Введение к работе
Актуальность работы. Химия фосфорорганических каркасных соединений
за последнее время достигла значительных успехов как на фундаментальном, так
и прикладном уровнях. Каркасные соединения за счет ряда структурных
особенностей успешно применяются для решения различных фундаментальных
задач. Практический интерес к подобным структурам определяется
возможностью использования их в качестве комплексообразователей, лигандов в металлокомплексном катализе, органокатализаторов, а также лекарственных средств широкого спектра действия.
К настоящему времени в литературе накоплен большой теоретический и
эмпирический материал по синтезу каркасных соединений, циклический остов
которых формируется из различных типов эндоциклических связей P–Э (Э –
атомы кислорода, азота, углерода). К числу перспективных подходов к
получению фосфорсодержащих каркасных структур можно отнести
разработанный в лаборатории элементоорганического синтеза им. А.Н Пудовика
Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова – обособленного
структурного подразделения Федерального государственного бюджетного
учреждения науки «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный
центр Российской академии наук» (далее ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ
РАН) метод, основанный на новой реакции конденсации 2-
этоксивинилдихлорфосфоната с резорцином и его производными, позволяющий в одну синтетическую стадию получать неизвестные ранее каркасные фосфонаты с высоким выходом.
Большой синтетический потенциал каркасных фосфонатов, обусловленный легкостью введения в их жесткую, строго-ориентированную в пространстве структуру различных функциональных групп, способных к взаимодействию с определенным типом катионов металлов, или групп, ответственных за появление биологической активности, определяет большие перспективы их использования для целенаправленного синтеза соединений с практически полезными свойствами.
Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день имеется небольшое число публикаций, посвященных химии фосфорсодержащих каркасных соединений с одновременно двумя эндоциклическими связями P–O и одной эндоциклической связью P–C, где приводятся данные по исследованию реакций силилирования, бензилирования, аминометилирования, а также показана возможность конструирования на их основе подандов. Однако, практически не раскрыты реакции, протекающие по гидроксильной группе, которые позволяют
функционализировать каркасную структуру для целенаправленного получения на их платформе соединений с различными практически полезными свойствами. В связи с этим проведение дальнейших научных исследований в данной области представляется весьма перспективным и актуальным.
Цель работы заключается в синтезе новых типов фосфорсодержащих
каркасных соединений, образующихся в результате оригинальной реакции
различных производных фенола с 2-этоксивинилдихлорфосфонатом,
исследовании границ этой реакции и изучении свойств образующихся каркасных фосфонатов.
В соответствии с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:
1. Изучить влияние наличия электроноакцепторных заместителей в о-
положении по отношению к гидроксильной группе в молекуле фенола, а также
наличия нескольких электронодонорных заместителей в ароматическом ядре на
синтетический результат исследуемой реакции.
2. Разработать методы получения нового класса несимметричных каркасных
фосфонатов.
3. Изучить химические свойства каркасных фосфонатов и разработать
методы их функционализации.
4. Исследовать биологическую активность функционализированных
каркасных фосфонатов.
Научная новизна. По аналогии с ранее разработанным методом синтеза каркасных фосфонатов нами впервые осуществлено взаимодействие 2-этокси-винилдихлорфосфоната с 2,7-нафталиндиолом, 4-хлоррезорцином, 4-бром-резорцином и с 2,3,5-триметилфенолом.
Выявлено, что взаимодействие 2-этоксивинилдихлорфосфоната с 4-хлоррезорцином и 4-бромрезорцином в присутствии трифторуксусной кислоты приводит к образованию смеси структурных изомеров каркасных фосфонатов в соотношении 9:1. Найден метод, позволяющий выделить один из изомеров в индивидуальном виде путем ацилирования реакционной смеси уксусным ангидридом. Обнаружено, что реакция 2-этоксивинилдихлорфосфоната с 2,3,5-триметилфенолом протекает с образованием нового производного 2Н-бензо[е]-1,2-оксафосфоринина. Установлено, что последующее добавление резорцина или его производных в реакцию 2-этоксивинилдихлорфосфоната с 2,3,5-триметил-фенолом приводит к образованию новых гетероциклических соединений ряда 2Н-бензо[е]-1,2-оксафосфинана. Впервые в индивидуальном виде выделено
соединение пирофосфонатного строения на основе 2Н-бензо[е]-1,2-
оксафосфоринина.
Разработаны и впервые реализованы методы синтеза несимметричных
каркасных соединений, содержащих узловую фосфонатную группу. Показано, что
на основе пирофосфонатов и гетероциклических соединений ряда 2Н-бензо[е]-
1,2-оксафосфинана возможно получение каркасных фосфонатов несимметричного
строения. А также найдено, что несимметричные каркасные фосфонаты могут
быть получены при взаимодействии 2-этоксивинилдихлорфосфоната
одновременно с двумя различными фенолами.
Получены новые, неизвестные ранее, функционально замещенные каркасные фосфонаты с активными терминальными галогенметильными группами и исследованы их химические превращения.
Теоретическая и практическая значимость работы заключается в
разработке удобных подходов к получению каркасных фосфонатов
несимметричного строения, каждый из которых является простым в исполнении и позволяет получать структуры различного строения.
