и анилинов была продемонстрирована высокая эффективность новой каталитической системы (Схема 26).
Углекислый газ является основным парниковым газом и, в то же время, нетоксичным и дешевым источником углерода для химических превращений, поэтому не удивительно, что последние годы он привлекает большое внимание исследователей [97, 98, 99]. Химическая фиксация С02 с образованием органических соединений - это зеленая и атомэкономичная реакция [100, 101]. Одна из самых удачных и широко распространенных методик - циклоприсоединение С02 к эпоксидам, продуктом которого являются ценные химические соединения: циклические карбонаты и поликарбонаты. Циклические карбонаты широко применяются как интермедиаты в органическом синтезе, апротонные полярные растворители, электролиты для литиевых ионных батарей и мономеры для полимеризации [102, 103, 104, 105]. Поликарбонаты, в свою очередь, могут быть использованы в качестве дружественных к окружающей среде упаковочных материалов, а так же в синтезе технических термопластов и смол. Алифатические поликарбонаты, например поли(пропилен карбонат), полностью разлагаются на воздухе на С02 и воду при температурах ниже 300С, что делает позволяет применять их в качестве связующих компонентов для керамики, клеев и топлива [106]. Алициклические поликарбонаты, такие как поли(циклогексен карбонат), как правило обладают гораздо более высокой температурой стеклования и находят применение в литографических процессах для создания микрофлюидных устройств [107].
В качестве катализаторов реакции С02 с эпоксидами наиболее широко применяются комплексы металлов, которые являются одними из наиболее эффективных катализаторов за счет возможности настройки как структуры, так и Льюисовской кислотности каталитического центра, при выборе различных металлов [108, 109, ПО, 111, 112]. Среди комплексообразующих металлов чаще всего применяется кобальт, а для получения энантиомерно обогащенного продукта в качестве хирального лиганда могут быть использованы производные BINOL. Так в работе 2008 года китайских авторов было проведено кинетическое расщепление рацемического пропилен оксида в реакции с С02 с использованием в качестве катализаторов кобальтовых комплексов с лигандами BINAD - производными BINOL и сокатализатором РТАТ - фенилтриметиламмониум трибромид. [113] (Схема 27).
Сравнение каталитической эффективности полиолов производных BINOL в асимметрической реакции Анри
При добавлении к малоновому эфиру BIMBOL/Li/THF в соотношении 1:1 не наблюдалось уменьшение интегральной интенсивности сигнала при 3.36 м.д., соответствующего подвижным протонам СН2 группы MD (Рисунок 21, с), то есть не происходила его ионизация под действием соли BIMBOL. Это означает, что BIMBOL более сильная кислота по сравнению с малоновым эфиром (/?Ка малонового эфира в DMSO = 16.4 [132]). При этом фенол имеет величину рКа в DMSO равную 18 [132]. Очевидно, кислотность фенольных ОН групп BIMBOL увеличена водородными связями соседних спиртовых ОН групп, наличие которых подтверждается данными рентгеноструктурного анализа молекулы BIMBOL [131].
Добавление к моно литиевой соли BIMBOL этил 2-нитропропаноат (MD2) (в соотношении 1:1), обладающего большей С-Н кислотностью (/?Ка в DMSO этилового эфира нитроуксусной кислоты = 9.2 [133]) по сравнению с малоновым эфиром приводит к полной ионизации MD2, о чем свидетельствует исчезновение сигнала протона кислой СН группы при 5.27 м.д. (Рисунок 22, d). Однако, в спектре не наблюдается образования свободного BIMBOL. Вместо этого в спектре присутствует набор уширенных ароматических сигналов, и три уширенных неразрешенных синглета при 4.08, 1.99 и 1.25 м.д., которые, по-видимому, соответствуют комплексу субстрат-катализатор: BIMB0L/Li/MZ 2 (Рисунок 22, d). Принципиально иначе происходит ионизация MD2 под действием фенолята лития (Рисунок 22, с). В этом случае образующийся фенол не имеет уширенных сигналов и его спектр соответствует спектру свободного фенола, а в образующемся нитроацетате лития сигналы этильных групп не уширены.
