Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 9
1.1. Алкилирование производных 1,3,4-тиадиазол-2-тиона, 1,3-тиазолин-2-тиона и бензотиазол-2-тиона 10
1.2. Синтез конденсированных гетероциклических систем тиазола с узловым атомом азота 1.2.1. Синтез тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолиевой и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]тиазиниевой систем циклизацией S-производных 1,3,4-тиадиазола 12
1.2.2. Синтез систем тиазоло[2,3-b]тиазиния, тиазоло[2,3-b]тиазолия циклизацией тиоэфиров – производных 1,3-тиазола 15
1.2.3. Другие подходы к синтезу конденсированных систем 1,3,4-тиадиазола и 1,3-тиазола 18
1.3. Гетероциклизация S-алкенильных производных азолов под действием галогенов 22
1.3.1. О механизмах реакции циклизации под действием галогенов 23
1.3.2. Гетероциклизация алкенилтиоэфиров под действием галогенов в синтезе гетероциклических систем с мостиковым атомом азота (тиазолия и тиазиния) 25
2. Обсуждение результатов 32
2.1. Алкилирование производных тиазол-2-тиона 32
2.1.1. Алкилирование 1,3,4-тиадиазол-2-тионов 32
2.1.2. Алкилирование бензотиазол-2-тиона 40
2.1.3. Алкилирование 4,5-дигидротиазол-2-тиона 45
2.1.4. Перегруппировка Кляйзена 2-(аллилсульфанил)производных тиазола 47
2.2. Особенности фрагментации в масс-спектрах 2-(алкенилсульфанил)- и
2-(пропаргилсульфанил)-1,3,4-тиадиазолов и 1,3-тиазолов 50
2.2.1. Общие черты фрагментации в масс-спектрах производных 1,3,4-тиадиазола, бензотиазола и 4,5-дигидротиазола 51
2.2.2. Индивидуальные особенности фрагментации производных 1,3,4-тиадиазола 55
2.2.3. Индивидуальные особенности фрагментации производных бензотиазола 59
2.2.4. Индивидуальные особенности фрагментации производных 4,5-дигидротиазола 60
2.3. Гетероциклизация S-алкенил- и S-пропаргилпроизводных 1,3,4-тиадиазолов, бензотиазола и 4,5-дигидротиазола под действием галогенов 62
2.3.1. Гетероциклизация (аллилсульфанил)производных тиазола под действием иода 62
2.3.2. Гетероциклизация 2-(металилсульфанил)- и 2-(бромаллилсульфанил)производных тиазола под действием иода 73
2.3.3. Гетероциклизация 2-(пренилсульфанил)производных тиазола под действием иода 77
2.3.4. Гетероциклизация (аллилсульфанил)производных тиазола под действием брома 85
2.3.5. Гетероциклизация 2-(металлил(2-бромаллил)сульфанил)производных тиазола под действием брома 90
2.3.6. Гетероциклизация 2-(пренилсульфанил)производных тиазола под действием брома 93
2.3.7. Взаимодействие 2-(бутенилсульфанил)- и 2-(пентенилсульфанил)производных тиазола с галогенами 98
2.3.8. Взаимодействие с галогенами 2-(пропаргилсульфанил)производных тиазола 110
2.3.9. Гетероциклизация производных тиазола с использованием кислот и хлорида ртути 116
3. Экспериментальная часть 120
3.1. Физико-химические методы, использованные в исследовании 120
3.2. Синтез 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 121
3.3. Алкилирование 1,3,4-тиадиазол-2-тиона 121
3.4. Алкилирование бензотиазол-2-тиона 125
3.5. Алкилирование 4,5-дигидротиазол-2-тиона 126
3.6. Перегруппировка Кляйзена 128
3.7. Ацилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазолов 128
3.8. Гетероциклизация под действием иода 129
3.9. Гетероциклизация под действием брома 135
3.9. Гетероциклизация S-производных 5-метил-1,3,4-тиадиазола и бензотиазола под действием кислот и хлорида ртути 138
Заключение 139
Список литературы 140
- Синтез систем тиазоло[2,3-b]тиазиния, тиазоло[2,3-b]тиазолия циклизацией тиоэфиров – производных 1,3-тиазола
- Алкилирование бензотиазол-2-тиона
- Гетероциклизация S-алкенил- и S-пропаргилпроизводных 1,3,4-тиадиазолов, бензотиазола и 4,5-дигидротиазола под действием галогенов
- Алкилирование 4,5-дигидротиазол-2-тиона
Введение к работе
Актуальность работы. Гетероциклические соединения на основе
1,3,4-тиадиазола и 1,3-тиазола вызывают большой научный интерес, так как
обладают широкими потенциальными возможностями практического
использования. Так, различные представители данных классов гетероциклов
проявляют высокую противомикробную, противовоспалительную,
противогрибковую, противораковую, противотуберкулезную активности,
оказывают противосудорожное действие и обладают многими другими ценными
свойствами. 4-Амино-#-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид
является активным действующим веществом бактериостатического препарата «Сульфаэтидол». Соли на основе катионов тиазоло-1,3,4-тиадиазолиевых и тиазоло-тиазолиевых систем запатентованы как высокоэффективные тромболитические и иммуномодулирующие средства.
