Содержание к диссертации
Введение
I Литературный обзор 5
1. Реакция Дильса-Альдера 1-азадиенов 5
1.1 Введение 5
1.2 Механизм реакции 6
1.3 Реакция Дильса-Альдера 1-аза-1,3-бутадиенов 7
1.4 о-Хинонметиленимины 9
1.5 Внутримолекулярные реакции Дильса-Альдера 12
1.6 Межмолекулярные реакции Дильса - Альдера 1-азадиенов 19
1.7 «Обращенная» межмолекулярная реакция Дильса - Альдера 34
1.8 Катализ 38
2. Синтез а,/3-непредельных диалкилгидразонов 40
2.1 Реакция гидразинов с а,/3-непредельными карбонильными соединениями 40
2.2 Взаимодействие производных моногидразонов глиоксаля с С-нуклеофилами 43
2.3 Электрофилыюе замещение в а,/?-непредельных диалкилгидразонах 49
2.4 Реакция электрофилов с а-металлированными диалкилгидразонами 51
2.5 Другие методы синтеза 54
II Обсуждение результатов 56
1. Синтез а-замещенных диметилгидразонов акролеина 56
1.1 Синтез а-замещенных диметилгидразонов 5-диметиламинопропионового альдегида 58
1.2 Иодметилаты диметилгидразонов рЧциметиламинопропионового альдегида и их гофмановское расщепление 65
2 Синтез се-замещенных акрилонитрилов 68
3 Реакции циклоприсоединения а-замещенных диметилгидразонов акролеина 70
4 Синтез о-фенил-, винил- и тиенилзамещенных диметилгидразонов рЧциметиламинопропионового альдегида. Реакции нуклеофильного замещения при а-углеродном атоме диметилгидразонов рЧциметиламинопропионового альдегида 82
III Экспериментальная часть 88
Выводы 117
Список литературы 118
- Механизм реакции
- «Обращенная» межмолекулярная реакция Дильса - Альдера
- Другие методы синтеза
- Синтез се-замещенных акрилонитрилов
Введение к работе
Неослабевающий интерес к процессам циклоприсоединения объясняется чрезвычайно широкими синтетическими возможностями данных реакций, позволяющих получать как простейшие циклические соединения, так и сложные природные структуры, имеющие асимметрические центры. В последнее время одним из наиболее динамично развивающихся направлений исследования процессов циклоприсоединения стала гетерореакция Дильса -Альдера.
а,Р-Непредельные диметилгидразоны являются перспективным, но сравнительно малоизученным классом 1-азадиенов, вступающих в реакцию Дильса - Альдера с широким кругом диенофилов с образованием замещенных гетероциклических соединений. Их особенностью является более высокая активность в реакциях циклоприсоединения по сравнению с аналогичными оксимами и иминами. Однако до сих пор в процессах циклоприсоединения были изучены только простейшие представители этого класса азадиенов. Несмотря на то, что введение заместителя в а-положение молекулы сдЗ-непределыюго диметилгидразона увеличивает его диеновую активность и региоселективность реакций [2+4] циклоприсоединения, общие способы получения таких соединений до сих пор отсутствовали. В связи с этим, данная работа посвящена поиску универсального метода синтеза о> замещенных диметилгидразонов акролеина и дальнейшему исследованию реакционной способности данных азадиенов в реакциях Дильса - Альдера.
