Синтез и структурное исследование производных имидазо[2,1-b]тиазола Сухоносова Елена Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

2. Литературный обзор

2.1. (5+0) Синтез, основанный на внутримолекулярной циклизации соответствующего бифункционального производного имидазола или тиазола 9

2.2. (4+1) Синтез, основанный на двухкомпонентной циклизации X1-реагента (X=C, N) и соответствующего бифункционального производного тиазола 15

2.3. (3+2) Синтез, основанный на двухкомпонентной циклизации X2-реагента (X=C, N, S) и соответствующего бифункционального производного имидазола или тиазола 16

2.4. (3+1+1) Cинтез основанный на трёхкомпонентной циклизации X1-реагента (X=C, N, S), Y1-реагента (Y=C, N, S) соответствующего бифункционального производного имидазола или тиазола 27

2.5. (2+3) Синтез, основанный на двухкомпонентной циклизации X3-реагента (X=C, N) и соответствующего бифункционального производного имидазола 28

2.6. Биологическая активность производных имидазо[2,1-b]тиазола 29

3. Обсуждение результатов 31

3.1 Синтез имидазо[2,1-b]тиазолов 31

3.2.1. ЯМР 1H исследование производных имидазо[2,1-b]тиазолов 37

3.2.2. ЯМР 13C исследование производных имидазо[2,1-b]тиазолов 61

3.2.3. ЯМР 15N исследование производных имидазо[2,1-b]тиазолов 65

3.3. Рентгеноструктурное исследование производных имидазо[2,1-b]тиазолов 67

4. Экспериментальная часть 74

4.1. Синтез производных 2-аминотиазола 75

4.2. Синтез ацетофенонов 78

4.3. Синтез замещенных фенацилбромидов 80

4.4. Синтез фенацилиевых солей производных тиазоламина 83

4.5. Синтез монозамещенных производных имидазо[2,1-b]тиазола. Серия 1 94

4.6. Синтез дизамещенных производных имидазо[2,1-b]тиазола. Серия 2 96

4.7. Синтез производных 6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]имидазо[2,1-b]тиазола Серия

3 4.8. Синтез производных 5,6,7,8-тетрагидробензо[d]имидазо[2,1-b]тиазола. Серия 4 101

4.9. Синтез производных бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазола. Серия 5 105

Выводы 110

Список литературы 112

• (4+1) Синтез, основанный на двухкомпонентной циклизации X1-реагента (X=C, N) и соответствующего бифункционального производного тиазола
• (2+3) Синтез, основанный на двухкомпонентной циклизации X3-реагента (X=C, N) и соответствующего бифункционального производного имидазола
• ЯМР 13C исследование производных имидазо[2,1-b]тиазолов
• Синтез фенацилиевых солей производных тиазоламина

Введение к работе

Актуальность работы

Гетероциклические соединения, содержащие узловой атом азота, представляют большой практический и фундаментальный интерес. В последние годы внимание исследователей привлекают бициклические азот- и серосодержащие гетероциклы, в первую очередь, благодаря уникальным фармакологическим свойствам. Среди представителей данных гетеросистем можно выделить производные имидазо[2,1-b]тиазола, проявляющие широкий спектр биологической активности, в том числе противораковую, анальгетическую, противомикробную, противовирусную, антиаллергическую и др.

Также значительный интерес представляет установление молекулярного и электронного строения производных имидазо[2,1-b]тиазола c помощью структурных (рентгеноструктурный анализ) и спектральных методов (1D и 2D спектроскопия ядерного магнитного резонанса) по нескольким причинам. Во-первых, в связи с объединением двух -амфотерных гетероциклов, таких как имидазол и тиазол, а во-вторых, ввиду активного применения производных данной гетероциклической системы в фармацевтической и медицинской химии.

Таким образом, представляется весьма важным не только синтез новых представителей имидазо[2,1-b]тиазола, но и более детальное и всестороннее изучение данной гетеросистемы с привлечением современных физико-химических методов, на что в конечном итоге нацелено данное исследование.

Цель работы

Целью представленной работы является синтез малой комбинаторной библиотеки гетероциклических соединений с узловым атомом азота, а именно серии структурноразнообразных производных имидазо[2,1-b]тиазола и детальное исследование их ЯМР спектров и молекулярного строения.

