Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Реакционная способность 2(5н)-фуранонов по отношению к кислород- и серосодержащим нуклеофилам. методы синтеза тиамакроциклических соединений (литературный обзор) 9
1.1 Взаимодействие 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов с кислородсодержащими нуклеофилами 11
1.2 Взаимодействие 2(5Н)-фуранонов с серосодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами
1.2.1 Реакции производных 2(5Н)-фуранона с S-нуклеофилами 16
1.2.2 Реакции производных 2(5Н)-фуранона с серосодержащими бинуклеофильными реагентами 25
1.3 Общие методы синтеза тиамакроциклических соединений 31
ГЛАВА 2. Синтез и строение новых бис-тиоэфиров, серосодержащих гетероциклов и тиамакроциклических соединений на основе 3,4-дигалоген-2(5н)-фуранонов и дитиолов (обсуждение результатов) 43
2.1 Синтез 5-алкоксипроизводных 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов 43
2.2 Реакции три- и тетрагалогенпроизводных 2(5Н)-фуранона с 4-метилтиофенолом и 2-меркаптоэтанолом 45
2.3 Реакции 3,4-дихлор-2(5Н)-фуранонов с этан-1,2-дитиолом и пропан-1,3-дитиолом
2.3.1 Реакции 3,4-дихлор-2(5Н)-фуранонов с этан-1,2-дитиолом 53
2.3.2 Реакции 3,4-дихлор-2(5Н)-фуранонов с пропан-1,3-дитиолом 60
2.4 Реакции 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов с 1,2- и 1,3-фенилендиметантиолами 63
2.4.1 Синтез бис-тиоэфиров 2(5Н)-фуранона на основе 1,2- и 1,3-фенилендиметантиолов 63
2.4.2 Рентгеноструктурное исследование бис-тиоэфиров 2(5Н)-фуранона на основе 1,2- и 1,3-фенилендиметантиолов 68
2.5 Реакции 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов с 2,2 -оксидиэтантиолом 76
2.6 Исследование биологической активности синтезированных соединений 87
2.7 Разработка методов синтеза оксатиамакроциклических соединений, несущих фрагмент 2(5Н)-фуранона 89
ГЛАВА 3 Экспериментальная часть 100
3.1 Физико-химические измерения 100
3.2 Методики синтеза исследуемых соединений
3.2.1 Синтез 5-алкокси-3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов 101
3.2.2 Синтез 4-тиозамещенных производных 2(5Н)-фуранона 104
3.2.3 Реакции 3,4-дихлор-2(5Н)-фуранонов с этан-1,2-дитиолом 108
3.2.4 Реакции 3,4-дихлор-2(5Н)-фуранонов с пропан-1,3-дитиолом 113
3.2.5 Реакции 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов с 1,2- и 1,3-фенилендиметан тиолами 117
3.2.6 Реакции 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов с 2,2 -оксидиэтантиолом 125
3.2.7 Реакции бис-тиоэфиров 2(5Н)-фуранона с дитиолами 131
3.2.8 Реакции бис-эфира 63 с дитиолами 133
Основные результаты и выводы 140
Список литературы 142
- Взаимодействие 2(5Н)-фуранонов с серосодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами
- Реакции три- и тетрагалогенпроизводных 2(5Н)-фуранона с 4-метилтиофенолом и 2-меркаптоэтанолом
- Рентгеноструктурное исследование бис-тиоэфиров 2(5Н)-фуранона на основе 1,2- и 1,3-фенилендиметантиолов
- Реакции 3,4-дихлор-2(5Н)-фуранонов с пропан-1,3-дитиолом
Введение к работе
Актуальность работы. В настоящее время химия гетероциклических соединений развивается весьма интенсивно, что обусловлено огромными возможностями их использования не только в химической практике, но и в биологии, медицине, сельском хозяйстве, различных отраслях промышленности. Большой интерес к химии 2(5Н)-фуранонов обусловлен тем, что многие представители данного класса пятичленных кислородсодержащих гетероциклов проявляют широкий спектр практически полезных свойств, востребованы в органическом синтезе, их фрагменты входят в состав различных природных и синтетических биологически активных веществ. Среди соединений, содержащих ненасыщенный -лактонный цикл, обнаружены вещества, обладающие противовоспалительной, антибактериальной, противогрибковой, противоопухолевой и другими видами биологической активности. 3,4-Дигалогенопроизводные 2(5Н)-фуранона благодаря их доступности, наличию целого ряда различных реакционных центров, высокой и множественной реакционной способности привлекают внимание исследователей в качестве исходных и промежуточных соединений в синтезе различных функционализированных производных 2(5Н)-фуранона и новых классов гетероциклических соединений, обладающих биологической значимостью и другими практически полезными свойствами.
К настоящему времени достаточно подробно изучены реакции различных
производных 2(5Н)-фуранона с азот-, кислород-, серо-, углерод- и фосфор
содержащими нуклеофильными реагентами. Что касается S,S-бинуклеофильных
реагентов, от которых можно ожидать синтетической новизны за счет участия в реак
циях обеих функциональных групп, ранее был использован лишь этан-1,2-дитиол.
Систематического исследования реакционной способности 3,4-
дигалогенопроизводных 2(5Н)-фуранона по отношению к различным дитиолам не проводилось. В литературе также отсутствовали сведения о серосодержащих макрогетероциклических соединениях, созданных на базе производных 2(5Н)-фуранона, которые являются перспективными объектами в плане обнаружения новых биологически активных, комплексообразующих и экстракционных свойств.
