Синтез и свойства новых гетероциклических соединений на основе функциональных производных бензофуроксанов Акылбеков Нургали Икрамович

Введение к работе

Актуальность работы. Патогенные бактерии и грибы со временем вырабатывают резистентность к существующим препаратам, и по этой причине необходима постоянная разработка новых лекарств. Основной задачей современной медицинской химии является конструирование лекарственных препаратов широкого спектра действия.

В последние годы были сделаны значительные успехи в создании биологически активных веществ в ряду бензофуроксанов. Бензофуроксаны обладают бактериальными, противогрибковыми, антипаразитарными, цитотоксическими и гербицидными свойствами, исследование производных бензофуроксанов показало их значительный потенциал как доноров оксида азота.

Многофункциональные лекарственные вещества, сочетающие в себе фармакофорную группу лекарственного препарата и NO-донорную способность бензофуроксана, могут обладать более широким спектром фармакологического действия и проявлять значительно меньшую токсичность, чем исходные соединения. Такие производные бензофуроксанов с включением фармакологически активных фрагментов в литературе получили название «гибридных» соединений и на сегодняшний день вызывают все больший интерес. Мы выбрали данную концепцию для нашей дальнейшей работы. Создание новых «гибридных» соединений на основе нитробензофуроксанов весьма актуально благодаря заложенной в их структуре высокой фунгицидной и бактерицидной активности, отсутствию токсичности и генотоксичности, а также наличию различных защитных биологических эффектов.

Интересным классом гетероциклов, получаемых на основе бензофуроксанов, являются 2Я-бензимидазол 1,3-диоксиды. Одним из свойств 2Я-бензимидазол 1,3-диоксидов является их фотохромизм - способность при нагревании изомеризоваться в бензоксадиазин N-оксиды, которые под действием света превращаются в исходные 2Я-бензимидазол 1,3-диоксиды, а при дальнейшем нагревании теряют атом кислорода и превращаются в моно-оксиды 2Я-бензимидазола. В рамках настоящей диссертационной работы были синтезированы новые 2Я-бензимидазол 1,3-диоксиды и ЗН-бензо[1,2,5]оксадиазин 4-оксиды, изучены их химические трансормации под действием температуры и света.

Степень разработанности темы исследования. Ежегодно по соединениям бензофуроксанового ряда публикуются десятки статей, основные мировые лидеры в области синтеза производных бензофуроксанов представлены следующими научными группами:

1) Работы, проводимые СВ. Курбатовым и др. в Южном Федеральном Университете (г. Ростов-на-Дону) совместно с коллегами из Франции, основаны на синтезе новых структур с сильным внутримолекулярным переносом заряда путем взаимодействия нейтральных, гетероароматических, суперэлектрофильных бензофуроксанов с нейтральными С-нуклеофилами; исследовании механизмов нуклеофильного замещения, присоединения и рециклизации производных нитробензофуроксанов и изучении механизмов реакций полярного [2+4] циклоприсоединения к нитробензодифуроксану.

1. Научной группой Казанского Федерального университета (г. Казань) под руководством И.В. Галкиной совместно с профессором кафедры «Химии и технологии органических соединений азота» ФГБОУ ВО «КНИТУ» Л.М. Юсуповой получено большое количество производных дихлординитробензофуроксана, а также разнообразных четвертичных солей фосфония на их основе. Большинство полученных соединений обладает высокой биологической активностью в отношении патогенной микрофлоры человека и животных.

2. Большой вклад в развитие химии бензофуроксанов вносит уругвайская группа ученых, возглавляемая Хьюго Церцетто. Ими ежегодно синтезируется широкий ряд производных бензофуроксанов и гетероциклов, полученных на их основе, которые исследуются на биологическую активность против паразитов Tripanosoma cruzi и Leishmania spp.