Однако, несмотря на образование карбаниона, нитропропионовый эфир (MD2), в отличие от малонового эфира, не вступает в реакцию конденсации с МА в этих условиях. Эти результаты говорят о том, что реакции СН-кислот с акцептором Михаэля, катализируемые моно литиевой солью BIMBOL, не требуют предварительного образования карбаниона, а происходят синхронно с переносом протона от С-Н кислоты MD на сопряженный алкен МА вместе с образованием новой С-С связи, как это представлено на схеме 40. Схема 40. Реакция Михаэля между МЛ nMD, катализируемая моно литиевой солью
BIMBOL. Слишком сильная СН-кислота полностью ионизируясь, монополизирует взаимодействие с ионом лития и BIMBOL, не допуская образования смешанного комплекса MA/MD/BIMBOL/Li.
Поскольку в ранее проделанной работе было продемонстрировано явное преимущество катализатора BIMBOL, содержащего 4 гидроксильные группы, над диолами [131], в данной работе был проведено сравнение новых синтезированных полиолов, в том числе представителей семейства BIMBOL. Как уже отмечалось ранее, относительно BIMBOL, H8-BIMBOL обладает меньшей кислотностью, (CF3)8-BIMBOL -большей кислотностью, a BIFOL обладает примерно такой же кислотностью, но содержит жесткие структурные фрагменты флуореновых ароматических систем.
Новые синтезированные хиральные тетраолы семейства BIMBOL в присутствие PhOLi в соотношении 1:1 (5 моль %) были использованы в качестве катализаторов реакции Михаэля между МА и MD. Несмотря на структурную схожесть, тетраолы продемонстрировали существенные различия в каталитической активности (Рисунок 23). CF,
В случае H8-BIMBOL наблюдался индукционный период: первые 10 минут реакция не протекала, а затем она шла с постоянной скоростью. Индукционный период может быть обусловлен медленным образованием каталитически активной частицы Н8-BIMBOL/Li/MD, поскольку именно малоновый эфир (MD) добавляли последним в реакционную смесь (см. описание эксперимента). Энантиомерная чистота продукта в данном случае оказалась меньше и составила 30% (Рисунок 23, H8-BIMBOL).
При использовании (CF3)8-BIMBOL реакция шла медленно, постепенно замедляясь, вид кривой не был линейным даже на начальном участке (Рисунок 23, (CF3)8-BIMBOL). Литиевая соль тетраола (CF3)8-BIMBOL, по-видимому, образует неактивный димер, как и в случае BIMBOL. Однако повышенная кислотность (CF3)g-BIMBOL приводит к большей стабильности каталитически неактивной димерной структуры, что и обуславливает низкую скорость реакции Михаэля в данном случае.
Замена фенильных групп BIMBOL на флуореновые группы приводит к получению совершенно неактивного катализатора BIFOL (Рисунок 23, BIFOL). Этот факт объясняется таким же образом, как и в случае реакции Анри (смотреть ранее), исходя из сравнения кристаллических структур тетраолов BIMBOL и BIFOL (Рисунок 13). Моно литиевая соль BIMBOL способна координировать и активировать оба субстрата реакция Михаэля на одной молекуле так, что не создается никаких препятствий для их взаимодействия. Моно литиевая соль BIFOL тоже способна координировать субстраты, но на разных каталитических центрах, в разделенных флуореновыми ароматическими системами частях молекулы. В результате, возможность взаимодействия МА и MD на поверхности полиола BIFOL заблокирована.
