Введение к работе
Актуальность проблемы настоящего исследования определяется тем значением, которое имеют Ji - и У-замещенные гетероциклические соединения ряда пиперидина для теоретической органической химии и фармакологии. Многочисленные природные производные этих рядов применяются в медицине как лекарственные препараты широкого спектра действия, например карпаин, продошга, продопинин и др. Известны также некоторые синтетические производные 3-оксипи-перидивов, обладающие спазмолитическими и анестетическими свойствами. При выяснении связи структура-биологическая активность до сих пор в основном изучалось влияние природы негшперидиново-го фрагмента, что объясняется, в первую очередь, малой доступностью соответствующих 3-кетопиперидинов. В связв с этим разработка путей их синтеза, позволяющая получать замещенные пиперидины с кислородной функцией у j3 -углеродного атома гетероцикла и изучение их стереохимии, представляется важной проблемой. Поэтому в настоящем исследовании большое внимание уделено построению молекул jS -кегопиперидинов и их производных, при этом акцент сделан на выявлении стереохимических аспектов проблемы. Кроме того, в чисто тэоретическом и практическом плане немаловажным представляется изучение стереохимии реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе ^-кетогашеридинов.в особенности - корреляция найденных результатов со специфическим влиянием атома азота на свойства указанной гетероциклической системы.
Изложенные соображения отражают необходимость и актуальность выполненного исследования.
Цель работы. Поиск и разработка удобных, простых и универсальных стерео- и рогиоселективних методов синтеза уЗ-кетошше-ридинсв; изучение стереохимии реакции нуклеофильного присоединения к карбонильной группе синтезированных пигоридонов; установление их конфигурации как химическими методами, так и с помощью Ни С спектроскопии ЯМР; изучение биологической активности в ряду полученных препаратов с целью установления связи между структурой и действием; разработка препаративных способов получения стереоизомеров пиперидолов; сопоставление стереохимических результатов для Ї -пиперидонов с аналогичными данными для ^-шгаеридонов, а также для других гетере- и карбоциклическюс ке-тонов; наконец, разработка методов ГЖХ-анализа регио- и стерео-
изомеров в ряду^ -замещенных пиперидинов.
Научная новизна. Впервые разработаны и изучены: I) новый способ получения с^-аминокетонов; 2) способ управления региоселекгив-ностью циклизации аза-1,5-дикетонов в 4,5-дегидрс—З-кетопиперидины; 3) циклизация в двухфазной системе в присутствии катализатора фазового переноса; 4) новая реакция перегруппировки аминоциклопропил-кетонов bj> -пиперидоны; 5) применение ПОР для установления структуры регио- и стереоизомеров с помощью % и ІЗС ЯМР спектроскопии; 6) изучена природа взаимодействия между вицинальными заместителями у К1 и С ; 7) обнаружена новая форма биологической активности полученных аминосоедднений.
Практическая ценность.Разработаны удобные методы синтеза 3-ке-топиперидинов; изучена их стереохимия; разработаны удобные и доступные методы получения регио- и стереоизомеров; изучена биологическая активность регио- и стереоизомеров, при этом установлено, что ряд соединений, синтезированных нами, обладают умеренной, а некоторые -и повышенной биологической активностью; выявлена связь между строением и активностью в генетическом ряду производных j3 -кетопипериди-на; впервые была обнаружена новая форма биологической активности -психотропные в сочетании с блокировкой калиевых каналов. До наших исследований препараты, обладающие такими двойными свойствами (психотропный или нейростимулирующий в сочетании с блокировкой токов калиевых каналов), не были известны. Некоторые полученные нами препараты могут найти применение в медицине. В теоретическом аспекте результаты по стереохимии, полученные нами, могут быть распространены и на другие объекты исследований.
Апробация -работы. Результаты исследований докладывались на научно-технических конференциях профессорско-преподавательского состава и аспирантов Ереванского политехнического института (ежегодно с 1970 по 1990 гт); Межвузовской конференции Армении (1971 г..Кировакан); научно-технической конференции "Молодые химики республики -60-летию Советской Армении" (1980 г., Кировакан); конференции профессорско-преподавательского состава втузов Закавказья (1985 г., Тбилиси) .
Публикация.Содержание работы изложено в 28 научных статьях как в отечественной, так и в зарубежной печати, защищено 3-мя авторскими свидетельствами.
Объем и структура диссертации, диссертация состоит из введения, литературного обзора, 4 глав собственных исследований, выводов и библиографии, включающей 223 ссылки. Работа изложена на 270 страницах машинописного текста, включая 53 таблиц, 53 схем, б графиков.