Научная новизна

Впервые разработана и реализована идея синтеза производных имидазо[2,1-b]тиазола с использованием принципов зеленой химии. Показано, что серия N-алкилированых солей тиазолия гладко циклизуется в водной среде с образованием целевых гетероциклов с хорошими выходами.

Впервые синтезирована серия замещенных 6,7-дигидро-5H-циклопента[d]имидазо[2,1-b]тиазола и получен ряд структурноразнообразных, ранее неизвестных, замещенных 5,6,7,8-тетрагидробензо[d]имидазо[2,1-b]тиазола и бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазола.

Впервые осуществлено детальное ЯМР-исследование серии замещенных имидазо[2,1-b]тиазола в рамках одномерных (¹H, ¹³C) и двумерных экспериментов (HMQC, HMBC). Установлены основные зависимости молекулярного строения исследуемых соединений с наблюдаемой спектральной картиной, в частности, впервые осуществлено полное соотнесение наблюдаемых сигналов ядер ¹H, ¹³C со структурой синтезированных соединений.

Для замещенных имидазо[2,1-b]тиазола получены спектры ЯМР ¹⁵N. Установлены основные закономерности влияния природы заместителя на химические сдвиги.

На основании детального рентгеноструктурного исследования установлены основные особенности молекулярного строения производных имидазо[2,1-b]тиазола.

Практическая значимость

Показана возможность синтеза широкого разнообразия новых гетероциклических бициклических соединений, содержащих в своем составе имидазо[2,1-b]тиазольный цикл, арильные и алкильные заместители. Для всех синтезированных соединений получен и обобщен большой массив спектральных данных (ЯМР), а также данных по молекулярному строению (РСА), что, безусловно, представляет интерес, как для химиков синтетиков, так и для специалистов, работающих в области структурной органической химии и молекулярного моделирования.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы докладывались на VI Молодежной конференции ИОХ РАН, посвященной 80-летию со дня основания ИОХ РАН (Москва, Россия, 2014), на Международной конференции «Molecular Complexity in Modern Chemistry MCMC-2014» (Москва, Россия, 2014), на Международном Конгрессе по химии гетероциклических соединений «КOST-2015» (Москва, Россия, 2015).

Публикации

Основное содержание работы опубликовано в 1 монографии, 5 статьях и 3 тезисах докладов на конференциях.

Личный вклад автора

В диссертационной работе представлены результаты исследований, полученных в лаборатории органического синтеза кафедры органической, биоорганической и медицинской химии Химического факультета Самарского национального исследовательского университета имени академика С.П. Королёва. Личный вклад автора заключается в сборе, анализе и систематизации литературных данных по изучаемой научной тематике, планировании, подготовке и проведении синтеза исследуемых веществ, обработке полученных спектральных данных, а также в получении монокристаллических образцов для их анализа методом РСА.

Рентгеноструктурный анализ проведён проф., д.х.н. В.Н. Хрусталёвым. Регистрация спектров ЯМР проведена проф., д.х.н. А.С. Перегудовым.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 150 наименований. Работа изложена на 127 страницах печатного текста и содержит 22 рисунка, 24 таблицы.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, а также основные результаты, выносимые на защиту. В обзоре литературы описаны различные подходы к синтезу производных имидазо[2,1-b]тиазола, а также прикладной аспект использования представителей данного гетероцикла. Глава обсуждение результатов посвящена ключевым результатам диссертационной работы, а именно обсуждению разработанной методики синтеза производных имидазо[2,1-b]тиазола и особенностей молекулярного строения по данным ЯМР и РСА. В экспериментальной части описаны объекты и методы исследования, изложены экспериментальные результаты работы, приведены методики синтеза исходных и целевых соединений.

(4+1) Синтез, основанный на двухкомпонентной циклизации X1-реагента (X=C, N) и соответствующего бифункционального производного тиазола

В представленной работе было получено 5 серий структурноразнообразных производных имидазо[2,1-b]тиазола, включающих 6-(гет)арилимидазо[2,1-b]тиазолы (серия 1), 3-метил-6-(гет)арилимидазо[2,1-b]тиазолы (серия 2), 2-(гет)арил-6,7-дигидро 5H-циклопента[d]ими-дазо[2,1-b]тиазолы (серия 3), 2-(гет)арил-5,6,7,8 тетрагидробензо[d]имидазо[2,1-b]тиазолы (серия 4) и 2-арил-7-R-бензо[d]имидазо[2,1 b]тиазолы (серия 5).