Также были изучены каталитические свойства других синтезированных полиолов, существенно структурно отличающихся от BIMBOL. Опять же, были испытаны литиевые соли полиолов, полученные is situ взаимодействием с фенолятом лития. (Таблица 8). о
Моно литиевая соль хирального триола продемонстрировала низкую эффективность: выход 31 за 48 часов составил 25%, ее всего 5% (Таблица 8, № 5). Таким образом, уменьшение длины цепи внутримолекулярных связей определенно уменьшает активность катализатора. Диастереомеры тетраола 28 продемонстрировали существенные различия: 28(Ra,S,S) оказался значительно более эффективен в плане энантиомернои индукции. При использовании моно литиевой соли реакция протекала медленно - за 72 часа выход составил 25%, но ее продукта достигло 43% (Таблица 8, № 6). Переход к ди литиевой соли позволил значительно увеличить скорость реакции -выход 98% за 48 часов, и при это энантиомерная чистота продукта не снизилась - ее 45% (Таблица 8, № 8). В случае модифицированного тетраола 29, энантиомерная индукция наоборот оказалась лучше у диастереомера 29(5 ,5). Такое кардинальное различие говорит о неоднозначности строения переходного состояния, что осложняет возможность предсказания каталитической эффективности структуры. Использование ди литиевой соли 29(5",S, S) позволяет достичь энантиомерной чистоты продукта 47%.
По итогам сравнения полиолов, BIMBOL оказался наиболее эффективным катализатором, поэтому далее были изучены различные сопряженные алкены и С-Н кислоты в реакции Михаэля с использованием в качестве катализатора 5 моль % моно литиевой соли (7?)-BIMBOL (Таблица 9).
Межфазное асимметрическое каталитическое а-алкилирование никелевых комплексов оснований Шиффа глицина и аланина
В отсутствие основания, как и следовало ожидать, реакция не идет (таблица 22, № 1). При использовании сильного основания - raBuLi алкилирование протекает быстро, однако асимметрическое наведение при этом не наблюдается (таблица 22, № 2). Переход к менее сильным основаниям - гидроксидам щелочных металлов, продемонстрировал значительную разницу в энантиоселективности в зависимости от природы иона металла. При использовании гидроксида натрия не удается достичь удовлетворительного значения энантиомерной чистоты продукта (таблица 22, № 3, 4), а в ряду других опробованных металлов ее значительно падает при переходе от калия к цезию и рубидию: K Cs Rb (таблица 22, № 6, 10, 11).
Кроме того, огромную роль играет наличие в реакционной смеси воды. При проведении реакции с безводным гидроксидом калия в абсолютном хлористом метилене удается достичь энантиомерной чистоты продукта 88% (таблица 22, № 5), тогда как при добавлении воды (использование в качестве основания 50% водной КОН, таблица 22, № 9) реакция не протекает даже по прошествии четырех часов. Добавление даже небольшого количества воды в реакционную смесь приводит к снижению скорости реакции, по-видимому, вследствие гидролиза фенолята (i?)-BIMBOL, являющегося действующей каталитической частицей. Подобное влияние воды наблюдалось также при исследовании межфазного алкилирования с использованием в качестве катализатора TADDOL [163].
Увеличение количества основания, или времени проведения реакции (таблица 22, № 7, 8) приводит к падению энантиомерной чистоты продукта, по-видимому, вследствие ускорения побочного процесса - рацемизации.
Выбор растворителя также играет существенную роль - реакция протекает с хорошими результатами только в безводном хлористом метилене (таблица 22, № 12-14).
При проведении экспериментов по алкилированию наблюдалось образование небольшого количества двуядерного комплекса (Рисунок 30), детально описанного в литературе. Этот комплекс образуется в результате побочной реакции окисления исходного реагента 41 в присутствие кислорода и основания [167]. Для того, чтобы избавиться от этого нежелательного продукта, помимо осушения растворителя была проведена его дегазация по средствам переморозки под вакуумом, что позволило избавиться от кислорода и, соответственно, от побочного продукта окисления.