Анализ научной литературы показал, что синтез конденсированных
тиазоло[2,3-6]тиазолиевых, тиазоло[2,3-6][1,3]тиазиниевых систем методом
внутримолекулярной электрофильной циклизации систематически не изучен, а
данные по синтезу катионов тиазоло[2,3-6][1,3,4]тиадиазолия и
[1,3,4]тиадиазоло[2,3-6][1,3]тиазиния гетероциклизацией непредельных
сульфанил-1,3,4-тиадиазолов под действием галогенов отсутствуют. Следует отметить, что синтез конденсированных систем с узловым атомом азота подобным образом позволяет получать галогенсодержащие гетероциклы. Введение атомов галогенов в молекулу органического вещества открывает широкие возможности для модификации молекул различными, в том числе фармакофорными группами. Поэтому синтез новых конденсированных гетероциклических систем путем галогенциклизации, с одной стороны представляет фундаментальный интерес с точки зрения раскрытия направления и селективности реакций, а с другой, выявляет пути для синтеза новых перспективных лекарственных платформ.
Целью работы является разработка эффективных методов синтеза
тиазоло[2,3-6]тиазолиевых, тиазоло[2,3-6][1,3]тиазиниевых, тиазоло[2,3-
6][1,3,4]тиадиазолиевых, а также [1,3,4]тиадиазоло[2,3-6][1,3]тиазиниевых систем на основе гетероциклизации алкенил(пропинил)сульфанилпроизводных 1,3,4-тиадиазола, бензотиазола и 4,5-дигидротиазола.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
-
Синтезировать алкенил- и пропаргилсульфанилпроизводные 1,3,4-тиадиазола, 4,5-дигидротиазола и бензотиазола;
-
Путем внутримолекулярной электрофильной циклизации получить на основе синтезированных алкенил- и пропаргилсульфидов конденсированные системы тиазоло[2,3-6]тиазолия, тиазоло[2,3-6][1,3]тиазиния, тиазоло[2,3-6][1,3,4]тиадиазолия, а также [1,3,4]тиадиазоло[2,3-6][1,3]тиазиния.
-
Исследовать строение синтезированных соединений методами: хромато-масс-спектрометрии, ЯМР 1Н, 13С, двумерного ЯМР НМВС lU-l5N, НМВС ^-"С, HSQC^C/H-Н NOESY эксперимента и рентгеноструктурного анализа.
Научная новизна. Установлено, что 2-(металлилсульфанил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол и 2-(аллилсульфанил)бензотиазол при нагревании в присутствии сильного основания подвергаются аллильной перегруппировке, а 5-метил-2-(пропаргилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол – ацетилен-алленовой перегруппировке
Впервые получена новая гетероциклическая система
5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазепиния.
Разработаны эффективные методы селективного синтеза производных
тиазоло[2,3-b]тиазолиевых, тиазоло[2,3-b][1,3]тиазиниевых, тиазоло[2,3-
b][1,3,4]тиадиазолиевых, а также [1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазиниевых систем на основе электрофильной внутримолекулярной гетероциклизации 2-пренил, 2-металлил-, 2-пропаргил-, 2-(бутенилсульфанил)производные 5-метил-1,3,4-тиадиазола, бензотиазола, 4,5-дигидротиазола под действием галогенов.
Состав и строение синтезированных соединений изучены с помощью методов хромато-масс-спектрометрии, ЯМР 1Н, 13С двумерного ЯМР HMBC 1H-15N, HMBC 1H-13C, HSQC 1H-13C, NOESY 1H-1Н и рентгеноструктурного анализа.
Практическая значимость. Получен ряд новых галогенсодержащих
производных тиазоло[2,3-b]тиазолиевой, тиазоло[2,3-b][1,3]тиазиниевой,
тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолиевой, а также [1,3,4]тиадиазоло[2,3-
b][1,3]тиазиниевой систем – перспективных лекарственных платформ.
Данные о путях фрагментации в масс-спектрах широкого ряда S-производных тиазоловых систем, полученные в результате работы, имеют большую практическую значимость для использования в исследованиях строения новых алкилсульфанилпроизводных тиазолов.
Для некоторых впервые полученных иодидов тиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния и
[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния показаны перспективы дальнейших
исследований в направлении использования в качестве бактериостатических препаратов.
На защиту выносятся следующие положения:
Алкилирование производных 1,3,4-тиадиазол-2-тионов, бензотиазол-2-тиона и 4,5-дигидротиазол-2-тиона.
Синтез производных тиазоло[2,3-b]тиазолиевой, тиазоло[2,3-
b][1,3]тиазиниевой, тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолиевой, а также
[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазиниевой и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-
b][1,3]тиазепиниевой систем гетероциклизацией алкенил(проп-2-
инил)сульфанилпроизводных 1,3,4-тиадиазола, бензотиазола и
4,5-дигидротиазола под действием галогенов.
Синтез тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолиевой, а также [1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазиниевой систем путем гетероциклизации под действием минеральных кислот и хлорида ртути.
Доказательство строения полученных соединений методами хромато-масс-спектрометрии, ЯМР 1Н, 13С, в том числе двумерный ЯМР HMBC 1H-15N, HMBC 1H-13C, HSQC 1H-13C, 1H-1Н NOESY и РСА.