Для синтеза представленных соединений был использован один из классических подходов к построению имидазо[2,1-b]тиазольной системы, заключающийся во взаимодействии -бромкетонов с замещенными 2-аминотиазола.

Необходимые -бромкетоны были получены при бромировании соответствующих арил- и гетарилкетонов молекулярным бромом. Несмотря на то, что классическими растворителями для осуществления бромирования являются ледяная уксусная кислота или хлористый метилен (выход фенацилбромида при бромировании в которых не достигает 55%), имеется несколько публикаций, описывающих использование этилового спирта в качестве растворителя, что значительно способствует увеличению выхода -бромкетона. Учитывая данный факт, мы распространили условия бромирования ацетофенона в этиловом спирте на остальные замещенные ацетофеноны, что позволило получить нам требуемые фенацилбромиды с выходами от хороших до отличных.

В случае 2-гидрокси-4-метилацетофенона в качестве мягкого бромирующего агента был использован бромид меди (II) в среде этилацетат/хлороформ. Ацетилтиофен подвергался бромированию в среде хлористого метилена при пониженной температуре.

Другие гетероароматические кетоны, а также их бромпроизводные, были получены исходя из ацетилацетона и бензотиоамида, в случае 1-(метил-2-фенилтиазол-5-ил)этанона, и ацетилацетона и 1-азидо-4-нитробензола, в случае 1-[5-метил-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этанона по схеме:

В качестве синтетических эквивалентов бинуклеофильного синтона нами использовался 2-аминотиазол и его производные, которые были получены по модифицированной реакции Ганча, заключающейся в продолжительном кипячении кетона, тиомочевины и молекулярного йода.

Здесь уместно отметить, что, несмотря на то, что в литературе имеются несколько сообщений об успешном получении 5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-амина с выходами, превышающими 80 %, на практике, при многократном воспроизведении описанных методов, данный факт подтвердить не удалось. Синтез удалось осуществить с максимальным выходом 27 %. Бензоконденсированные аналогии 2-аминотиазола были получены по реакции Хугерсхофа циклизацией N1-арилтиомочевин под действием молекулярного брома в среде хлороформа. Синтез целевых имидазо[2,1-b]тиазолов осуществляется в нескольких вариациях (классический: метод А, модифицированный: метод Б). Так по методу А, серии 1-4 были получены в две стадии. На первой стадии осуществлялась кватернизация 2 34 аминотиазола 1 под действием -бромкетона 2 в ацетоне, а на второй – образовавшуюся соль 3 кипятили в 1М растворе соляной кислоты. Выходы продуктов реакции варьировались в пределах от 63 до 94% в случае серий 1-2, от 52 до 76% для серии 3 и от 64 до 91% для представителей серии 4. Четкая зависимость влияния электронной природы заместителя в -бромкетоне на выход продукта кватернизации и циклизации не прослеживалась.

В представленных схемах синтезированные соединения и далее нижним подчеркиванием обозначены впервые Наряду с классической схемой была изучена возможность получения имидазо[2,1-b]тиазолов по модифицированной методике (метод Б), базирующейся на принципах зеленой химии. В работе [118] сформулированы основные идеи проведения химических реакций, идущих не только с высокой атомной эффективностью, но и учитывающие экологические аспекты органического синтеза.

Поскольку процесс кватернизации тиазоламина протекает с высокой атомной эффективностью, а полученные соли обладают довольно низкой липофильностью (таблица 1), мы предприняли попытку проведения стадии циклизации с использованием дешевого и нетоксичного растворителя – воды. Учитывая тот факт, что в ходе внутримолекулярной циклизации принимает участие катион тиазолия, полярные молекулы воды благодаря поляризующему действию облегчают данный процесс.