Целью настоящей работы явилась разработка подходов к синтезу новых бис-тиоэфиров, серосодержащих гетероциклов и тиамакроциклических соединений на основе 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов и дитиолов, а также изучение строения новых тиопроизводных 2(5Н)-фуранонового ряда.
Для достижения поставленных целей были сформулированы и решены следующие основные задачи:
разработка способов синтеза новых серосодержащих производных разного структурного типа на базе 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов и S,S-бинуклеофильных реагентов;
установление регионаправленности реакций 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов, содержащих галогеналкокси-заместитель у атома углерода С5 -лактонного цикла, с тиолами и дитиолами в условиях основного катализа;
сравнительное изучение реакционной способности 5-гидрокси- и 5-алкокси-3,4-дихлор-2(5Н)-фуранонов по отношению к различным дитиолам;
- разработка подходов к синтезу серосодержащих макроциклических
соединений, несущих 2(5Н)-фураноновый фрагмент;
- исследование особенностей кристаллизации диастереомерных смесей бис-
тиоэфиров и тиамакроциклов на базе 2(5Н)-фуранонов.
Научная новизна полученных результатов состоит в следующем:
Впервые установлено, что реакции 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов, содержащих галогеналкокси-заместитель у атома углерода С5, с тиолами и дитиолами в присутствии триэтиламина протекают высоко региоселективно с замещением атома галогена у атома углерода С4 -лактонного цикла;
Разработаны способы синтеза новых продуктов тиилирования различного структурного типа (тиоэфиры, тиолы, бистиоэфиры, сернистые би- и трициклические спиро- и конденсированные соединения) на базе 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов;
Впервые синтезированы и охарактеризованы методом РСА серосодержащие макроциклические соединения разного состава и строения, несущие ненасыщенный -лактонный фрагмент, в том числе в диастереомерно чистом виде;
Впервые обнаружена реакция перетиилирования для бис-тиоэфиров 2(5Н)-фура-нона, протекающая в среде диметилформамида в присутствии карбоната цезия;
Изучена кристаллизация диастереомерных смесей бис-тиоэфиров на основе 1,2- и 1,3-фенилендиметантиолов, для трех соединений выявлен редкий случай образования сокристаллов диастереомеров при их кристаллизации.
Теоретическая и практическая значимость. Предложены способы синтеза серосодержащих соединений различного структурного типа на базе 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов: тиолов, тиоэфиров, бис-тиоэфиров, би- и трициклических спиро- и конденсированных соединений, а также первых представителей оксатиамакроциклов, содержащих фрагмент 2(5Н)-фуранона, представляющих интерес в качестве исходных и промежуточных соединений для получения веществ с практически полезными свойствами. Биоскрининговые исследования ряда синтезированных 2(5Н)-фуранонов показали, что они ингибируют рост и подавляют процесс образования биопленок клетками Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, что делает их перспективными объектами для дальнейших разработок антибактериальных лекарственных средств. Полученные в работе новые серосодержащие макрогетероциклические соединения представляют интерес с точки зрения изучения комплексообразующих и экстракционных свойств.
Методология и методы исследования. Для синтеза новых серосодержащих производных 2(5Н)-фуранона применены методы тиилирования в условиях кислотного и основного катализа (триэтиламин, водный раствор гидроксида калия, карбонат цезия), использован широкий набор классических методов органического синтеза и выделения целевых продуктов реакций. С помощью методов препаративной колоночной хроматографии, дробной перекристаллизации в ряде случаев разделены сложные реакционные смеси и индивидуализированы не только основные, но и минорные продукты реакций, а также выделены в чистом виде конфигурационные изомеры ряда новых серосодержащих производных 2(5Н)-фуранона. Автором использованы современные методы установления структуры и состава синтезированных впервые гетероциклических соединений: спектроскопия ИК, ЯМР *Н, l3С, HSQC, хромато-масс-спектрометрия высокого разрешения. Молекулярная и кристаллическая структура 31 новых тиопроизводных охарактеризована методом рентгеноструктурного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
Региоселективное замещение атома галогена у атома углерода С4 лактонного цикла в реакциях три- и тетрагалогенпроизводных 2(5Н)-фуранона с 4-метилтиофенолом, 2-меркаптоэтанолом, этан-1,2-дитиолом и пропан-1,3-дитиолом в условиях основного катализа;
Методики синтеза бис-тиоэфиров 2(5Н)-фуранонового ряда, в молекулах которых два -лактонных цикла соединены по атома углерода С4 или С5 посредством фрагментов различных дитиолов;
Реакции перетиилирования бис-тиоэфиров 2(5Н)-фуранона, приводящие к получению би- и трициклических конденсированных ^(З-гетероциклов;
Методы синтеза серосодержащих тиамакроциклических соединений разного состава и строения, несущих фрагмент 2(5Н)-фуранона;
Образование новых тиилированных продуктов ациклического строения, тиолов и спироциклических соединений в реакциях 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов с дитиолами в условиях основного или кислотного катализа;
Установление тонкой структуры продуктов реакций тиилирования 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов на основании комплексного исследования синтезированных соединений методами спектроскопии ИК, ЯМР 1Н и 13С, хромато-масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа.