Разработаны методы синтеза новых типов каркасных фосфонатов,
содержащих в ароматических фрагментах различные заместители, основанные на
взаимодействии 4-хлоррезорцина, 4-бромрезорцина и 2,7-нафталиндиола с 2-
этоксивинилдихлорфосфонатом. Разработаны методы модификации каркасных
фосфонатов, в результате которых получены первые представители
фосфорсодержащих каркасных структур, содержащих активные терминальные
бром(хлор)метилкарбонильные группы, которые обладают богатым
синтетическим потенциалом и позволяют получать на их основе разнообразные фосфорорганические и органические соединения с практически полезными свойствами.
Путем взаимодействия 2,3,5-триметилфенола с 2-этоксивинилдихлор-фосфонатом синтезированы новые производные ряда 2Н-бензо[е]-1,2-окса-фосфоринина – фосфорные аналоги известных природных соединений кумарина, представляющих собой перспективный класс органических соединений с широким спектром биологической активности.
Синтезированы каркасные соединения, содержащие фосфониевые
фрагменты, среди которых найдены вещества, по уровню антимикробной активности сопоставимые с активностью препарата сравнения.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Разработка различных подходов к синтезу новых типов каркасных фосфонатов симметричного и несимметричного строения.
2. Синтез новых функционально замещенных каркасных фосфонатов с
активными терминальными галоген(Cl, Br)метильными группами.
3. Целенаправленный синтез функционализированных каркасных
фосфонатов с потенциальной биологической активностью.
Апробация работы и публикации: Результаты работы докладывались на
научных конференциях различного уровня: Всероссийской научной конференции
с международным участием «Современные проблемы органической химии»
(2017, Новосибирск); ХХ Молодежной школе-конференции по органической
химии (2017, Казань); VII Молодежной конференции ИОХ РАН (2017, Москва);
ХХ Всероссийской конференции молодых учёных-химиков с международным
участием (2017, Нижний Новгород); Кластере конференций по органической
химии «ОргХим-2016» (2016, Санкт-Петербург); ХХ Менделеевском съезде по
общей и прикладной химии (2016, Екатеринбург); Международном молодежном
научном форуме «Ломоносов-2016» (2016, Москва); The 21 International
Conference on Phosphorus Chemistry (2016, Казань); IV Всероссийской
конференции с международным участием «Современные проблемы химической
науки и фармации», посвященной 80-летию со дня рождения В.В. Базыльчика
(2015, Чебоксары); IV Всероссийской научной конференции с международным
участием «Химия и современность» (2016, Чебоксары); III Всероссийской
научной конференции с международным участием «Химия и современность»
(2015, Чебоксары); Итоговых конференциях Института органической и
физической химии им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН (2015-2017, Казань) и
научной конференции Казанского национального исследовательского
технологического университета по итогам 2017 года (2018, Казань).
Основное содержание диссертации изложено в 4 статьях в российских и
международных научных изданиях, рекомендованных для размещения
материалов диссертаций, и 11 тезисах докладов на международных и российских конференциях.
Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ 14-03-00191 и 17-03-00254.
Методы исследования и степень достоверности результатов.
Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается
использованием ряда физико-химических методов: масс-спектрометрии MALDI,
ИК-спектроскопии, спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 31P, в том числе с
использованием 2D корреляций, а также элементного анализа и
рентгеноструктурного анализа.
Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и
нефтехимического синтеза ФГБОУ ВО «Казанский национальный
исследовательский технологический университет» (ФГБОУ ВО «КНИТУ»).
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 114 стр., содержит 1 таблицу, 35 рисунков, 47 схем и состоит из введения, списка сокращений, 3 глав и выводов. Список цитируемой литературы включает 87 наименований. Первая глава посвящена обзору литературы по теме «Методы синтеза и свойства фосфорсодержащих каркасных соединений», в которой обобщены материалы по основным методам синтеза фосфорсодержащих каркасных структур и их химическим превращениям. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов, в третьей главе приведены описание экспериментов и спектральные характеристики полученных соединений.
Личный вклад автора состоял в поиске, анализе и систематизации
литературных данных, планировании и проведении экспериментов, установлении
строения полученных соединений, самостоятельной интерпретации
экспериментальных данных.
Условные сокращения в автореферате: d6-ДМСО – дейтерированный диметилсульфоксид; ТГФ – тетрагидрофуран; ЯМР – ядерно-магнитный резонанс; м.д. – миллионные доли; ИК – инфракрасный; MALDI – матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация.
Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.х.н.,
профессору А.Р. Бурилову за всестороннюю поддержку, ценные рекомендации и
помощь в обсуждении полученных результатов. Автор также считает своим
долгом выразить искреннюю благодарность к.х.н., с.н.с. Садыковой Ю.М. за
повседневное внимание, полезные советы и помощь при проведении
исследований, а также всем сотрудникам лаборатории элементоорганического
синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН за
помощь и поддержку в ходе выполнения работы. Автор благодарит профессора
Бухарова С.В. и сотрудников кафедры технологии основного органического и
нефтехимического синтеза ФГБОУ ВО «КНИТУ» за помощь при подготовке
диссертационной работы. Также автор глубоко признателен сотрудникам
лаборатории дифракционных методов исследования к.х.н. Ворониной Ю.К., к.х.н.
Добрынину А.Б. за проведение рентгеноструктурного анализа, сотрудникам
лаборатории радиоспектроскопии за проведённые ЯМР исследования,
сотрудникам лаборатории физико-химического анализа за проведение
исследований методом масс-спектрометрии (MALDI), ИК-спектроскопии и
элементного анализа, лаборатории химико-биологических исследований за проведённые испытания по изучению биологической активности.