Данная модификация позволила отказаться минеральных кислот и токсичных органических растворителей, а также значительно увеличить выходы целевых соединений (выходы составили от 88 до 94%). Несмотря на то, что метод предполагает использование органического растворителя на стадии кватернизации, реакции кватернизации традиционно относятся к реакциям с атомной эффективностью 100 %. Это в целом позволяет говорить о том, что представленная модификация полностью удовлетворяет принципам зеленой химии.

В случае серии 5, целевые соединения были получены в ходе однореакторного синтеза, заключающегося в продолжительном кипячении (12-36 ч) замещённого 2-аминобензотиазола 8 и соответствующего фенацилбромида 2.

В исходных бензотиазоламинах, содержащих электроноакцепторные группы, эндоциклический атом азота является менее основным и для его алкилирования -бромкетонами и последующей циклоконденсации требуются более жесткие условия. Поэтому ряд синтезов бензо[ d ]имидазо[2,1-b]тиазолов (9с, 9m-p, 9r) проводился с использованием в качестве растворителя изопропилового спирта, позволяющего увеличить температуру протекания циклизации и выход целевых соединений. 3.2. ЯМР исследование производных имидазо[2,1-b]тиазолов

Для выявления основных особенностей ЯМР-спектров имидазо[2,1-b]тиазола нами проведено обширное ЯМР-исследование ранее синтезированных серий структурно разнообразных имидазо[2,1-b]тиазолов. Учитывая тот факт, что имидазо[2,1-b]тиазольная система является суперпозицией двух -амфотерных гетероциклов имидазола и тиазола с атомом азота в качестве плацдарма сочленения, представляется интересным вначале рассмотреть особенности ЯМР 1Н спектров. Это позволит выявить основные закономерности влияния электронной природы заместителей в имидазо[2,1-b]тиазольном фрагменте на химические сдвиги, а также значения констант спин-спинового взаимодействия (КССВ).

(2+3) Синтез, основанный на двухкомпонентной циклизации X3-реагента (X=C, N) и соответствующего бифункционального производного имидазола

Переходя к анализу спектров ЯМР 13С, следует отметить, что, несмотря на то, что на данный момент существует множество одномерных вариантов регистрации данного типа спектров, наиболее полную спектральную картину можно получить с привлечением двумерных экспериментов по гетероядерной корреляции прямых и дальних ССВ. Именно данный вид двумерного ЯМР, реализованного в HMQC (Heteronuclear Multiple Quantum Correlation) и HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Correlation) экспериментах, был нами использован для однозначного соотнесения химических сдвигов ядер углерода со структурой рассматриваемых соединений.

На рисунках 10 и 11 представлен типичный вид ЯМР 13C спектра представителя первой серии, а также основные 1H-13C корреляции, наблюдаемые в спектре HMQC.

ЯМР 13С спектр соединения 4a Вид ароматической части спектра достаточно типичен. Химические сдвиги ядер углерода арильного заместителя представлены в области 120 – 130 м.д. в виде интенсивных синглетов. С-2, С-3 и C-5 атомы углерода наблюдаются на спектре в виде синглетов в области 113-115 м.д., 120-121 м.д. и 108-113 м.д. соответственно. Рисунок 11 – HMQC спектр соединения 4a Природа заместителя в арильном фрагменте оказывает наибольшее влияние на значение сигнала атома С-2 тиазольного кольца и атомов С-5, С-6 имидазольного фрагмента. Это отчетливо видно при сопоставлении приведенных значений с константой Гаммета заместителей в фенильном кольце (рисунок 12). Наибольшее смещение сигналов данных атомов углерода в спектре в слабое поле происходит под действием нитрогруппы для производного 4i (на 1.3, 2.9 и 2.3 м.д. соответственно) и галогенов для производных 4g, 4h (на 0.3, 0.5 и 1.3 м.д. соответственно), влияние же электронодонорных заместителей оказалось менее выраженным (в среднем на 0 – 0.5 м.д.) Влияние природы заместителя в фенильном кольце на значение сигнала химического сдвига ядер углерода в серии 1 Имидазо[2,1-b]тиазолы рассматриваемой серии содержат 3-4 четвертичных атома углерода. Однозначное соотнесение химических сдвигов с этими атомами было осуществлено с помощью HMBC спектров. Выявленные ключевые гетерокорреляции представлены на рисунке 13.