Степень достоверности результатов. Достоверность представленных в работе научных результатов подтверждается использованием комплекса современных физико-химических методов анализа для установления структуры (спектроскопия ИК, ЯМР 1Н, 13С, HSQC, метод РСА) и состава (элементный анализ, хромато-масс-спектрометрия высокого разрешения) всех новых синтезированных соединений.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: III Международной научной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Пятигорск, 2013 г.), III Всероссийской научной конференции (с международным участием) "Успехи синтеза и комплексообразования" (Москва, 2014 г.), Уральском научном форуме "Современные проблемы органической химии" (Екатеринбург, 2014 г.), Всероссийской школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2014 г.), Всероссийской молодежной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (пос. Шерегеш, Кемеровская область, 2015 г.), Международном конгрессе по гетероциклической химии «КОСТ-2015» (Москва, 2015 г.), IV Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2015 г.).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 9 докладов в материалах международных и всероссийских конференций.
Личный вклад автора заключается в поиске и анализе литературных данных по реакциям тиилирования производных 2(5Н)-фуранона и общим методам получения тиамакроциклических соединений, обобщённых в литературном обзоре диссертации, планировании, осуществлении экспериментальной работы и анализе данных спектральных методов для установления структуры новых синтезированных соединений, а также обобщении полученных результатов. Все результаты, включенные в диссертацию, получены автором лично, либо при его непосредственном участии. Рентгеноструктурный анализ выполнен к.х.н., н.с. ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН О.А. Лодочниковой. Биологические исследования проведены научной группой к.б.н., доцента кафедры генетики Института фундаментальной медицины и биологии КФУ А.Р. Каюмова.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, содержит 28 схем, 22 рисунка и 1 таблицу. Она состоит из введения, трех глав, основных результатов и выводов, списка цитируемой литературы из 181 наименования и одного Приложения.
В первой главе представлен обзор литературных данных по реакционной способности различных производных 2(5Н)-фуранона по отношению к кислород- и серосодержащим моно- и бинуклеофильным реагентам, а также по общим методам
получения тиамакроциклических соединений. Во второй главе приведены результаты собственных исследований реакций 3,4-дигалоген-2(5Я)-фуранонов с различными дитиолами в условиях кислотного и основного катализа, а также методов синтеза серосодержащих макрогетероциклических соединений, несущих 2(5Я)-фураноновый фрагмент. Экспериментальная часть, включающая описание проведенных синтезов и спектральных исследований, приведена в третьей главе диссертации.
Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю -Курбангалиевой Альмире Рафаэловне за всестороннюю поддержку и большую помощь в написании диссертационной работы, Чмутовой Галине Алексеевне за понимание, поддержку и помощь при подготовке к кандидатскому экзамену по органической химии, Бердникову Евгению Александровичу за ценные советы по расшифровке спектров ЯМР, Лодочниковой Ольге Александровне за выполнение рентгеноструктруного анализа синтезированных соединений, Латыповой Лилии Зиннуровне за регистрацию спектров ЯМР, студентам Хазиеву Раилю Маратовичу, Кузьмичевой Маргарите Юрьевне и Зариповой Айгуль Рамильевне за активное участие в работе. Отдельную благодарность автор выражает правительству Социалистической Республики Вьетнам за предоставленную стипендию и возможность обучаться в Казанском федеральном университете.
Взаимодействие 2(5Н)-фуранонов с серосодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами
Замещение у атома углерода С3 лактонного цикла Введение ОR-заместителей в третье положение лактонного цикла осуществляется при проведении реакции в водном растворе гидроксида калия или натрия. Как известно, в щелочной среде происходит раскрытие лактонного цикла 5-гидрокси-2(5Н)-фуранонов и атака О-нуклеофила идет по атому углерода С3. Циклические продукты замещения атома галогена в третьем положении цикла на арилокси-заместитель образуются после обработки реакционной смеси разбавленной соляной кислотой [26-28]:
Некоторые 3-арилокси-4-хлор-2(5Н)-фураноны запатентованы французскими авторами в качестве соединений, обладающих дубящими свойствами по отношению к желатине, и перспективных для применения в качестве отвердителей гидрофильных коллоидных слоев в фотографии [28]:
Следует отметить, что при получении 3-замещенных производных в качестве О-нуклеофильных реагентов были использованы лишь фенолы, в литературе не обнаружены данные о применении в подобных реакциях алифатических спиртов.
При обработке мукохлорной кислоты избытком метоксида натрия (3 экв.) в метаноле с последующим подкислением реакционной смеси и очисткой ее методом колоночной хроматографии было выделено несколько продуктов, среди которых преобладающим явилось 3,3,5-триметоксипроизводное насыщенного лактона [29]: Cl о4 є 1)CH3ONa, CH3OH-10 ч +5 С сн3о сн3о-1 о + сн3о О + сн3о сн3о- 0 сі-" 2) HCI а-1 сі-" s J н он Н ОСН3 58% Н ОСНз 7% / \н он4% Аналогичная смесь продуктов, соответствующих нуклеофильному замещению и присоединению, получена в случае использования мукобромной кислоты [29].
Замещение у атома углерода С4 лактонного цикла. Насколько нам известно, в литературе описан единственный пример введения OR-заместителя в четвертое положение лактонного цикла. При взаимодействии 5-метоксикарбонилокси-3,4-дихлор-2(5Н)-фуранона с 3- гидроксипиридином в дихлорметане в присутствии каталитических количеств фторида цезия образуется 4-замещенный продукт [30]: ОН CsF CH2CI2, tK( Замещение у атома углерода С5 лактонного цикла Наиболее подробно изучено взаимодействие мукохлорной кислоты с кислородсодержащими нуклеофилами в условиях кислотного катализа. В присутствии минеральных кислот реакции мукохлорной кислоты со спиртами различного строения протекают с замещением гидроксильной группы у насыщенного атома углерода С5 лактонного цикла. В более ранних работах продукты данных реакций назывались «псевдоэфиры» мукохлорной кислоты или «алкилмукохлораты» [31].