Личный вклад. Автором полностью выполнена экспериментальная часть работы по синтезу и хромато-масс-спектрометрическому исследованию соединений. Обзор литературы по теме диссертации, анализ данных физико-
химических испытаний, систематизация полученных результатов, формулировка выводов, написание статей и тезисов докладов также осуществлены автором.
Апробация работы и публикации: Основные результаты проделанной работы представлены на всероссийских и международных конференциях: «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (2010, 2011, 2016 г); «Химия в современном мире. Пятая всероссийская конференция студентов и аспирантов» (2011 г); «Бутлеровское наследие-2011»; «V молодежная конференция ИОХ РАН» (2012 г); «Успехи химии гетероциклических соединений» (2016 г), кластер конференций по органической химии «ОргХим 2016», «Менделеевский съезд по общей и прикладной химии» (2016 г). По материалам диссертации опубликовано семь статей в журналах списка ВАК и восемь тезисов докладов в сборниках трудов конференций.
Структура и объем работы
Диссертационная работа представлена в виде трех основных глав и
введения, в котором приводится обоснование актуальности работы и новизна
представленных автором результатов. В первой главе диссертации приводится
литературный обзор данных по синтезу ^-производных 1,3,4-тиадиазоловой и
1,3-тиазоловой систем. Представлены методы получения производных
тиазоло[2,3-6]тиазолиевой, тиазоло[2,3-6][1,3]тиазиниевой, тиазоло[2,3-
6][1,3,4]тиадиазолиевой, а также [1,3,4]тиадиазоло[2,3-6][1,3]тиазиниевой и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-6][1,3]тиазепиниевой систем на основании различных подходов начиная с 60-х годов XX века по сегодняшний день. Рассмотрены преимущества использования гетероциклизации под действием галогенов в синтезе различных классов конденсированных гетероциклов. Отмечено, что для синтеза рассматриваемых в диссертационной работе классов конденсированных систем тиазолия и тиазиния данный путь практически не применялся. Во второй главе непосредственно представлены результаты, полученные автором в результате проведенной работы. Рассмотрены направление и селективность реакций гетероциклизации под действием галогенов, приведены различные доказательства строения полученных соединений. В последней главе диссертации описана экспериментальная часть работы. В заключении диссертации приводится список литературы, который включает 165 наименований. Диссертация представлена на 154 страницах машинописного текста, содержит 17 рисунков, 105 схем и 25 таблиц.
Синтез систем тиазоло[2,3-b]тиазиния, тиазоло[2,3-b]тиазолия циклизацией тиоэфиров – производных 1,3-тиазола
В основе большинства методов получения систем тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]тиазиния лежит внутримолекулярная циклизация S-производных 1,3,4-тиадиазол-2-тиона. В литературе описан метод, основанный на циклизации -карбонилсульфанилзамещенных тиазолов в жестких условиях. Например, перхлорат 2-ацетонилсульфанил-5-метил-тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия (1.18) был получен, взаимодействием 1,3,4-тиадиазо-2,5-дитиона (1.16) с хлорпропаноном в основной среде, с последующим циклодегидратацией бикетосульфидов (1.17) под действием серной кислоты. Данная соль (1.18) запатентована как эффективное тромболитическое средство [10]. н
Подобным способом получены серии солей тиазоло[2,3-6][1,3,4]тиадиазолия (1.19) в результате циклодегидратации 2-этоксикарбонилметилтио-5-арилкарбонилметилтио-1,3,4-тиадиазола в полифосфорной кислоте при 160-170 С и при пониженном давлении, с последующей обработкой раствором горячей хлорной кислоты [50].
Гидроксид ангидро-5-гидрокси-2-метил-6-фенилтиазоло[2,3-6][1,3,4]тиадиазолия (1.21) получен взаимодействием 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (1.20) с п-бромфенилацетилхлоридом в присутствии триэтиламина. Отмечено, что введение атома азота в 5 положение повышает устойчивость продукта к гидролизу по сравнению с гидроксидами ангидро-3-гидрокси-2-фенилтиазоло[2,3-6]бензотиазолия и ангидро-3-гидрокси-2 фенилтиазоло[2,3-6]тиазолия и [51].
Хлорацетиленфосфонаты (1.22) реагируют с 1,3,4-тиадиазол-2-тионами (1.23) в безводном ацетонитриле, образуя конденсированные системы - 2-замещенные 5-(диалкоксифосфорил)тиазоло[2,3-й][1,3,4]тиадиазолия хлориды (1.24) с высокими выходами [52]. RCX Ьі"\ MeCN О Ri s 20 С H CIAs s -Ri s PRP-0R 0 9-17 ч Д 1.22 1.23 " R=Me, R NHz R=Me, Ri=NHC(0)Et R=Et, RT= NH2 R=Et, R.,=NI-IC(0)Et R=i-Pr, R NHz R=i-Pr, R.,=NI-IC(0)Et R=i-Pr, R.,=Me CI P-OR
Авторы предполагают, что реакция включает стадию образования сульфониевого катиона А с последующей нуклеофильной атакой N-3 атома ацетиленового углеродного атома С-2 и миграцию протона к атому С-1.