Наиболее слабопольными оказались сигналы, соответствующие С-6 (144-147 м.д.) и С-7a (149-151 м.д.) атомам. Обобщенные результаты всех экспериментов представлены в таблице 2.

В случае серии 2, наблюдаемая спектральная картина подобна серии 1. Появление CH3-заместителя, обладающего эффектом гиперконъюгации, в третьем положение имидазо[2,1-b]тиазола сказалось на смещении сигналов в спектрах в более сильное поле для атомов углерода данного фрагмента (таблица 3).

На рисунках 14, 15 приведены ЯМР 13С спектры и основные гетероядерные корреляции 1H-13C для представителей серии 3 и 4.

Спектр ЯМР 13С и основные гетероядерные корреляции 1H-13C HMBC для представителя серии Рисунок 15 – Спектр ЯМР 13С и основные гетероядерные корреляции 1H-13C для представителей серии 4 по данным HMBC Общий характер спектров для представителей данной серий близок по своим значениям к сериям 1-2 (таблицы 4, 5). Однако здесь уместно подчеркнуть, что для ранее не описанной серии 3 наблюдается значительное смещение химического сдвига атома С-8a, являющегося плацдармом сочленения тиазольного и имидазольного фрагментов, на 5-10 м.д. в слабое поле относительно сигналов серии 1 и 2. Наиболее сложный вид спектра наблюдался для серии 5. На рисунке 16 приведены ЯМР 13С спектры и основные гетероядерные корреляции 1H-13C HMBC для представителей данной серии.

Спектр ЯМР 13С и основные гетероядерные корреляции 1H-13C HMBC для представителя серии 5 Среди основных 1H-13C HMBC корреляций, позволивших однозначно соотнести сигналы четвертичных атомов углерода со структурой рассматриваемой серии, можно выделить корреляции H-5 и С-4a, H-8 и С-8a, H-3 и C-2/C-9a.

Значения химических сдвигов ядер 15N были получены нами с использованием гетероядерной корреляционной спектроскопии ЯМР в эксперименте HMBC (1H-15N) (рисунок 17). Из полученных данных было установлено, что ядерное экранирование двух атомов азота имидазо[2,1-b]тиазольной системы слабо зависит от природы заместителя в пара-положении арильного фрагмента. Наибольший эффект наблюдается для соединений 4i, 5f, 7l, 9t, содержащих в своем составе NO2 – группу.

Также нами было показано, что оптимальное значение константы дальней гетероядерной корреляции JNH для исследованных соединений составляет 5 Гц. В этом случае для обоих атомов азота N-4 и N-7, а также атома азота NO2 – группы, наблюдаются хорошая корреляция пиков в спектрах HMBC. Следует отметить, что в случае серии 1, при данном значении константы JNH, атом N-4 дает все три возможных корреляции с протонами H-2, H-3 и H-5 имидазо[2,1-b]тиазольной системы, тогда как N-7 показывает только одну ярко выраженную корреляцию с протоном H-5.

Спектры ЯМР 1Н, 13С, 1H-13C HMQC, 1H-13C HMBC, 1H-15N HMBC исследуемых производных гетероциклической системы имидазо[2,1-b]тиазола представлены в приложении 2. 3.3. Рентгеноструктурное исследование производных имидазо[2,1-6]тиазолов

Так как данные ЯМР дают лишь косвенное представление о структуре исследуемых соединений, для более детального понимания особенностей молекулярного строения различных производных имидазо[2,1-6]тиазола нами в рамках каждой серии, где удалось получить кристаллы пригодного качества, был осуществлен рентгеноструктурный анализ (РСА).

Кристаллы серии 1 в большинстве своем (4а, 4b, 4g) имеют ромбическую сингонию элементарной кристаллической ячейки (ЭКЯ), в случае образца 4f наблюдается моноклинная сингония (таблица 8). Диэдральный угол, связывающий имидазо[2,1-6]тиазольный фрагмент с арильным заместителем варьируется в диапазоне 2.5-3.2() градусов, что говорит о копланарном расположении данных фрагментов и их значительном сопряжении. Значение диэдрального угла С3-N4-С7a-N7 составляет 179.5() градусов, что говорит о планарности имидазо[2,1-6]тиазольного цикла (рисунок 18, таблица 9) и о полноценном участии л:-электронов атомов азота в делокализации. Полные кристаллографические данные представлены в приложении 1 (таблицы 15, 16).