Синтезирован большой круг 3,4-дигалоген-2(5Н)-фуранонов с алкокси-, алкенилокси- и алкинилокси-заместителями в пятом положении лактонного цикла. В качестве веществ кислотного характера в каталитических количествах использовали соляную, серную или п-толуолсульфокислоты [31-39]. CH2C=CCH2CI, СН2С=СН, CH2C=CCI, CH2C=CBr, 2-CIC2H4, PhC2H4, PhC3H6, PhCH2, PhOC2H4 Образование 5-метокси-3,4-дихлор-2(5Н)-фуранона наблюдалось также в кислотно-катализируемой реакции метанола с 3,4,5-трихлор-2(5Н)-фураноном, получаемым из мукохлорной кислоты и хлористого тионила [40].
Следует отметить, что в отличие от мукохлорной кислоты, реакции мукобромной кислоты с О-нуклеофилами изучены в гораздо меньшей степени. При длительном кипячении мукобромной кислоты со спиртами в присутствии концентрированной серной или соляной кислот [41, 42], а также п-толуолсульфокислоты [43] образуются 5-алкокси-3,4-дибром-2(5Н)-фураноны:
В качестве катализаторов при получении 5-метоксипроизводного также были использованы хлорид цинка [44] и эфират трифторида бора BF3Et20 [45].
В реакциях нуклеофильного замещения у атома углерода С лактонного цикла помимо спиртов, в молекулах которых гидроксильная группа связана с насыщенным атомом углерода, были также использованы различные замещенные фенолы [46]. При этом они были вовлечены в реакции не с 5-гидрокси-2(5Н)-фуранонами, а с 5 алкоксикарбонилоксипроизводными, которые получали при взаимодействии мукогалогеновых кислот с метилхлорформатом или ди-трет-бутилдикарбонатом: О II сн3о -ci л\- \ч АгОН или _ , 0 \ Х Л CsF или Cs2C03 НОН L/OLJ4 cJ Н 0-C/0R сн2СІ2.1комн. н OR \С(СН3)30 о 2 Аг = С6Н5, 3-FC6H4, 3-ВгС6Н3, R = СН3, С(СН3)3 4-ОСНССНН 3,5"ДиС1"СбНз Авторами разработан безпалладиевый способ получения 5-арилокси-2(5Н фуранонов, основанный на реакции 5-алкоксикарбонилокси-2(5Н)-фуранонов с фенолами различного строения, проводимой при комнатной температуре в присутствии карбоната или фторида цезия [46].
Интересно отметить, что фуранон с OR-заместителем в пятом положении лактонного цикла может быть синтезирован не только в условиях кислотного катализа. При взаимодействии мукобромной кислоты с 2-метоксиэтоксиметилхлоридом в присутствии N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA) в хлористом метилене получен 5-замещенный фуранон [47]:
Данная реакция была успешно использована для защиты полуацетального гидроксила и предотвращения раскрытия лактонного цикла в основных условиях. Серия работ посвящена синтезу 4-замещенных фуранонов и поиску оптимальных экспериментальных условий реакций кросс-сочетания Сузуки с участием 5-(2-метоксиэтоксиметокси)-2(5Н)-фуранона и различных борных кислот [47-49]. Снятие защитной группы в молекуле полученных 4-замещенных производных осуществляли обработкой хлоридом алюминия в хлористом метилене.
Особое внимание было уделено химии оптически активных 5-замещенных производных 2(5Н)-фуранона, которые могут быть использованы в качестве хиральных синтонов в синтезе природных соединений. Для их получения были использованы доступные оптически активные спирты - l- и d-ментолы, d-борнеол, которые в реакциях с 5-гидрокси-2(5Н)-фуранонами в условиях кислотного катализа (п-толуолсульфокислота, серная кислота) приводят к получению 5-замещенных продуктов в виде диастереомерных смесей [50-55]:
Реакции три- и тетрагалогенпроизводных 2(5Н)-фуранона с 4-метилтиофенолом и 2-меркаптоэтанолом
Интересно отметить, что аналогичное серосодержащее бициклическое соединение 26 было получено ранее в реакции мукохлорной кислоты 1 с этан-1,2-дитиолом в присутствии триэтиламина или при проведении реакции в водном растворе гидроксида калия [84]. При этом в реакции использовали соотношение мукохлорная кислота : этан-1,2-дитиол : Et3N, равное 1:1:1 и 2:1:2, выход единственного выделенного продукта 26 не превышал 43% [88].
С целью увеличения выхода бициклического соединения 26 мы продолжили поиск оптимальных условий эксперимента и, прежде всего, провели данную реакцию при соотношении реагентов и основания, равном 1:1:2 [154]. Мы полагали, что именно такое стехиометрическое соотношение веществ в реакции приведет к структуре 26. Однако наши ожидания не оправдались, и по данным метода спектроскопии ЯМР 1Н в реакции образовалась сложная смесь, из которой методом колоночной хроматографии на силикагеле выделены три различных по строению продукта тиилирования 25–27 (схема 9).
По данным метода спектроскопии ЯМР 1Н в реакционной смеси продукты 25–27 присутствовали в соотношении, равном 7:1:1.2, соответственно. Преобладающий продукт, выделенный из основной фракции и далее перегнанный при пониженном давлении, имеет строение альдегида 25, что доказано методами спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С{1Н} (рисунок А.8 Приложения).
В качестве минорных продуктов реакции также выделены бициклическое соединение 26 и новый бис-тиоэфир 27 с гидроксильными группами у атомов углерода С5 двух лактонных циклов (схема 9). Отметим, что выделенные соединения 25 и 27 не наблюдались ранее в реакциях фуранонов с этан-1,2-дитиолом [88].