Кроме того тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиазолиевая система (1.27) была получена в результате перегруппировки и внутримолекулярной циклизации 2-ациламино-5-(2-пропинилсульфанил)-1,3,4-тиадиазола (1.25) под действием щелочи в метаноле [53].
Бромид 2-(метилсульфанил)-6,7-дигидро-5Н-[1,3,4]тиадиазоло-[2,3-b][1,3]тиазиния (1.29) был получен взаимодействием 5-(метилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона (1.28) с 1,3-дибромпропаном в абсолютном этаноле в присутствии этилата натрия [54].
Реакция протекает, по-видимому, через первоначальное нуклеофильное замещение хлора в молекуле эпихлоргидрина на серу, с последующим раскрытием оксирановго цикла под действием азота тиадиазолового цикла и образованием конденсированного тиазинового кольца.
Синтез систем тиазоло[2,3-b]тиазиния, тиазоло[2,3-b]тиазолия циклизацией тиоэфиров – производных 1,3-тиазола Условно, к синтезу тиазоло[2,3-6][1,3]бензотиазолиевой 3,4-дигидро-2# бензотиазоло[2,3-6] [ 1,3]тиазиниевой, [ 1,3]тиазоло[2,3-6]тиазиниевой, 2,3,5,6-тетрагидротиазоло[2,3-6][1,3]тиадиазолиевой 3,5,6,7-тетрагидро-2#-тиазоло[2,3 й][1,3]тиазиниевой систем можно выделить два подхода.
При первом - изначально синтезированные а-карбонилсульфанильные производные 1,3-тиазола подвергаются циклизации с образованием ароматической тиазолотиазолиевой системы.
Так, согласно данным наиболее ранних исследований, соли 2,3-дигидротиазоло[2,3-6]тиазолия (1.35) получены при нагревании смеси тиазолин-2-тиона (1.33) с а-галогенкарбонильными соединениями (1.34) без растворителя [56, 57].
Кроме того, катионы тиазоло[2,3-6][1,3]бензотиазолия (1.37а), а также 5,6-дигидротиазоло[2,3-6][1,3]тиазолия (1.37Ь) были получены циклизацией соответствующих а-карбонилсульфанильныхпроизводных соединений (1.36а,Ь) под действием различных кислот [58, 59, 60, 61, 62]. X cry HX -н,о u L / s s 1.37a,b 1.36a,b HX=H2S04, HBr, HCIO4 R-j—H, ОгІ20гІ2С/ГІ20гІ2, vH3 R2=H, CH3, СбН5, Ангидро-3-гидрокситиазоло[2,3-6][1,3]бензотиазолия гидроксид (1.40) получен при взаимодействии бензотиазол-2-тиона (1.38) с и-бромфенацилхлоридом в присутствии Et3N [63]. Авторами также изучена его кристаллическая структура [64]. Ph Соли тиазоло[2,3-b][1,3]бензотиазолиевой системы внутримолекулярной циклизацией 2-(бензотиазолилсульфанил)алкановых кислот (1.42) под действием уксусного и трифторуксусного ангидридов в одну или несколько стадий [11, 65, 66, синтезированы
Второй подход описывает замыкание тиазолового или тиазинового циклов при взаимодействии исходных тионных соединений с дигалогеналканами в различных растворителях и, как правило, в присутствии оснований.
Авторами [68] синтез бромида 2,3-дигидротиазоло[2,3-6]бензотиазолиевой системы (1.44) был осуществлен перемешиванием бензотиазол-2-тиона 1.38 с дибромэтаном при комнатной температуре в ДМФА и с К2СОз с выходом 47 %. Также, данное соединения получено при нагревании до 100 С тиона 1.38 с дибромэтаном в ДМФА [69] с выходом 58 %, и при добавлении дибромэтана по каплям к раствору натриевой соли бензотиазол-2-тиолата при нагревании до 75 С [70] с выходом 46 %. N Вг ВН.ДМФА, 20-100 С \ м 1
Хлориды 2,3-дигидротиазоло[2,3-6]бензотиазолия (1.46а) и 3,4-дигидро-2#-бензотиазоло[2,3-6][1,3]тиазиния (1.46Ь) получены похожим образом, кипячением соответствующих хлоралкилсульфидов в нитробензоле [71, 72]. Также, изучено взаимодействие солей (1.46а,Ь) с NaBH/ц предполагается, что в данной реакции за счет присоединение водорода в положение 10а происходит образование оснований - 2,3,4,10а-тетрагидробензотиазоло[2,3-6][1,3]тиазинов (1.47). Также авторами [73, 74] рассмотрены и некоторые другие свойства синтезированных солей (1.46а,Ь).
Конденсацией 4,5-дигидротиазол-2-тиона 1.33 с дигалогеналканами синтезированы также 3,5,6,7-тетрагидро-2Я-тиазоло[2,3-й][1,3]тиазиниевые и 2,3,5,6-тетрагидротиазоло[2,3-6]тиазолиевые производные. Например, нагреванием тиона 1.33 с 1-бром-З-хлорпропаном в ацетонитриле и этаноле в течение 12 ч синтезирован хлорид 3,5,6,7-тетрагидро-2Я-тиазоло[2,3-6][1,3]тиазиния (1.48а) [75, 76, 77, 78]. Бромиды 2,3,5,6-тетрагидротиазоло[2,3-6]тиазолия (1.48Ь) и 3,5,6,7-тетрагидро-2#-тиазоло[2,3-6][1,3]тиазиния (1.48с) были получены перемешиваем реагентов при комнатной температуре в ацетоне [79].