ЯМР 13C исследование производных имидазо[2,1-b]тиазолов

4-Метилтиазол-2-амин. Получали по известной методике [119]. Смесь тиомочевины (76.1 г, 1 моль) и кристаллического йода (127 г, 0.5 моль) в 100 мл ацетона кипятили в течение 4 ч. Затем удаляли растворитель, осадок переносили в холодную воду и добавляли твердую щелочь до значения рН 10 – 11. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Выход 45.6 г (80 %), кристаллы коричневого цвета, т. пл. 44–46 С (лит. т. пл. 42–47 С). 4,5,6,7-тетерагидробензо[d]тиазол-2-амин. Получали по известной методике [120]. Смесь циклогексанона (15.8 мл, 15.0 г, 153 ммоль), тиомочевины (23.3 г, 306 ммоль) и кристаллического йода (38.9 г, 153 ммоль) выдерживали при температуре 110–115 С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь переносили в горячую воду (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Водный раствор после отчистки диэтиловым эфиром (50 мл) нейтрализовали твердым NaНCO3. Отфильтровывали выпавший осадок, растворяли его в 400 мл горячего раствора Na2CO3. Продукт выделяли экстракцией диэтиловым эфиром (100 мл). Выход 19.2 г (81 %), маслянистые кристаллы желтого цвета, т. пл. 85–87 С (лит. т. пл. 86–89 С). 5,6,-Дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-амин. Получали по известной методике [121].

Смесь циклопентанона (8.8 мл, 8.4 г, 100 ммоль), тиомочевины (15.2 г, 200 ммоль) и кристаллического йода (25.4 г, 100 ммоль) выдерживали при температуре 100–110 С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь растворяли в горячей воде (300 мл) и нейтрализовали водным раствором аммиака. Продукт выделяли экстракцией этилацетатом (50 мл), с последующим удалением растворителя под вакуумом. Выход 2.5 г (18 %), кристаллы коричневого цвета, т. пл. 94–96 С (лит. т. пл. 93–94 С). Бензо[d]тиазол-2-амины. Получали по известным методикам. Общая методика синтеза N-арил-N -бензоилтиомочевин [122] К раствору роданида аммония в ацетоне при перемешивании добавляли BzCl и кипятили смесь в течение 15 мин. Затем прикапывали раствор производного анилина в ацетоне, после чего кипятили смесь еще 30 мин. Далее реакционную смесь выливали в холодную воду и отфильтровывали выпавший осадок. N-фенил-N -бензоилтиомочевина [123] Для синтеза использовали 150 ммоль роданида аммония, 130 ммоль BzCl и 100 ммоль анилина. Выход 18.5 г (71 %), кристаллы белого цвета, т. пл. 149–151 С (лит. т. пл. 148– 149 С). N-(n-толил)-N -бензоилтиомочевина [124] Для синтеза использовали 130 ммоль роданида аммония, 12 ммоль BzCl и 100 ммоль п-толуидина. Выход 24.2 г (90 %), кристаллы светло-желтого цвета, т. пл. 158–160 С (лит. т. пл. 158–159 С). Общая процедура синтеза N-арилтиомочевин [122] N-Бензоилированную арилтиомочевину вносили одной порцией в нагретый 10 % раствор NaОН и выдерживали в соответствующих для данного типа заместителя условиях. Далее смесь выливали в воду со льдом, добавляли НCl до кислой реакции среды, а затем подщелачивали водным раствором аммиака. Отфильтровывали выпавший осадок, промывали водой. N-фенилтиомочевина [125] Гидролиз N-фенил-N -бензоилтиомочевины проводили в 247 мл 10% раствора NaОН в воде при температуре 73–80 С в течение 20 мин. Выход 15.9 г (86 %), порошок светло-серого цвета, т. пл. 153–154 С (лит. т. пл. 152–153 С). N-п-толилтиомочевина [126] Гидролиз N-(n-толил)-N -бензоилтиомочевины проводили в 100 мл 10% раствора NaОН в воде при температуре 70–83 С в течение 15 мин. Выход 15.7 г (65 %), порошок светло-желтого цвета, т. пл. 193–195 С (лит. т. пл. 194–195 С). Бензо[d]тиазол-2-амин. Получали по известной методике [127]. К раствору N-фенилтиомочевины (7.5 г, 49 ммоль) в 75 мл хлороформа при перемешивании прикапывали раствор брома (4.2 мл, 13.0 г, 81 ммоль) в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивали в течение 1 ч. После чего отфильтровывали осадок. Далее осадок растворяли в 200 мл воды, раствор фильтровали и подщелачивали водным раствором аммиака. Образовавшийся осадок отфильтровывали, очищали перекристаллизацией из этанола. Выход 6.6 г (90 %), порошок белого цвета, т. пл. 130– 132 С (лит. т. пл. 129–130 С). 6-Метилбензо[d]тиазол-2-амин. Получали по известной методике [128]. К охлажденному до 5–10 С раствору N-п-толилтиомочевины (11.6 г, 70 ммоль) в 30 мл конц. H2SO4 при перемешивании прикапывали молекулярный бром (0.26 мл, 0.8 г, 5 ммоль), поддерживая температуру не выше 12 С. Далее смесь нагревали до 35 С, выдерживали 2 ч, выливали на лед (50 г) и отфильтровывали выпавший осадок. Затем растворяли его в 80 мл воды, подщелачивали водным раствором аммиака и отделяли выпавший осадок. Выход 10.9 г (95 %), порошок кремового цвета, т. пл. 184–185 С (лит. т. пл. 183–184 С). 6-Метоксибензо[d]тиазол-2-амин. Получали по известной методике [129]. К смеси п-анизидина (12.3 г, 100 ммоль) и роданида аммония (30.4 г, 400 моль) в 180 мл уксусной кислоты в течение часа прикапывали раствор брома (5.2 мл, 16.0 г, 100 моль) в 75 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывали от образовавшегося осадка. Фильтрат подщелачивали водным раствором аммиака и отфильтровывали выпавший осадок. Выход 14.0 г (78 %), кристаллы темно-фиолетового цвета, т. пл. 163–165 С (лит. т. пл. 164–165 С).