Гетероциклический альдегид 25 ранее был получен с выходом 83% при действии 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона на 5-[(4-метоксибензил)окси]-2,3-дигидро-1,4 дитиин, однако в кратком сообщении [155] отсутствуют физические константы и спектральные характеристики соединения 25.
Мы полагаем, что образование альдегида 25 в реакции мукохлорной кислоты 1 с этан-1,2-дитиолом в основной среде может протекать в соответствии со схемой 10. На первой стадии в условиях основного катализа в результате нуклеофильного замещения атома хлора у атома углерода С4 лактонного цикла на фрагмент этан-1,2-дитиола образуется продукт монозамещения А. Избыток триэтиламина способствует образованию ациклической формы – альдегидокислоты В, в структуре которой возможна последующая атака второй SH-группы бинуклеофильного реагента по электронодефицитному атому углерода С3. Образующаяся альдегидокислота С, несущая 1,4-дитииновый фрагмент, может подвергаться декарбоксилированию с образованием альдегида 2.
Бис-тиоэфир 27 образуется в реакции в малых количествах (схема 9), однако это соединение заинтересовало нас с точки зрения его использования в качестве прекурсора, в молекуле которого далее возможна функционализация или замещение гидроксильных групп у атома углерода С5 лактонного цикла на различные фрагменты. Особый интерес представляет получение тиамакроциклических соединений на базе бис-тиоэфира 27.
Нами предложен простой метод получения бис-тиоэфира 27 со свободной гидроксильной группой у атома углерода С5 в обоих лактонных циклах, основанный на реакции гидролиза 5-метоксизамещенного аналога 28, синтезированного по известной методике [88]. Реакцию проводили при длительном кипячении бис-тиоэфира 28 в воде в присутствии концентрированной серной кислоты и с выходом 82% выделили соединение 27 в виде бесцветного кристаллического вещества (схема 11) [154].
В ИК спектре соединения 27 присутствует широкая полоса поглощения валентных колебаний гидроксильной группы в области 2800–3700 см–1. В спектре ЯМР 1Н бис-тиоэфира 27, зарегистрированном в ацетоне-d6, метиленовые протоны тиоалифатической цепочки представлены в виде уширенного синглета при 3.71 м.д., сигналы метиновых протонов и протонов гидроксильных групп у атомов углерода С5 проявляются в виде дублетов с 3JHH = 8.7 Гц в области 6.51 и 7.42 м.д., соответственно.
Методом рентгеноструктурного анализа охарактеризована молекулярная и кристаллическая структура нового бис-тиоэфира 2(5Н)-фуранона 27. По данным метода РСА соединение 27 кристаллизуется в виде кристаллогидрата состава 1:3 (пространственная группа ). Вокруг центральной связи С6А–С6B наблюдается трансоидная конформация (торсионный угол 166.9(1)), вокруг связей S–C6 – близкая к шахматной (торсионные углы равны –82.6(2), –81.9(2)). В стабилизации такой конформации принимают участие две молекулы воды (рисунок А.9а Приложения). В кристалле в целом наблюдается разветвленная система водородных связей, в которой принимают участие атомы водорода гидроксильных групп, атомы кислорода карбонильных групп и молекулы воды (рисунок А.9б Приложения).
Таким образом, в реакциях с этан-1,2-дитиолом получены новые бис-тиоэфиры 2(5Н)-фуранонового ряда 21–23, 27. Реакции 5-алкокси-2(5Н)-фуранонов 7 и 8 с этан-1,2-дитиолом в условиях основного катализа протекают с преимущественным образованием продуктов замещения атома хлора у атома углерода С4 лактонного кольца с образованием бис-тиоэфиров 22 и 23. Обнаружены новые продукты взаимодействия мукохлорной кислоты 1 с этан-1,2-дитиолом в условиях основного катализа. При проведении реакции фуранона 1 с этан-1,2-дитиолом в присутствии триэтиламина и использовании соотношения реагентов и основания, равного 1:1:2, образуется смесь трех продуктов тиилирования различного строения: описанный ранее серосодержащий конденсированный гетероцикл 26 и не наблюдаемые прежде в реакциях с этан-1,2-дитиолом альдегид 25 как продукт раскрытия лактонного цикла и последующего декарбоксилирования и бис-тиоэфир 27 с ОН группами у атома углерода С5 двух -лактонных циклов. Соединение 27 может быть получено с хорошим выходом при кислотном гидролизе соответствующего 5-метоксизамещенного аналога 28 [154].
В литературе отсутствуют сведения о реакциях пропан-1,3-дитиола с какими-либо производными ряда 2(5Н)-фуранона. Можно было ожидать, что мукохлорная кислота 1 и ее 5-алкоксипроизводные с пропан-1,3-дитиолом будут реагировать аналогично ранее изученному в данных реакциях этан-1,2-дитиолу [88].
При взаимодействии фуранонов 1, 3, 5, 7 и 8 с пропан-1,3-дитиолом в ацетоне в присутствии триэтиламина (соотношение реагентов 2:1:2) образуются бис-тиоэфиры 29-33, в молекулах которых два фрагмента 2(5Н)-фуранона соединены по атомам углерода С4 посредством -SCH2CH2CH2S- цепочки (схема 12) [146].