Алкилирование бензотиазол-2-тиона
Метод гетероциклизации аллилсульфидов под действием галогенов, нашел широкое применение для синтеза конденсированных гетроциклических систем с мостиковым атомом азота. Как было сказано ранее, гетероциклизация под действием галогенов как в общем, так и в частности в подобных системах, может проходить как в направлении экзо- так и эндо-циклизации. В результате чего происходит аннелирование тиазолового (1.88) или тиазинового (1.89) циклов соответственно.
Аннелирование циклов определенного размера в реакциях галогенциклизации замещенных аллилсульфидов определяется такими факторами, как наличие и природа заместителей при кратной связи аллильного фрагмента, строением гетероцикла, несущего S-аллильный фрагмент, а также условиями проведения реакции.
Авторами [106, 119] описана гетероциклизация 2-(аллилсульфанил)бензимидазолов под действием брома в различных растворителях и при разных температурах. Отмечено, что бромирование в ДМФА и пиридине 2-(аллилсульфанил)бензимидазола (1.90a) приводит к образованию смеси бензимидазо[2,1-b][1,3]тиазиниевых систем (1.93a,b), (1.94a) и (1.95a), а бромирование 2-(металлилcульфанил)бензимидазола (1.90b) в тех же условиях приводит к образованию смеси тиазинов (1.94b) и (1.95b) и небольшого количества примеси тиазола (1.92). В то время как, взаимодействие с бромом в уксусной кислоте приводит к образованию продуктов присоединения брома по двойной связи (1.91a,b), которые были выделены в виде гидробромидов. R
Авторы предполагают, что тиазины образуются из промежуточного продукта присоединения брома 1.91a,b, а бромид 1.92 образуется напрямую из металлилсульфида. Таким образом в данном случае реализуется механизм присоединения – циклизации. При кипячении соединения 1.93a,b в метаноле в присутствии щелочи образовывалась смесь 1.94a и 1.95a. Авторы сделали вывод, что проведение реакции в апротонном растворителе определяется основностью гетероатома, и в случае более высокой основности приводит к образованию тиазола 1.92, в случае более низкой – образуются тиазиниевые соли. В протоногенном растворителе, гетероатом оказывается блокированным водородными связями и реакция идет по пути образования продуктов присоединения брома 1.91a,b которые могут быть выделены. Также в процессе циклизации и циклодегидробромирования дибромпроизводных 1.91a,b могут быть получены соединения 1.93, 1.94a,b, 1.95a,b.
Более поздние исследования взаимодействия 2-(аллилсульфанил)бензимидазола (1.97a), 1-аллил-2-(аллилсульфанил)-1Н-бензимидазола (1.97b) и 2-(аллилсульфанил)-1-метил-1Н-бензимидазола (1.97c) с иодом показали, что в результате циклизации образуются преимущественно 2,3-дигидротиазоло[3,2-a]бензимидазолиевые системы (1.97а–c) [120, 121]. I N\ г-9 2 2 N s VS СНСІз.24 4 l LNN " R R 1.96a-c R=H, CH2CH=CH2, CH3 1.97a-c
Достаточно подробно рассмотрена гетероциклизация 2-(алилсульфанил)бензимидазола 1.90а под действием брома в среде ледяной уксусной кислоты [107]. Обнаружено, что в результате реакции образуется не только гидробромид (1.98), как было предположено в статье [106], но и смесь солей (1.97d) и (1.99). Соединение 1.99 по-видимому является результатом отрыва молекулы НВг при взаимодействии продукта присоединения брома 1.91а с бромидами 1.97 и 1.99, которые остаются в растворе в виде оснований. Этот факт также может объяснить весомое преобладание вещества 1.98 в полученной смеси солей.
Кроме того, авторами установлено наличие еще одного продукта взаимодействия сульфида 1.90a с бромом – дибромпроизводного (1.101), являющегося результатом перегруппировки бромониевого иона (1.100a) в тиираневый (1.100b). N
Гетероциклизация 4,5-замещенных-3-(металлсульфанил)производных 1,2,4-триазола (1.103a,c) под действием брома в уксусной кислоте происходит с образованием бромидов триазоло[1,3]тиазолиевой системы (1.104a,b), а при галогенциклизации 4,5-замещенных-3-(циннамилсульфанил)производных 1,2,4-триазола (1.103b,d) в уксусной кислоте образуется триазоло[1,3]тиазиниевая система (1.105a,b) [122].
Гетероциклизация S-алкенил- и S-пропаргилпроизводных 1,3,4-тиадиазолов, бензотиазола и 4,5-дигидротиазола под действием галогенов
Галогенциклизация остается удобным и несложным в исполнении методом синтеза новых гетероциклических систем, обладающих весьма большими перспективами с точки зрения практического применения [98]. Полученные подобным образом гетероциклы содержат активные реакционные центры – атомы галогенов, которые могут быть использованы для дальнейшей модификации соединений различными, в том числе и фарамакофорными, группами. Однако, о синтезе тиазоло[2,3-b]тиазолиевой и тиазоло[2,3-b][1,3]тиазиниевой систем методом галогенциклизации информации в литературных источниках крайне мало [127, 128], и зачастую она носит весьма противоречивый характер [129–131]. Тема синтеза тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолиевой и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]тиазиниевой систем методом гетероциклизации под действием галогенов в литературе не отражена совсем.
