Введение к работе
Актуальность темы. Бор и его соединения широко используются в атомной энергетике, синтетической химии и современной медицине. Рост потребности в боре создает предпосылки для разработки новых органических ионообменных смол и селективных сорбентов с целью развития альтернативных методов получения и фракционирования изотопов бора. Извлечение остаточных концентраций борной кислоты из технологических растворов накладывает дополнительные требования к химической стабильности сорбентов в агрессивных средах и к повышенным сорбцио нн ым характеристикам.
Эффективные бор-хелатообразующие лиганды, сформированные на основе соединений природного происхождения, позволяют создавать новые антибактериальные композиции с широким антимикробным спектром действия. В результате, разработка бор-содержащих химиотерапевтических препаратов, в том числе комплексных соединений борной кислоты с полимерными лигандами, позволяющих пролонгировано доставлять ионы бора(ПІ) в патологический очаг и оказывать устойчивый фармакологический эффект, является актуальной.
Таким образом, необходимость использования соединений бора требует развития методов органической химии с целью получения новых бор-хелатообразуюших лигандов и разработки эффективных методов их синтеза, которые позволяют контролировать взаимосвязь структуры лиганда и его бор-комплексообразующих свойств. При разработке методов получения таких соединений необходимо учитывать новые технические требования, если речь идет о сорбционном применении лигандов, а также условия безопасности их применения в случае транспортных молекул ионов бора(Ш) для создания антибактериальных препаратов.
Степень разработанности темы исследования. Разработка методов получения дигидроксилированных полимеров, в том числе хитозана, уже не одно десятилетие привлекает внимание исследователей в синтезе новых сорбентов ионов бора(Ш). Несмотря на простую очевидность процесса присоединения аминогрупп хитозана к глицидолу, в литературе имеются только две статьи, которые не позволяют сформировать систематические представления, как об особенностях протекания реакции, так и о строении получаемых продуктов. В тоже время, реакция взаимодействия с глицидолом имеет существенное преимущество по сравнению с другими способами дигидроксилирования высокомолекулярных соединений благодаря высокой реакционной способности оксирановой группы глицидола. Однако в
настоящее время недостаточно данных о реакционной способности коммерчески доступных полиаминов хитозана, полиаллиламина и полиаминостирола с глицидолом и о структуре образующихся дигидроксилированных производных. Отсутствуют сведения в отношении синтеза и биологической активности бор-содержащего комплекса Ы.О-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-бората(Ш).
Целью работы является синтез хелатообразующих лигандов на основе производных З-аминопропандиола-1,2, характеристика их сорбционных свойств в отношении ионов бора(Ш) и оценка биологической активности комплексов.
При выполнении данной работы ставились следующие задачи:
разработка методов синтеза производных полиаминостирола, полиаллиламина и хитозана, содержащих пендантные группы З-аминопропандиола-1,2;
изучение сорбционных свойств полученных соединений по отношению к ионам бора(Ш);
оценка фармакологических свойств Ы,0-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-
бората(Ш).
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
На основе подхода полимераналогичных превращений в геле разработаны методы получения М,0-(2,3-дигидроксипропил)хитозана, поли[М-(2,3-дигидроксипропил)аминостирола] и поли[Ы-(2,3-дигидроксипропил)аллиламина], позволяющие получать новые хелатообразующие лиганды с требуемой величиной степени функционализирования.
Впервые показано, что использование ультразвука позволяет значительно уменьшить время проведения взаимодействия глицидола с хитозаном и полиаминостиролом.
Проведено сравнительное исследование реакционной способности полиаминостирола, полиаллиламина и хитозана в реакции с глицидолом, которое продемонстрировало зависимость строения полученного 2,3-дигидроксипропильного производного от химической структуры основной полимерной цепи.
Синтезированы новые эффективные сорбенты ионов бора(Ш) на основе
полиаминостирола, полиаллиламина и хитозана, содержащие пендантные группы 3-
аминопропандиола-1,2. Полученные материалы обладают высокой сорбционной
емкостью по сравнению с известными органическими сорбентами и позволяют
эффективно извлекать ионы бора(Ш) как из кислых, так и из щелочных водных
растворов.
Впервые синтезированы боратные комплексы на основе N,0(2,3-дшидроксипропил)хитозагта и выявлены их антибактериальные, антитоксические, иммуномодулирующие свойства.