3. В лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН под руководством А.Р. Бурилова и Е.А. Чугуновой проводятся систематические исследования суперэлектрофилов - функциональных производных бензофуроксанов, содержащих в молекуле различное количество нитрогрупп и атомов хлора. Были изучены реакции этих соединений с алифатическими, ароматическими аминами, нитратами аминоспиртов, аминокислотами. В последние годы исследовательская группа занимается разработкой «гибридных» соединений на платформе бензофуроксанов с участием таких фармакофоров, как аминоалкилнафталимиды, сульфаниламидные препараты (Стрептоцид, Сульфадимезин, Сульфадиметоксин, Дапсон), полиеновые антибиотики (Нистатин, Амфотерицин В), а также с аминами, содержащими трифенилфосфониевые фрагменты.

Таким образом, синтез и исследование свойств новых «гибридных» соединений, полученных на платформе бензофуроксанов, выступающих в качестве доноров оксида азота (N0), и различных фармакофоров, а также получение новых гетероциклических соединений с использованием бензофуроксанов в качестве прекурсоров, является актуальным направлением и важной задачей данной диссертационной работы.

Целью диссертационной работы является синтез новых «гибридных» соединений в результате взаимодействия производных бензофуроксанов ciV-и^-нуклеофилами, синтез новых гетероциклических соединений с использованием бензофуроксанов в качестве прекурсоров и изучение свойств полученных веществ.

В соответствии с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить реакции производных бензофуроксанов (4,6-дихлоро-5-
нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана, 5,7-дихлоро-4,6-
динитробензофуроксана) с N-нуклеофилами (Спарфлоксацином,

Ципрофлоксацином, Норфлоксацином, Ломефлоксацином, 4-(аминометил)-2,6-
ди-трет-бутилфенолом, ЛГД-диметилэтилендиамином, N,N-

диметилпропилендиамином, N-фенилэтилендиамином, 4-фторанилином, 4-

хлоранилином, 4-броманилином, м-, и-аминофенолами, 4-аминобензонитрилом) и S-нуклеофилами (2,6-ди-трет-бутил-4-меркаптофенолом и 2,6-ди-трет-бутил-4-(меркаптометил)фенолом) для реализации цели работы - синтеза новых типов «гибридных» соединений на бензофуроксановой платформе.

2. Разработать методы получения новых биологически активных производных 2Я-бензимидазол 1,3-Диоксидов на основе реакций бензофуроксанов со спиртами и реакций о-бензохинондиоксимов с кетонами.

3. Определить антибактериальную, противогрибковую и гемолитическую активности полученных соединений.

Научная новизна работы. Впервые синтезированы новые представители
«гибридных» соединений на платформе бензофуроксанов (4,6-дихлоро-5-
нитробензофуроксана, 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана, 5,7-дихлоро-4,6-
динитробензофуроксана), содержащие функциональные фрагменты

фторхинолонов, пространственно-затрудненных фенолов, аммониевых солей и пирролидинов. Обнаружено, что в результате взаимодействия бензофуроксанов со фторхинолонами происходит образование солевых структур за счет молекул воды, присутствующей в растворителе.

Показано, что на структуру образующихся продуктов, полученных на основе бензофуроксанов и пространственно-затрудненных фенолов, содержащих амино- или меркаптогруппы, оказывает влияние строение исходного бензофуроксана и заместитель в пространственно-затрудненном феноле - амино-или меркаптогруппа. Разработаны методы синтеза новых аммониевых солей бензофуроксанов. Найдено, что в реакции кватернизации производных бензофуроксанов, содержащих аминную группу, с различными ди(бромметил)бензолами принимает участие только одна бромметильная группа.

Осуществлено взаимодействие 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с галогенсодержащими ароматическими аминами, аминофенолами и аминобензонитрилом. Использование производного бензофуроксана, содержащего фенольный заместитель в ароматическом кольце, в реакциях с аминоацеталями позволяет получить целый ряд «гибридных» соединений, содержащих в своей структуре бензофуроксановый и арилпирролидиновый фрагменты.