В литературе отсутствуют какие-либо данные о взаимодействии 2-(аллилсульфанил)-5 метил-1,3,4-тиадиазола 2.5а с иодом. Нами установлено, что 2-(аллилсульфанил)-5-метил-1,3,4 тиадиазол 2.5а реагирует с иодом в этаноле, хлороформе при соотношении реагентов 1:2 с образованием смеси трииодидов 5-(иодметил)-2-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3 b][1,3,4]тиадиазолия (2.13а) и 6-иод-2-метил-6,7-дигидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3 b][1,3]тиазиния (2.14а), в виде темно-коричневых игольчатых кристаллов. Общий выход составил 64 %. При обработке смеси трииодидов 2.13а и 2.14а избытком NaI в ацетоне образуется смесь соответствующих моноиодидов 2.13b и 2.14b. Соотношение 2.13а и 2.14а (2.13b и 2.14b) по данным ЯМР 1Н составляет 2:1 (рисунок 2) [140].
С целью более подробного изучения процесса гетероциклизации аллилсульфида 2.5а под действием иода через 24 часа после добавления иода к сульфиду 2.5а был снят спектр ЯМР 1Н реакционной смеси (Рисунок 3). В спектре помимо сигналов протонов исходного соединения, наблюдаются сигналы протонов солей 2.13а и 2.14а в том же соотношении, что и в смеси, выделенной после 96 часов проведения реакции, что свидетельствует в пользу синхронного образования двух продуктов галогенциклизации. Кроме того, из приведенных данных видно, что реакция циклизации под действием иода – процесс требующий довольно продолжительного времени для полного своего завершения. Спустя сутки в реакционной смеси все еще присутствует около 40 % исходного сульфида 2.5а.
На наш взгляд, гетероциклизация аллилсульфида 2.5а под действием иода протекает через иодониевый ион, который в конформации А образует иодид 2.13а, а из конформации В – иодид 2.14а. Иодид 5-(иодметил)-2-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия 2.13b нам удалось отделить перекристаллизацией смеси солей 2.13b и 2.14b в ледяной уксусной кислоте. При этом иодид 2.14b остается в растворе, а иодид 2.13b отделяется в виде желтого осадка. В спектре ЯМР 1Н выделенного вещества, присутствуют только сигналы протонов соединения 2.13b (Рисунок 4). Следует отметить, что при более длительном кипячении смеси солей 2.13b и 2.14b в уксусной кислоте в течение 5 часов, происходит отщепление молекулы HI от иодида 2.13b, в результате чего образуется иодид 2-метил-5-метилен-5,6-дигидротиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия 2.15.
Трииодиды 5-(иодметил)-2-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия 2.13а и 6-иод-2-метил-6,7-дигидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния 2.14a кристаллизуются совместно и их структуры установлены методом РСА (Рисунок 5). Результирующая кристаллическая структура получается суперпозицией молекул 2.13а и 2.14a. По данным РСА соотношение молекул 2.13а результатами ЯМР 1Н.
В спектре ЯМР 1Н иодида 2.16 присутствует мультиплет в области 4.91–4.86 м.д., соответствующий протону 6-СН. Гипотетически, галогенциклизация данного сульфида возможна с образованием иодида 6-иод-2-метил-6,7-дигидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния 2.14b. Но, в таком случае, в спектре ЯМР 1Н бы наблюдался мультиплет в области 5.06–5.01 м.д. для протона 6-Н. Следует также отметить, что два дублета дублетов +NCH2-группы иодида 2.16 находятся в характерной области около 5 м. д., как и дублеты дублетов протонов +NCH2-группы галогенида 2.14b и других производных 1,3,4-тиадиазола, содержащих +NCH2-фрагмент в составе конденсированного цикла [12]. Это является свидетельством в пользу аннелирования пятичленного цикла при галогенциклизации N-аллила 2.10 [141]. В спектре ЯМР 1Н реакционной смеси 3-аллил-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-тиона 2.10 с иодом, через 2 ч после начала реакции присутствуют только сигналы протонов исходного соединения (сигналы при 5.93 м.д., 5.27, 5.18 и 4.88 м.д. на рисунке 6) и сигналы продукта 2.16 (сигналы при 4.96, 4.87 и 4.70 м.д. на рисунке 6), данный факт исключет возможность образования примеси альтернативного продукта с тиазиновым циклом 2.14b.