Был использован (5)-BIMBOL и получен противоположный энантиомер продукта - (R) Использование (i?)-BIMBOL приводит к образованию ( -продукта, а использование ( S)-BIMBOL, как и следовало ожидать, к образованию (і?)-продукта (таблица 23, № 2, 3). Таким образом, использование описанной каталитической системы (с учётом того, что оба энантиомера BIMBOL равнодоступны) позволяет получать аминокислоты как (R)-, так и ( -конфигурации.
Хиральный фенолят BIMBOL отрывает протон от 41 и образует нейтральный BIMBOL и карбанион комплекса 41. Ион калия и оба компонента образуют хиральный комплекс, как это обсуждалось в предыдущей работе [75]. Значительная разница в энантиоселективности процесса в зависимости от природы иона металла (см. ранее) говорит об участии металла в создании комплекса катализатор-субстрат. Фенильный заместитель в карбанионе комплекса 41 осуществляет хиральное экранирование глицинового фрагмента. Дальнейшее алкилирование хирального карбаниона ведет к получению целевого продукта.
Таким образом, тетраол BIMBOL представляет собой эффективный катализатор асимметрического межфазного алкилирования, позволяющий достичь значительно больших значений энантиомерной чистоты продуктов, по сравнению с диолами (TADDOL и BINOL).
Применение хиральных стереохимически инертных положительно заряженных кобальтовых комплексов в реакции а-алкилирования никелевого комплекса глицина
Одним из направлений деятельности нашей лаборатории является использование хиральных стереохимически инертных положительно заряженных кобальтовых комплексов как асимметрических катализаторов (Рисунок 31). За счет акцепторных свойств катиона Со(Ш) происходит активация аминогрупп пиклогексановых фрагментов, приводящая к повышению их кислотности и склонности образования водородных связей, что в свою очередь обуславливает каталитическое действие таких комплексов.
В ходе работы по алкилированию никелевых комплексов глицина, при катализе BIMBOL была установлена большая роль катиона (при сравнении Na, К, Cs и Rb), оказываемая как на выход, так и энантиоселективность процесса. Таким образом, следующим логичным шагом было использование хирального катиона. То есть, система, представляющая собой хиральный анион (BIMBOL) с хиральным катионом (кобальтовый комплекс), представлялась весьма перспективной в данной реакции.
В реакции алкилирования никелевого комплекса глицина бензил бромидом кобальтовые комплексы были испытаны как самостоятельные катализаторы и совместно с BIMBOL (Схема 50).
Реакция алкилирования никелевого комплекса глицина бензил бромидом в хлористом метилене с использованием кобальтовых комплексов как катализаторов.
Для оптимизации условий реакции были опробованы различные основания, с использование в качестве катализатора простейшего представителя данного класса кобальтовых комплекса - на основе незамещенного салицилового альдегида и (R,R)-пиклогександиамина (Таблица 24, № 1-5). Наилучшее наведение было получено в случае использования смеси CsOH.H20 и Cs2C03 в соотношении 1.25/1.25 эквивалента, по отношению к 41 и составило ее 23% (S) (Таблица 24, № 5). Затем были испытаны кобальтовые комплекса, отличающиеся заместителями во фрагменте салицилового альдегида (55, 57) (Таблица 24, № 6, 8), однако, лучшие результаты с точки зрения наведения, были получены при использовании незамещенного комплекса (Таблица 24, № 5). Применение комплекса на основе (5)-аминометил пирролидина (56) привело к получению рацемического продукта (Таблица 24, № 7). Увеличение количества использованного комплекса от 10 до 20% не приводит к возрастанию наведения (Таблица 24, № 9), однако уменьшение до 1% вызывает ожидаемое падение скорости, которому сопутствует и падение наведения, по-видимому вследствие протекания "холостой" реакции (без участия кобальтового комплекса) (Таблица 24, № 10). При переходе к другому энантиомеру кобальтового комплекса, на основе ( ,5)-цмклогексан диамина - 54(S,S), был выделен и другой энантиомер продукта (R), причем понижение температуры проведения реакции позволило увеличить и ее до 43% (Таблица 24, № 11).