Рентгеноструктурное исследование бис-тиоэфиров 2(5Н)-фуранона на основе 1,2- и 1,3-фенилендиметантиолов
Макроциклические соединения 66–70 были выделены из реакционных смесей в чистом виде методом колоночной хроматографии на силикагеле. Как и исходный бис-эфир 63, тиамакроциклы 66–70 могут существовать в виде двух конфигурационных изомеров. Особый интерес представляло получение мезо- и dl-изомеров в индивидуальном виде, а также описание их спектральных характеристик и особенностей молекулярной структуры методом РСА. С этой целью нами специально были подобраны такие элюенты для проведения колоночной хроматографии, в которых достигалась наибольшая разность в значениях хроматографической подвижности Rf мезо- и dl-изомеров продуктов 66–70.
В случае тиамакроциклических соединений 67 и 68 нам удалось индивидуализировать как dl- (67а и 68а), так и мезо-изомеры (67б и 68б), которые были охарактеризованы методами спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, 13С{1Н}, масс-спектрометрии высокого разрешения и методом рентгеноструктурного анализа.
В спектрах ЯМР 1Н d,l- и мезо-изомеров соединения 67, содержащего фрагмент этан-1,2-дитиола, присутствует 4 мультиплета, соответствующих диастереотопным метиленовым протонам SСН2 и OСН2 групп, при этом для d,l-изомера 67а отметим большую величину неэквивалентности диастереотопных SСН2 протонов АВ, чем для мезо-изомера 67б (рисунок А.23 Приложения). Более заметные отличия в спектрах ЯМР 1Н d,l- и мезо-изомеров наблюдаются в случае соединения 68 на основе пропан-1,3-дитиола. Если в молекуле d,l-изомера макроцикла 68а диастереотопные протоны трех различных СН2 групп имеют очень близкие химические сдвиги, то в молекуле мезо-изомера 68б аналогичные диастереотопные метиленовые протоны имеют гораздо большую величину неэквивалентности АВ и представлены в спектре ЯМР 1Н отдельными мультиплетами (рисунок А.24 Приложения).
По данным метода РСА dl-изомер соединения 68а кристаллизуется из бензола в центросимметричной пространственной группе в общем положении в виде кристаллосольвата 1 : 2 (макроцикл : бензол). Конформация макроцикла определяется конформацией соединительных цепочек: для фрагмента –O–CH2–CH2–O– характерна "гош"-конформация, в то время как оба фрагмента в –S–(CH2)3–S– цепочке находятся в трансоидных конформациях (рисунок 21а). Многочисленные попытки получить кристаллы мезо-изомера макроцикла 68б из бензола не увенчались успехом. Кристаллы пригодного для РСА качества выпали в ЯМР-ной ампуле из раствора в дейтероацетоне. В отличие от хирального изомера 68а, мезо-изомер 68б кристаллизуется в индивидуальном виде (несольватированном) в моноклинной центросимметричной группе P21/c, вещество представлено двумя независимыми молекулами. В обеих независимых молекулах реализуются одинаковые конформации соединительных мостиков, аналогичные с таковыми для хирального диастереомера – для фрагмента –OCH2CH2O– характерна "гош"-конформация, а фрагмент –S–(CH2)3–S– представлен трансоидными конформациями (рисунок 21б). На рисунке А.25 Приложения приведена геометрия молекул dl- и мезо-изомеров тиамакроциклического соединения 67. а) б)
Разработка синтеза соединения 69 методом колоночной хроматографии позволила выделить из основной фракции с последующей перекристаллизацией из ацетона индивидуальный кристаллический dl-изомер 69а (рисунок А.26 Приложения), а из минорной фракции, предположительно, получен мезо-изомер макроцикла 696 в виде маслянистого вещества. По данным метода РСА dl-изомер макроцикла 69а кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе PЗД в общем положении. Конформация макроцикла развернутая, характеризуется параллельным расположением фураноновых циклов (рисунок 22а).
Как уже упоминалось выше, для фрагмента –ОСН2СН2Х– (X = О, S) характерна "гош"-конформация, что обусловлено стереоэлектронными взаимодействиями кислород -кислород или кислород - сера [153-155, 163]. В кристалле 69а это правило выполняется для мостика –ОСН2СН2О–, соединяющего гетероциклические фрагменты по положениям 5 лактонного цикла, а также для мостикового фрагмента -OCH2CH2S- в той части молекулы, обозначенной на рисунке 22а индексами А. В то же время в другой половине молекулы, обозначенной индексами В, реализуется транс-конформация фрагмента -OCH2CH2S-.
Интересно отметить, что на примере макроциклических соединений 67-69, для которых нами получены и спектрально охарактеризованы индивидуальные образцы dl- и мезо-изомеров, можно отметить следующую тенденцию. В спектрах ЯМР 1Н d,l-изомеров 67а, 68а и 69а сигнал метинового протона у атома углерода С5лакт проявляется в области 6.37–6.46 м.д., тогда как в спектрах ЯМР 1Н мезо-изомеров 67б, 68б и 69б аналогичный сигнал сдвинут в область более слабых полей ( 6.47–6.63 м.д.) (рисунки А.23 и А.24 Приложения).
После перекристаллизации из ацетона нами получены кристаллы dl-диастереомера макроцикла 66а. Соединение 66а кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе P21/c в общем положении. Конформация макроцикла определяется конформацией соединительных цепочек (рисунок 22б). Так, для фрагмента –OCH2CH2O– характерна "гош"-конформация, в то время как мостиковые фрагменты с участием атомов серы находятся в трансоидных конформациях. На рисунке А.27 Приложения приведены спектры ЯМР 1Н и 13С{1Н} dl-изомера макроцикла 66а.