Впервые изучены реакции замещения атома хлора в 6,8-дихлоро-3,3-
диметил-7-нитро-ЗЯ-бензо[с][1,2,5]оксадиазин 4-оксиде на гетероциклические N-
нуклеофилы: морфолин, пиперидин и Лґ-метилпиперазин. Обнаружено, что в
результате реакции 6,8-дихлоро-3,3-диметил-7-нитро-ЗЯ-

бензо[с][1,2,5]оксадиазин 4-оксида с 4-аминоморфолином происходит раскрытие бензоксадиазинового цикла и удвоение полученной молекулы. Разработан новый метод получения 2Я-бензимидазол 1,3-диоксидов в результате взаимодействия о-бензохинондиоксимов с кетонами. Получены новые биологически активные производные 2Я-бензимидазол 1,3-диоксида - аналоги Сепина-1.

Теоретическая и практическая значимость. Показано, что производные бензофуроксанов являются удобной платформой для получения «гибридных» и гетероциклических соединений. Впервые получены устойчивые на свету бензоксадиазин 4-оксиды, содержащие в своем составе гетероциклические N-

нуклеофилы. Реализован новый метод синтеза 2Я-бензимидазол 1,3-даоксидов в результате взаимодействия о-бензохинондиоксимов с кетонами. Изучены антимикробная и гемолитическая активности производных бензофуроксанов. Обнаружено, что большинство полученных «гибридных» соединений обладает более высокой активностью по сравнению с исходными фторхинолонами по отношению к грамположительным бактериям Bacillus cereus 8035. Активность соединения на основе 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана и Ломефлоксацина почти в 8 раз превышает активность исходного Ломефлоксацина. Четвертичные аммониевые соли бензофуроксанов являются активными по отношению к грамположительным бактериям Staphylococcus aureus 209р и Bacillus cereus 8035. Исследованные соли фторхинолонов с бензофуроксанами и наиболее активная четвертичная аммониевая соль бензофуроксана на основе п-ди(бромметил)бензола проявляют очень низкую гемолитическую активность. Гемолиз данных соединений не превышает 1%. В результате проведенных исследований получено 78 новых соединений.

Методы исследования. В диссертационной работе использованы современные физико-химические методы: ИК, ЯМР ^!Н, ¹³С, ¹⁵N, ¹⁹F спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ, тонкослойная и колоночная хроматографии.

Положения, выносимые на защиту:

Синтез новых «гибридных» соединений на платформе бензофуроксанов и фторхинолонов, пространственно-затрудненных фенолов, аммониевых солей и пирролидинов.

Получение новых гетероциклических соединений с использованием бензофуроксанов в качестве прекурсоров.

Разработка метода синтеза новых биологически активных производных 2Я-бензимидазол 1,3-диоксидов - аналогов Сепина-1.

Синтез новых производных бензоксадиазин 4-оксидов, содержащих в своем составе гетероциклические Л^-нуклеофилы.

Синтез новых производных 2Я-бензимидазол 1,3-диоксидов на основе взаимодействия о-бензохинондиоксимов с кетонами.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием современных физико-химических методов: масс-спектрометрии, спектроскопии ИК, ЯМР ^!Н, ¹³С, ¹⁵N, ¹⁹F, элементного и рентгеноструктурного анализа.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IV Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации», посвященной 80-летию со дня рождения В.В. Базыльчика (2015, Чебоксары); Итоговых конференциях Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН (2015-2017, Казань); Международном Конгрессе «KOST-2015» по химии гетероциклических соединений, посвященном 100 лет со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (International Congress on Heterocyclic Chemistry «KOST-2015», 2015, Москва); Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2016» (2016, Москва); Кластере