Нами впервые изучено иодирование 2-(аллилсульфанил)-5-амино-1,3,4-тиадиазола 2.5b в i-PrOH при комнатной температуре. В результате реакции образуется смесь иодидов 2-амино-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия (2.17) и 2-амино-6-иод-6,7-дигидро-5Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния (2.18) с максимальным общим выходом не больше 38 %. В реакционном растворе по данным ХМС остается исходный аллилсульфид 2.5b. Как и в случае продуктов гетероциклизации 2-(аллилсульфанил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола 2.5а под действием иода, соотношение солей 2.17 и 2.18 составляет практически 2:1. Наши попытки повысить выход продуктов иодциклизации 2.17 и 2.18 путем увеличения продолжительности реакции и варьированием растворителя (i-PrOH, EtOH, и ледяная CH3COOH) оказались безуспешными. Очевидно, низкие выходы объясняются наличием заместителя – аминогруппы в тиадиазольном кольце. Возможно, причина данного явления заключается в образовании комплекса иода с аминогруппой 1,3,4-тиадиазола, что резко снижает выход целевого продукта.
Более высокий выход достигнут нами при взаимодействии с иодом 2-(аллилсульфанил)-5-бензоиламино-1,3,4-тиадиазола (2.19), который был получен ацилированием аминогруппы бензоилхлоридом в диоксане при комнатной температуре в присутствии Et3N. Выход продукта 2.19 составил 81 %.
Гетероциклизация соединения 2.19 под действием иода протекает с аннелированием пяти- и шестичленных циклов с образованием иодидов 2-бензоиламино-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-6][1,3,4]тиадиазолия (2.20) и 2-бензоиламино-6-иод-6,7-дигидро-5#-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-6][1,3]тиазиния (2.21). Соотношение продуктов иодциклизации 2.20 и 2.21 составило 10:7, при общем выходе 66 %. Замена метильной группы на бензоиламино-группу во втором положении 1,3,4-тиадиазолового цикла способствует повышению количества эндо-циклического продукта в смеси [142].
При замене метильной группы в 5 положении 1,3,4-тиадиазолового кольца на аллилсульфанильную, обладающую более высокими электронодонорными свойствами, региоселективность циклизации под действием иода повышается, нуклеофильная атака атома азота тиадиазолового цикла преимущественно направлена на /?-атом углерода аллильного фрагмента. Поэтому содержание в смеси продукта экзо-циклизации увеличивается. Так бис(аллилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол 2.5с при взаимодействии с иодом образует смесь иодидов 2-(аллилсульфанил)-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-й][1,3,4]тиадиазолия (2.22) и 2-(аллилсульфанил)-6-иод-6,7-дигидро-5Я-[ 1,3,4]тиадиазоло[2,3 -Ь][ 1,3]тиазиния (2.23) с выходом 56 % и в соотношении 10:3. Как и следовало ожидать, циклизация затрагивает только один аллильный заместитель, как при соотношении сульфида 2.5с и иода 1:2, так и при соотношении 1:4. В спектре ЯМР Н наряду с сигналами протонов, соответствующих аннелированным тиазоловому и тиазиновому циклам соединений 2.22 и 2.23 присутствуют сигналы протонов аллильного фрагмента в 5 положении тиадиазолового цикла при 5.95 (Ш, м, –СН=); 5.44 (Ш, м, =СН2); 5.27 (Ш, м, =СН2) м.д. (таблица 12).
Алкилирование 4,5-дигидротиазол-2-тиона
Однако, подобные сигналы отсутствуют в данной области, но присутствует мультиплет, соответствующий протону +NCH-группы. Для иодпроизводного 2.62а это сигнал находится при 4.89 м.д., а для бромпроизводного 2.62Ь при 5.15 м.д.
В спектре ЯМР 13С соединения 2.62а появляется сигнал углерода СШІ-группы в сильном поле при 6.6 м.д., что обусловлено эффектом стерического сжатия за счет наличия атома иода, в то время как в спектре бромида сигнал СЩВг проявляется при 27.3 м.д., эти данные хорошо согласуются с литературными для алкилгалогенидов [156]. Строение соединения 2.62а подтверждена данными двумерного гетероядерного ЯМР эксперимента. В 2D спектре HSQC ЇН- С (рисунок 12) наблюдаются корреляционные пики углерода С-5, сигнал которого находится в достаточно слабом поле, с одним протоном. В случае аннелирования семичленного цикла мы бы наблюдали в слабом поле корреляционные пики атома углерода С-4 с двумя протонами. Кроме того, сигнал углерода С-5, в случае тиазепинового цикла, находился бы в гораздо более сильном поле за счет эффекта стерического сжатия из-за наличия атома иода. В двумерном спектре HMBC -"С наблюдаются кросс-пики 7-СН2 и углерода СН2І, а также протона 5-СН с атомом углерода С-8а, что возможно только в случае тиазинового цикла, благодаря пространственному сближению атомов СНІ- группы с атомами кольца.
Нами найдено, что 5-метил-2-(пент-4-енилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол 2.5g подвергается гетероциклизации под действием иода с аннелированием семичленного цикла, в результате чего образуется ранее неизвестная гетероциклическая система – иодид 5-(иодметил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазепиния (2.64). Выход при комнатной температуре в течение 24 часов составляет 29 %. Me2CO, Nal N„N
Строение иодида 2.64 было доказано данными ЯМР 1Н, 13С и данными двумерного гетероядерного HMBC 1H-13C и HSQC 1H-13C ЯМР эксперимента (рисунок 13). Согласно данным ЯМР 13С, сигнал углерода CH2I-группы иодида 2.30 как и в случае иодида 2.28a наблюдается в сильном поле при 7.3 м.д.