В синтезе с участием соединения 63 и 1,3-фенилендиметантиола нами было выделено два твердых вещества 70а и 70б. Кристаллы соединений 70а и 70б, пригодных для рентгеноструктурного эксперимента, на данный момент нами не получены. Анализ данных методов спектроскопии ЯМР 1Н и 13С{1Н} (рисунок А.28 Приложения), а также масс-спектров высокого разрешения свидетельствует о том, вещества 70а и 70б представляют собой конфигурационные изомеры макроцикла состава 1+1.
Реакции 3,4-дихлор-2(5Н)-фуранонов с пропан-1,3-дитиолом
В трехгорлой круглодонной колбе на 250 мл, снабженной обратным холодильником, магнитной мешалкой и газоподводящей трубкой для подачи аргона, к смеси 0.95 г (5.6 ммоль) мукохлорной кислоты 1 и 25 мл бензола при постоянном перемешивании и продувании аргона медленно добавляли раствор 0.39 г (2.8 ммоль) 2,2 -оксидиэтантиола в 15 мл бензола, а затем раствор 0.8 мл (5.6 ммоль) триэтиламина в 25 мл бензола. Реакционную смесь кипятили в течение 16 часов при постоянном продувании аргона, при этом наблюдали образование осадка. Реакционную смесь досуха вакуумировали, полученный темно-коричневый маслянистый остаток очищали от гидрохлорида триэтиламина экстракцией в системе этилацетат - вода. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и досуха вакуумировали. Маслянистый остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ацетон - толуол, 1:6). В результате были выделены три основные фракции (А), (Б) и (В).
Светло-коричневый маслянистый остаток фракции (А) с Rf = 0.58 (ацетон - толуол, 1:3) представляет собой 2,2 -{[оксибифтан-2,1-диил)]бис(сульфадиил)}бис(3-хлоракрилальдегид) (49). Выход 8% (0.07 г). ИК спектр, , см"1: 3015, 2930, 2862, 2727 (СН), 1770, 1668 (С=О), 1547 (С=С). Спектр ЯМР 1Н (ацетон- , , м.д., У/Гц): 3.33 т (4Н, SCH2, VHH = 5.9), 3.88 т (4Н, ОСН2, VHH = 5.9), 8.39 с (2Н, =СН), 9.31 с (2Н, СНО). Спектр ЯМР "С{Н} (ацетон-й?6, , м.д.): 35.77 (SСН2), 72.04 (ОСН2), 129.62 (=СS), 157.04 (=СНС1), 183.44 (СНО). Найдено: m/z 314.9676 [М+Н]+. Ci0Hi3Cl2O3S2. Вычислено: М+Н = 314.9678.
Светло-коричневый маслянистый остаток фракции (Б) с Rf = 0.52 (ацетон - толуол, 1:3) представляет собой 5-гидрокси-4-(2-формил-1-хлор-6-окса-3-тиагептен-1-8-илсульфанил)-3-хлорфуран-2(5Я)-он (50). Выход 4% (0.04 г). ИК спектр, , см"1: 3000-3600 шир. (ОН), 2870 (СН), 1746, 1636 (С=О), 1580, 1540 (С=С). Спектр ЯМР 1Н (ацетон-Й?6, , м.д., /Гц): 3.34 т (2Н, CH S–С–С(О)Н, VHH = 5.9), 3.38-3.50, 3.54-3.67 м (по 1Н, СН28–С4лакт), 3.72-3.98 м (4Н, ОСН2), 6.45 д (1Н, Н-С5лакт, VHH = 8.5), 7.45 шир. с (1Н, НО-С5лакт), 8.39 с (1Н, =СН), 9.32 с (1Н, СНО). Спектр ЯМР "С{Н} (ацетон- , , м.д.): 31.94 (СН28–С4лакт), 35.71 (CH2S–СН), 71.54, 72.12 (ОСН2), 98.58 (С5лакт), 116.98 (С3лакт), 129.70 (CHC1=СS), 156.98 (=СНС1), 160.25 (С4лакт), 165.87 (С2лакт), 183.45 (СНО). Найдено: m/z 358.9577 [М+Н]+. CnHi3Cl205S2. Вычислено: М+Н = 358.9576. 4,4 -(3-Оксапентан-1,5-диилдисульфандиил)бис(5-гидрокси-3-хлорфуран-2(5Н)-он) (51). Бежевый твердый остаток фракции (В) с Rf = 0.45 (ацетон - толуол, 1:3) перекристаллизовывали из смеси бензола и ацетоне (3:1). Выход 54% (0.61 г), бесцветный осадок, Тпл = 157-159С. ИК спектр, , см"1: 3206 шир. (ОН), 1734 (С=О), 1575 (С=С). Спектр ЯМР 1Н (ацетон- , , м.д., J/Гц): 3.52 т (4Н, SСН2, VHH = 5.6), 3.85 т (4Н, ОСН2, VHH = 5.6), 6.44 с (4Н, С5Н), 7.27 шир. с (2Н, ОН). Спектр ЯМР "С{Н} (ацетон- , 5, м.д.): 31.94 (SСН2), 71.66 (ОСН2), 98.64 (С5), 117.23 (С3), 160.12 (С4), 165.88 (С2). Найдено: m/z 402.9475 [М+Н]+. Ci2Hi3Cl207S2. Вычислено: М+Н =402.9474.