Синтез фенацилиевых солей производных тиазоламина

Наибольшие выходы целевых соединений удается получить в случае незамещенного 2-аминотиазола [73-76] и 4(5)-алкизамещенных 2-аминотиазолов [77-79]. Введение в 4-положение 2-аминотиазола арильного заместителя резко понижает основность эндоциклического атома азота, и, следовательно, выходы имидазо[2,1-b]тиазола. Природа заместителя в -галогенкарбонильном соединении не оказывает существенного влияния на выход продукта.

Замена 2-аминотиазола на соответствующее 4,5-дигидропроизводное 99 приводит к имидазо[2,1-b]тиазолам с насыщенным тиазольным фрагментом 101 [41,51,80,81]: -N О R C -NH2+ W -Аг S 99 100 101 R = Н, Me; Аг = арил, гетарил; X = СІ, Вг —- ОЕУ Наряду с двухстадийным процессом получения имидазо[2,1-b]тиазолов, активно используется вариант однореакторной (3+2) циклизации, где продукт алкилирования 2-аминотиазола образуется in situ [68, 73–79]: HN-N СІ R1, R2 = H, Me, C02Et, Ph; R3 = 2-C8H50, 2-C4H3S; X = Br, CI Ri = Ph; R2 = H; R3 = 2-Ргі-4-Ме-тиазол-5-ил; X = Br Как правило, однореакторное исполнение данной циклизации находит применение в синтезе бензоконденсированных производных имидазо[2,1-b]тиазола 114, 116 [82, 83]: R 110 С, 15 4, на воздухе 40.88 0/