Аналогично случаю иодида 2.62а в спектре HSQC 1H-13C наблюдается корреляционный пик атома углерода С-5, сигнал которого в спектре ЯМР 13С расположен в слабом поле, с одним протоном. Кроме того, в двумерном спектре HMBC 1H-13С наблюдается кросс-пик между протоном 5-СН и атомом C-9а так как в случае аннелирования тиазепинового цикла возможно близкое пространственное расположение данных атомов молекулы, такие корреляционные взаимодействия маловероятны в случае аннелирования восьмичленного цикла.
При добавлении раствора брома к раствору соединения 2.5g в хлороформе или дихлорметане при охлаждении льдом, и последующем выдерживании реакционной смеси от 24 до 96 часов при комнатной температуре, бромциклизация не протекает.
При взаимодействии 2-(бут-3-енилсульфанил)бензотиазола 2.7i. с иодом и бромом протекает по схеме галогенциклизации с аннелированием тиазинового цикла и образованием галогенидов 4-(галогенметил)-3,4-дигидро-2Н-бензотиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния (2.65a,b) с выходами 59 % и 48 % соответственно. Аннелирования альтернативных тиазепиновых циклов не происходит. Иначе, в спектрах ЯМР 1Н продуктов наблюдались бы характерные сигналы протонов +NСН2 в виде дублетов дублетов в области 5 м.д., как в случае галогенидов 2.24b, 2.25, 2.44b и 2.45, но присутствуют характерные для +NCH протонов мультиплеты при 5.58– 5.51 для иодпроизводного 65a, и при 5.73–5.64 м.д. для бромпроизводного 65b (таблица 20).
После испарения растворителя из фильтрата, оставшегося от выделения бромида 2.65b, остается вязкая масса, представляющая собой смесь, основным компонентом которой является продукт присоединения брома по двойной связи – 2-((3,4-дибромбутил)сульфанил)бензотиазол 2.66. В масс-спектре соединения 2.66 (рисунок 14) обнаруживаются изотопные пики низкой интенсивности – около 5 %, соответствующие молекулярному иону с m/z 379 и m/z 381. Высокую интенсивность около 80 % имеют изотопные пики m/z 300 и m/z 302, отвечающие ионам, образующимся в результате отрыва радикала брома, и максимальную интенсивность имеет пик m/z 167, соответствующий отрыву дибромбутильного радикала. В спектре ЯМР 1Н, присутствуют сигналы протонов нескольких соединений, в том числе бензотиазола 2.66, в частности протонам CHBr-CH2Br фрагмента мультиплеты в области 5 м.д., SCH2-группы два мультиплета в области 4 и 3.6 м.д., а сигнал протонов CH2-группы расположен в области 2.5 м.д.
В процессе галогенирования 2-(бут-3-енилсульфанил)-4,5-дигидротиазола 2.9е, в результате аннелирования исключительно тиазинового цикла образуются галогениды 5-(галогенметил)-3,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния (2.67a,b) [157]. Иодид 2.67а был выделен с выходом 56 %, а бромид 2.67b – 34 %. В случае взаимодействия соединения 2.9е с бромом, кроме циклизации также происходит присоединения брома по двойной связи с образованием 2-((3,4-дибромбутил)сульфанил)-4,5-дигидротиазола (2.68).
В масс-спектре дибромпроизводного 2.68 (рисунок 15), также как и в случае 2-((3,4-дибромбутил)сульфанилбензотиазола 2.66 изотопные пики молекулярного иона с m/z 331 и m/z 333 обладают крайне низкой интенсивностью менее 1 %. В тоже время достаточно высокой интенсивностью около 60 % обладают изотопные пики с m/z 252 и да/z 254, отвечающие отрыву радикала брома.
Соединение 2.67а было исследовано на биологическую активность на основе роста и биопленкообразования 5 штаммов микроорганизмов: B. Subtillis, Staphylococus, E. coli, K. Pneumonia, Candida 39, в количестве 12 КОЕ (таблицы 21, 22). Показано, что в минимальной концентрации 0.1 мкг/мл иодид 2.67а ингибирует биопленкообразование культур B. Subtillis и K. Pneumonia, а также снижает рост культуры Candida 39. В концентрации 10 мкг/мл производное 2.67а ингибирует биопленкообразование культуры Candida 39 и рост культуры Staphylococus. Иодирование 5-амино-2-(бут-3-енилсульфанил)-1,3,4-тиадиазола 2.5l отличается своеобразием. В отличие от всех предыдущих случаев взаимодействия бутенилсульфидов с иодом. Гетероциклизации 5-амино-2-(алкенилсульфанил)-1,3,4-тиадиазолов под действием иода в полярном апротонном растворителе – диоксане происходит менее избирательно, чем в прочих случаях циклизации бутенилсульфидов. В результате происходит аннелирование смеси тиазолового и тиазепинового циклов, с образованием соответственно иодидов 2-амино-5-(иодметил)-6,7-дигидро-5Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния (2.70а) и 2-амино-6-иод-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b][1,3]тиазепиния (2.71а) в соотношении 7:3 [158]. Однако, выход подученной смеси составляет всего около 10 %, в оставшейся реакционной смеси, присутствует непрореагировавший 5-амино-2-(бут-3-енилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол 2.5l, обнаруженный методом ХМС.