Реакция фуранона 3 с 2,2 -оксидиэтантиолом В трехгорлой круглодонной колбе на 100 мл, снабженной магнитной мешалкой, обратным холодильником и газоподводящей трубкой для подачи аргона, к раствору 2.02 г (11.0 ммоль) соединения 3 в 15 мл ацетона при постоянном перемешивании и продувании аргона медленно добавляли раствор 1.36 мл (11.0 ммоль) 2,2 -оксидиэтантиола в 15 мл ацетона, а затем раствор 1.54 мл (11.0 ммоль) триэтиламина в 10 мл ацетона. Реакционную смесь кипятили в течение 12 часов при постоянном продувании аргона, при этом наблюдали образование белого осадка. По данным спектроскопии ЯМР 1Н реакционная смесь содержала два продукта 52 и 53 в соотношении 1:1.4. Осадок гидрохлорида триэтиламина фильтровали, промывали ацетоном. Фильтрат досуха вакуумировали, полученный желтый маслянистый остаток подвергали экстракции в системе этилацетат -вода. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и досуха вакуумировали. Маслянистый остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ацетон - толуол, 1:15). В результате были выделены две основные фракции (А) и (Б).
Прозрачный бесцветный маслянистый остаток фракции (А) с Rf = 0.40 (ацетон -толуол, 1:15) представляет собой 5-[(5-метокси-3-хлор)фуран-2(5Н)-он-4-ил)сульфанил]-3-оксапентантиол (52). Выход 31% (0.97 г). ИК спектр, , см"1: 2938, 2862 (СН), 2571 (SН), 1774 (С=О), 1587 (С=С). Спектр ЯМР 1Н (ацетон- , , м.д., У/Гц): 1.82 т (1Н, SH, VHH = 8.1), 2.70 т.д. (2Н, CH SH, VHH = 8.1, VHH = 6.4), 3.30-3.42, 3.48-3.58 м (по 1Н, SCH2С4), 3.57 с (3Н, ОСН3), 3.58-3.91 м (4Н, ОСН2), 6.33 с (1Н, С5Н). Спектр ЯМР 1Н (CDC13, , м.д., У/Гц): 1.51 т (1Н, SH, VHH = 7.9), 2.68 т.д. (2Н, CH SH, VHH = 7.9, VHH = 6.4), 3.12-3.24, 3.39-3.51 м (по Ш, SCH2C4), 3.53 с (ЗН, ОСН3), 3.57-3.70 м (ЗН, ОСН2), 3.76-3.87 м (Ш, OCH2CH2SC4), 6.04 с (Ш, С5Н). Спектр ЯМР "С Н} (ацетон- , 5, м.д.): 25.46 (CH2SH), 32.16 (CH2SC4), 56.66 (ОСН3), 71.24 (OCH2CH2SC4), 74.35 (OCH2CH2SH), 103.41 (С5), 117.54 (С3), 158.51 (С4), 165.58 (С2). Спектр ЯМР "С Н} (CDC13, 5, м.д.): 24.12 (CH2SH), 30.29 (CH2SC4), 55.11 (ОСН3), 69.81 (OCH2CH2SC4), 72.73 (OCH2CH2SH), 101.44 (С5), 117.26 (С3), 155.20 (С4), 164.33 (С2). Найдено: m/z 306.9840 [M+Na]+. C9Hi3ClNa04S2. Вычислено: M+Na = 306.9836. 4,4 -(3-Оксапентан-1,5-диилдисульфандиил)бис(5-метокси-3-хлорфуран-2(5Н)-он) (53). Бежевый твердый остаток фракции (Б) с Rf = 0.17 (ацетон - толуол, 1:15) перекристаллизовывали из смеси бензола и тетрахлорметана (4:9). Выход 42% (1.0 г), бесцветные кристаллы, т.пл. 87-9ГС. ИК спектр, V/CM"1: 1764 (С=0), 1583 (С=С). Спектр ЯМР 1И (ацетон- , 5, м.д., У/Гц): 3.32-3.43, 3.47-3.57 м (по 4Н, SCH2), 3.552 с (6Н, ОСН3), 3.556 с (6Н, ОСН3), 3.69-3.83, 3.83-3.97 м (по 4Н, ОСН2), 6.25 с (4Н, С5Н). Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., J/Гц): 3.20-3.31, 3.37-3.49 м (по 4Н, SCH2), 3.537 с (6Н, ОСН3), 3.541 с (6Н, ОСН3), 3.63-3.75, 3.78-3.90 м (по 4Н, ОСН2), 5.959 с (2Н, С5Н), 5.962 с (2Н, С5Н). Спектр ЯМР "С Н} (ацетон- , 5, м.д.): 31.85 (SCH2), 56.61 (ОСН3), 71.15 (ОСН2), 103.10 (С5), 117.46 (С3), 157.98 (С4), 165.43 (С2). Спектр ЯМР "С Н} (CDC13, 5, м.д.): 30.14, 30.16 (SCH2), 55.20, 55.25 (ОСН3), 70.12 (ОСН2), 101.32, 101.34 (С5), 117.85 (С3), 154.45 (С4), 164.26, 164.29 (С2). Найдено: m/z 430.9786 [М+Н]+. Ci4Hi7Cl207S2. Вычислено: М+Н = 430.9787.
Реакцию фуранона 5 с 2,2 -оксидиэтантиолом проводили и разрабатывали аналогично реакции с фураноном 3 из соединения 5 (0.80 г, 4.0 ммоль), 2,2 -оксидиэтантиола (0.5 мл, 4.0 ммоль) и триэтиламина (0.56 мл, 4.0 ммоль). Время кипячения - 18 часов. По данным спектроскопии ЯМР Н реакционная смесь содержала продукты 54 и 55 в соотношении 1:1.4. После очистки реакционной смеси методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ацетон - толуол, 1:10) были выделены две основные фракции (А) и (Б).