5 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Механизм реакции
Обычно диеновый синтез протекает в соответствии с правилами Вудворда - Хофмана, согласно которым супраповерхностное х4 + 7г2 взаимодействие высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) диена и низшей свободной молекулярной орбитали (НСМО) диенофила в основных состояниях разрешено по симметрии и может протекать синхронно. Для протекания реакции диенового синтеза необходимым условием является возможность нахождения диена в s-цисоидной конформации, mpmic-jxwQuu. в реакцию не вступают. Реакция Дильса-Альдера может быть классифицирована на 3 типа4: 1. «нормальная» ВЗМО - контролируемая; 2. «нейтральная»; и 3. НСМО -контролируемая, или «обращенная» реакция. Эта классификация основана на описании пар граничных орбиталей диена и диенофила в модели 1 7 молекулярных орбиталей Хюккеля . В реакции [4+2] циклоприсоединения происходит взаимодействие между занятыми орбиталями одного из реагентов с вакантными орбиталями второго, что, в конечном итоге, приводит к образованию циклоаддукта. Эффективность взаимодействия двух молекулярных орбиталей тем выше, чем меньше они различаются по энергии. Электронный характер заместителей сильно влияет на энергию молекулярных орбиталей взаимодействующих молекул. В «нормальной» реакции Дильса - Альдера присутствие электронодонорных групп в молекуле диена и электроноакцепторных групп в молекуле диенофила увеличивает скорость реакции циклоприсоединения. В «обращенной» реакции Дильса -Альдера электронные эффекты заместителей являются обратными по сравнению с нормальной реакцией. Для реакции Дильса - Альдера был предложен ряд механизмов, в том числе с привлечением квантовомеханических расчетов. В зависимости от природы заместителей в реагентах и от условий проведения реакции, диеновый синтез может протекать либо по синхронному одностадийному механизму с симметричным11 переходным состоянием, либо как последовательный процесс с участием бирадикальных или цвиттер -ионных интермедиатов. Расчетным путем было показано, что в гетерореакциях Дильса -Альдера переходное состояние обычно менее симметрично, чем в аналогичных карбореакциях19. Кроме того, квантовыми расчетами была подтверждена возможность изменения механизма реакции от синхронного до двухстадийного при изменении электронного характера заместителей в молекулах диена и диенофила .
Любые факторы (стерические, конформационные), уменьшающие комплементарность пары диенофил -диен, способствуют протеканию реакции по ступенчатому механизму и в более жестких условиях. Так как взаимная ориентация реагентов определяется распределением электронной плотности в молекулах диена и диенофила, регио- и стереоселективность диенового синтеза обычно достаточно высока. Изомерный состав продуктов реакции Дильса - Альдера может зависеть как от термодинамических, так и от кинетических факторов. Большинство синтетических и расчетных работ, представленных в литературе, посвящено «нормальной» карбореакции Дильса - Альдера, в ходе которой электронообогащенный диен реагирует с электронодефицитным диенофилом, в то время как гетерореакция Дильса - Альдера приобрела практическое значение сравнительно недавно2"5 8 21"27. В гетерореакции Дильса - Альдера либо диен, либо диенофил могут содержать один или несколько гетероатомов, таких как N, О, S и других (схема 1), что определяет ее крайне высокий синтетический потенциал в химии шестичленных гетероциклов. Одним из серьезных ограничений использования простых 1-азадиенов в органическом синтезе является их сравнительно низкая диеновая активность4 24 25. Включение атома азота в первое положение молекулы диена снижает электронную плотность системы и уменьшает реакционную способность 1-азадиена в «нормальной» реакции с электронодефицитными диенофилами. Низкая реакционная способность 1-азадиена 1 при его взаимодействии с диенофилами, по-видимому, связана с высокой энергией активации, которая превышает аналогичные энергии для 2-азадиена 2 или бутадиена 3 приблизительно на 20 ккал/моль (схема 2).
«Обращенная» межмолекулярная реакция Дильса - Альдера
Введение электроноакцепторных заместителей в первое положение молекулы 1-азадиена понижает электронную плотность диеновой системы и способствует легкому протеканию реакции циклоприсоединения с электронодонорными диенофилами. Взаимодействие таких диенов и диенофилов обычно происходит синхронно и характеризуется высокой степенью регио- и эндодиастереоселективностью. Обращенная реакция Дильса - Альдера 1-азадиенов успешно использовалась в синтезе различных замещенных пиридинов, в том числе природных47. В большой серии работ Боджером было установлено, что N-сульфонил и N-фосфинил а,0-непредельные имины являются стабильными доступными соединениями и могут быть использованы в качестве диенов во внутри- и в межмолекулярных реакциях циклоприсоединения с электронодонорными диенофилами41 48 51 54,56 100. На схеме 47 представлен пример синтеза циклоаддуктов 77 из иминов 78, соответствующие оксим и О-метилоксим не вступают в эту реакцию Введение электроноакцепторных заместителей в третье положение 1-сульфонилазадиена приводит к такому снижению энергетического уровня НСМО диена, что взаимодействие с донорными диенофилами становится возможным56 уже при комнатной температуре (схема 50). В свою очередь, столь мягкие условия реакции способствуют хорошим химическим выходам продуктов и обеспечивают высокие региоселективность и эндодиастереоселективность циклоприсоединения. Электроноакцепторные группы, расположенные во втором или четвертом положениях 1-сульфонилазадиена, также способствуют увеличению скорости реакций [2+4] циклоприсоединения, причем сохраняется высокая диастереоселективность взаимодействия диена и диенофила (схема 51).