Достаточна интересна вариация данного метода, заключающаяся в использовании синтетических эквивалентов -галогенкетонов [84-90]. Так, использование в качестве Х2-компонента пропаргилбромида 120 дает соответствующий продукт TV-алкилирования 121, который с легкостью претерпевает внутримолекулярную циклизацию в условиях основного катализа с образованием 6-метилимидазо[2,1-6]тиазола 122 с умеренными выходами: S NH2 +/ = - L -мн_ Na, ЕЮН VJ u + EtOH 0 NH2 Na.EtOH NS- N Br 80 С, 7 ч S кипячение 62 % 70 % 120 121 122 Значительно повысить выходы продукта и одновременно обеспечить введение в 6 положение имидазо[2,1-6]тиазола бензильных заместителей позволяет использование металлокомплексного катализа [85-87]. Образование продукта кватернизации 2 аминотиазола 121 происходит in situ, с последующей реакцией Соногаширы и внутримолекулярной циклизацией ЛКЗ-фенилпроп-2-ин-1-ил)тиазол-2(ЗЯ)имина 123: r-N 96

При использовании 2-меркаптоимидазола 125 вместо 2-аминотиазола 96 и тозилата фенилпропаргилового 126 спирта под действием поташа удается с высокими выходами получить 3,5,6-тризамещенные имидазо[2,1-6]тиазолы 127 [88]: OTs 2 экв. К2С03,1-РЮН, 70 С, 15 ч Наравне с использованием ацетиленов возможно вовлечение в реакцию производных 2,3-дихлорпропена 129 [89]. Однако стоит отметить, что циклизация продуктов алкилирования осуществляется в жестких условиях и требует использования концентрированной серной кислоты, что, в свою очередь, приводит к умеренным выходам продуктов реакции: CI

Использование производных а-бромакриловой кислоты 131 в условиях основного катализа позволяет с хорошими выходами получить 5,6-тетрагидропроизводные имидазо[2,1-6]тиазола 132 [90]: CVNH2+ У Et3N, МеОН S N S 64-84% 99 131 132 R = C02Et, CN, СОМе Интересными с синтетической стороны использования оказались Х2-реагенты на основе электрофильных эпоксидов. Реакция различных 2-тиоимидазолов 83 с эпоксидами 133, содержащими электроноакцепторные группы, приводит к образованию имидазо[2,1-6]тиазолов 134 с хорошими выходами от хороших до высоких [91-94]:

Примечательным фактом является то, что использование 1-метил-2,3 дигидроимидазол-2-тиона 142 в реакции с 2,2-дицианоэпоксидом 143 приводит к образованию мезоионного имидазо[2,1-b]тиазола 144 [95]:

Получение 3,5,6-три(гет)арилзамещенного имидазо[2,1-b]тиазола 147 посредством реакции 2-аминотиазола 145 с бензоином 146 в среде уксусной кислоты [96] является одним из немногочисленных примеров, где в ходе (3+2) циклизации удается ввести в 3 положение имидазо[2,1-b]тиазольного фрагмента (гет)арильный заместитель: Поистине новые синтетические возможности в получении 3-алкил- и 3-арилзамещенных имидазо[2,1-b]тиазолов 149, 151 открывает использование в качестве X2-реагента солей йодония 148, 150 [97, 98]. Молекула 2-тиазолидонтиона 134 выступает в данном превращении поставщиком фрагмента CSN. Выходы целевых соединений варьируются от умеренных до хороших:

Применение в качестве синтетических эквивалентов Х2-реагента ацетилендикарбонильных соединений 153, 156 открывает возможность получения производных имидазо[2,1-6]тиазолов, функционализированных как по тиазольному 154 [99], так и по имидазольному фрагменту 157, 159 [100]:

R=H,OEt 60-74% 159 Каталитическая система на основе одновалентной меди [69] позволяет получать как незамещенный бензоконденсированный имидазо[2,1-6]тиазол 161, так и его различные функциональные производные, путем варьирования природы заместителя в 2 тиоимидазоле и условий циклизации:

Наиболее распространенной вариацией (3+1+1) трехкомпонентной циклизации, приводящей к полифункциональным имидазо[2,1-b]тиазолам, является реакция Гребке-Блакберна. Конденсация ароматического (алифатического) альдегида 36, 2-аминотиазола 162 и соответствующего изонитрила 163 в условиях кислотного катализа открывает возможность комбинаторного синтеза больших библиотек биологически активных соединений, содержащих в своем составе имидазо[2,1-b]тиазольный фрагмент [101, 102]: Eto2C 162