Практическая значимость. Получены Ы,0-(2,3-дигидроксипропил)хитозан (ГПХ), поли[М-(2,3-дигидроксипропил)аминостирол] (ГПАС) и поли[Ы-(2,3-дигидроксипропил)аллиламин] (ГПАА). На основе ГПХ, ГПАА и ГПАС сформированы новые материалы, показавшие высокую сорбпионную емкость по отношению к ионам бора(Ш). Предложен новый биологически активный препарат N,0-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-борат(Ш), который использован в качестве лечебно-профилактического ветеринарного средства.
Методология и методы диссертационного исследования
Проведенные экспериментальные исследования и обсуждение полученных результатов соответствуют общепринятым методологиям органической химии: целенаправленный синтез и установление взаимосвязи строение - свойства. С целью разработки одностадийного метода синтеза новых эффективных бор-хелатообразующих лигандов - производных З-амииопропандиола-1,2 использовали метод полимерапалої ичных превращений «синтез в геле» полиаминостирола, полиаллиламина и хитозана в реакции с глицидолом. Подтверждение состава и строения полученных органических соединений проводили методами элементного анализа, ИК-Фурье спектроскопии, ЯМР 'н и 13С спектроскопии, термогравиметрии с ИК-идентификацией продуктов разложения, а также осуществляли направленный синтез низкомолекулярных соединений. Для установления влияния химического строения полученных органических соединений на их способность взаимодействовать с ионами бора(Ш) использовали методы изучения сорбционного равновесия в зависимости от рН, концентрации сорбата и времени реакции. Оценку фармакологической активности боратных комплексов проводили методами экспериментальной биологии (иммунобиологические, токсикологические и гистологические методы исследования) и световой микроскопией.
Достоверность полученных данных. Исследования, представленные в работе, проведены с использованием стандартных и ранее опробованных методов. Все полученные соединения охарактеризованы не менее чем двумя физико-химическими методами анализа. Измерения физико-химических и сорбционных характеристик проведены на сертифицированном оборудовании, на базе Института органического синтеза им. И.Я. Постовского.
Личное участие автора. Автором проведен аналитический обзор литературных данных, выполнена в полном объеме экспериментальная работа по синтезу, выделению и идентификации полученных соединений. Автор принимал непосредственное участие в планировании химических экспериментов и биологических испытаниях препарата, проведении анализа полученных результатов, в подготовке научных статей, тезисов и патентов.
На зашиту выносятся следующие основные положения:
Методы получения дигидроксилированных производных хитозана, полиаминостирола и полиаллиламина.
Сорбционные свойства (зависимость сорбции от рН, концентрации, кинетика сорбции) ГПХ, ГПАС и ГПАА по отношению к ионам бора(Ш).
Биологическая активность Ы,0-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-бората(Ш) в отношении ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта инфекционной и неинфекционной этиологии.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на конференциях: XXI и XXII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (УрГУ, Екатеринбург, 2011; УрФУ, Екатеринбург. 2012): VI11, IX и X Всероссийской научно-технической конференции студентов и аспирантов «Научное творчество молодежи - лесному комплексу России» (УГЛТУ, Екатеринбург, 2012, 2013, 2014); Международной научно-технической конференции «Формирование регионального лесного кластера: социально-экономические проблемы и перспективы лесного комплекса» (УГЛТУ, Екатеринбург, 2011); IX Международной научно-технической конференции «Лесные технопарки -дорожная карта инновационного лесного комплекса» (УГЛТУ, Екатеринбург, 2013); XII и XIII Международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана» (Российское хитиновое общество, Пермь, 2014; Уфа, 2016); Международной научно-технической конференции «Лесная наука в реализации концепции уральской инженерной школы: социально-экономические и экологические проблемы лесного сектора экономики» (УГЛТУ, Екатеринбург, 2017).
Публикации. Основные результаты работы изложены в 19 публикациях, в том числе в 7 статьях в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 2 из которых отражены в Web of Science, Scopus; 8 тезисах докладов, представленных на Международных и Всероссийских конференциях. По результатам диссертационной работы получена 3 патента РФ на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, трех глав (обсуждение результатов), экспериментальной части, выводов и списка литературы из 183 наименований. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 23 рисунка, 31 схему и 14 таблиц.