На схеме 52 представлены два примера более высокой реакционной способности 1-сульфонилазадиенов, содержащих во втором или четвертом положениях электроноакцепторную этоксикарбонильную группу, по сравнению с 1-сульфонилазадиенами, содержащими в указанных положениях нейтральные заместители. В обоих случаях этилвиниловый эфир в смеси с двумя диенами преимущественно реагирует с диенами 79 и 80, образуя соответствующие циклоаддукты 81 и 82. Большая серия работ была посвящена изучению реакций Дильса -Альдера с участием 2-циано-1-азадиенов. Было показано, что присутствие цианогруппы в молекуле диена способствует протеканию как внутри , так и межмолекулярных реакции циклоприсоединения, причем хорошие выходы продуктов реакций получены с широким спектром электронодонорных, нейтральных и электроноакцепторных диенофилов. Расчет энергий и коэффициентов граничных орбиталей, а также геометрии переходного состояния реакции [4+2] циклоприсоединения 1-фенил-2-циано-1-азадиена 83 (схема 53) с метилвинилкетоном, позволяет отнести47 данную реакцию к «обращенному» типу реакций Дильса - Альдера.
Увеличение скорости реакций циклоприсоединения 1-азадиенов при использовании катализа кислотами Льюиса и Бренстеда не носит общего характера, однако, в ряде случаев, наблюдалось увеличение выхода циклоаддуктов при использовании этих катализаторов. Сообщалось об успешном применении силикагеля в реакции хинолинтрионов с 1-азадиенами; я-толуолсульфокислоты85 в синтезе 3,5-дизамещенных пиридинов. В некоторых случаях использование кислот Льюиса способствует протеканию реакций [3+2] циклоприсоединения, а не реакций Дильса -Альдера. Примером может служить образование [3+2] аддуктов 84 при катализе реакции бензохинона 85 с диметилгидразонами 86 эфиратом трехфтористого бора или трифторуксусной кислотой (схема 54). В другом примере при реакции диметилгидразона метакролеина с 3-нитрохинолинтрионом простое увеличение полярности растворителя (замена ТГФ на смесь ацетонитрил - вода) также приводит к изменению направления реакции и преимущественному образованию [3+2] аддукта101. Скорость реакции Дильса - Альдера можно увеличить, применяя в качестве катализаторов соединения вольфрама в комплексе с диеном или с .60 диенофилом . Также сообщалось о применении ультразвука 64,95 И .45 микроволн для ускорения реакций [2+4] циклоприсоединения. Кроме того, использовалось ультрафиолетовое облучение с целью генерации 1-азадиенов и ускорения реакций с их участием33.
Применение флеш - вакуумного пиролиза в присутствии или отсутствии катализаторов также широко использовалось в диеновом синтезе42. Примером может служить реакция синтеза соединения 87 из соединения 88 через промежуточно-образующийся путем одноэлектронного переноса катион - радикал 89, который является интересной альтернативой классическим 1-азадиенам61 65 (схема 55). В 1960 г. Б.В. Иоффе и К.Н. Зеленин пытались синтезировать диметил- и диэтилгидразоны акролеина прямым взаимодействием акролеина с соответствующим гидразином в водном буферном растворе, однако вместо гидразонов из реакционной смеси были выделены /3-диалкиламинопропионитрилы103. По мнению авторов, первоначально образующиеся непредельные гидразоны далее циклизуются в пиразолиниевые соли, которые при обработке основанием расщепляются до аминонитрилов (схема 56).