конференций по органической химии «ОргХим-2016» (2016, Санкт-Петербург);
IV Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и
современность», посвященной 85-летию факультета естественно-научного
образования Чувашского государственного педагогического университета им.
И.Я. Яковлева (2016, Чебоксары); XX Менделеевском съезде по общей и
прикладной химии (2016, Екатеринбург); Всероссийской молодежной школе-
конференции (2016, РУДН, Москва); IX Межрегиональной научно-практической
конференции (2016, Красноярск); XVIII научной молодежной конференции
«Проблемы и достижения прикладной химии» (2016, Киев, Украина); Научной
конференции Казанского национального исследовательского технологического
университета по итогам 2016 года (2017, Казань); Международной научно-
практической конференции «Тенденции развития науки и образования в области
естественнонаучных дисциплин», посвященной 70-летию со дня рождения
доктора химических наук, почетного профессора университета Бутина Булата
Мажекеновича (2016, Алматы); V Научном чтении, посвященном памяти
академика А.Е. Фаворского, школе-конференции молодых учёных с
международным участием (2017, Иркутск); XX Всероссийской конференции
молодых учёных-химиков с международным участием (2017, Нижний Новгород);
X Международной конференции молодых учёных по химии «Менделеев-2017»
(2017, Санкт-Петербург); конференции «Успехи синтеза и

комплексообразования» (2017, РУДН, Москва), VII Молодежной конференции ИОХ РАН (2017, Москва); XIX научной молодежной конференции «Проблемы и достижения современной химии» (2017, Одесса, Украина); X юбилейной Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию КГПУ им. В.П. Астафьева (2017, Красноярск); V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Химия и современность», посвященной Году экологии в Российской Федерации (2017, Чебоксары); Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии» (2017, Новосибирск); Международном юбилейном конгрессе, посвященном 60-летию Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН «Фаворский-2017» (2017, Иркутск); Симпозиуме молодых химиков (Merck Young Chemists Symposium, Milano Marittima, Italy, 2017, Милано-Мариттима, Италия).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 36 научных публикациях: 10 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, 1 патенте на изобретение и 25 тезисах докладов конференций различного уровня.

Работа выполнена на кафедре Технологии основного органического и нефтехимического синтеза федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет».

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах, содержит 6 таблиц, 47 рисунков и состоит из введения, трёх глав, заключения и списка литературы, включающего 125 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором рассмотрена краткая историческая справка об

установлении структуры фуроксанов и бензофуроксанов, методах их синтеза и описание химических свойств, которые разделены на два раздела - реакции, протекающие по ароматическому циклу с описанием биологических свойств полученных соединений и реакции, протекающие с разрушением бензофуроксанового кольца. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященных синтезу и свойствам новых «гибридных» соединений бензофуроксанового ряда, полученных в результате взаимодействия бензофуроксанов с N- и S-нуклеофилами, а также новых гетероциклических соединений, полученных с использованием бензофуроксанов. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.

Личный вклад автора заключается в участии в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации. Автором лично синтезированы все соединения, описанные в диссертационной работе, обработаны и интерпретированы результаты физико-химических методов анализа по установлению структуры.

Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., профессору А.Р. Бурилову за чуткое руководство и поддержку; к.х.н., н.с. лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова Е.А. Чугуновой, принимавшей участие при обсуждении данной диссертационной работы. Автор благодарит профессора Бухарова СВ. и сотрудников кафедры Технологии основного органического и нефтехимического синтеза ФГБОУ ВО «КНИТУ» за помощь при подготовке диссертационной работы. Также автор глубоко признателен сотрудникам лаборатории радиоспектроскопии ИОФХ им. А.Е. Арбузова д.х.н. Ш.К. Латыпову, к.х.н. В.В. Сякаеву, м.н.с. А.Г. Стрельник, вед. спец. СВ. Ктомас, вед. спец. К.В. Аветисовой за помощь в проведении ЯМР-экспериментов; сотруднику лаборатории дифракционных методов исследований к.х.н. А.Б. Добрынину за проведение рентгеноструктурного анализа; сотрудникам лаборатории физико-химического анализа; сотрудникам лаборатории химико-биологических исследований д.б.н. В.В. Зобову, к.б.н. А.Д. Волошиной, м.н.с. Н.В. Кулик. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова за помощь и участие при обсуждении работы. Автор также выражает благодарность сотруднику Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН к.х.н., с.н.с. В.А. Самсонову за поддержку при выполнении диссертационной работы.