Другие методы синтеза
В работе Советских авторов впервые были синтезированы некоторые а-гетерозамещенные диметилгидразоны акролеина120. В качестве удобного синтетического предшественника использовался диметилгидразон метилглиоксаля, из которого далее были получены диметилгидразоны а-триметилсилилокси-, а-диметиламино- и а-хлоракролеина (схема 84). He смотря на то, что диазениевые соли потенциально представляют собой важные синтетические предшественники для получения многих классов азотистых оснований, в литературе имеется только один случай использования их в синтезе а,/3-непредельных диалкилгидразонов. Метоксидиазениевую соль, количественно образующуюся при взаимодействии диметилнитрозамина с диметилсульфатом, ввели в реакцию с циклопентадиенилнатрием, в результате чего был синтезирован диметилгидразон циклопентадиенона121. Полученное соединение оказалось устойчивым термически, оно не вступало в реакцию Дильса - Альдера с малеиновым ангидридом и не димеризовалось даже при нагревании до 200С, что совершенно не характерно для производных циклопентадиенона (схема 85). Схема 85Подобную инертность циклопентадиенового фрагмента к воздействию диенофилов и повышенной температуре авторы объясняют перераспределением электронной плотности из гидразонной группы в цикл, в результате чего последний приобретает ароматический характер. Это предположение подтверждается тем, что формилирование непредельного гидразона по Вильсмеиеру протекает по сх-углеродному атому пятичленного цикла (схема 86). Анализ литературных данных показывает , что а,Р-непредельные диметилгидразоны являются сравнительно малоизученным классом азадиенов, вступающих в реакцию
Дильса - Альдера с широким кругом диенофилов с образованием замещенных гетероциклических соединений. В настоящее время известен ряд методов р-функционализации данных азадиенов112 113 114, однако общие методы введения заместителя в соположение диеновой системы до сих пор отсутствовали. С другой стороны известно122, что введение заместителя в а-положение азадиена увеличивает его диеновую активность и региоселективность реакций [2+4] циклоприсоединения. В связи с этим, данная работа посвящена поиску общего метода синтеза а-замещенных диметилгидразонов акролеина и исследованию их реакционной способности в реакциях диенового синтеза. С целью получения а-замещенных диметилгидразонов акролеина первоначально нами планировалось металлирование метальной группы диметилгидразона а-метилакролеина 1 с последующим взаимодействием полученного литийорганического производного с различными электрофилами (схема 1). Однако было установлено, что, несмотря на пониженную электрофильную активность азометинового атома углерода, в условиях реакции бутиллитий присоединяется по C=N - связи гидразона 1, не вызывая его депротонирования. Последующее добавление в реакционную смесь триметилхлорсилана приводит к образованию N-силилированного гидразина 2. Применение в качестве основания диизопропиламидов лития и калия также не привело к депротонированию метильной группы гидразона 1. В связи с этим, был предложен альтернативный подход к синтезу а-замещенных гидразонов акролеина, представленный на схеме 2. Первоначально требовалось разработать метод синтеза неизвестного ранее диметилгидразона р-диметиламинопропионового альдегида 3 и получить его се-литиевое производное 4 с целью проведения последующих реакций с электрофилами. Далее планировалось осуществить кватернизацию а-замещенных гидразонов 5 до иодметилатов 6, последующее гофмановское расщепление которых и должно было привести к синтезу целевых непредельных гидразонов 7.
В ходе экспериментальной работы нам удалось успешно осуществить все перечисленные превращения. Неизвестный ранее диметилгидразон р-диметиламинопропионового альдегида 3 был получен в одну стадию из акролеина, диметилгидразина и избытка диметиламина в эфирном растворе с выходом 77%, причем в качестве катализатора использовалась уксусная кислота (схема 3).
Синтез се-замещенных акрилонитрилов
Изучая реакции кватернизации и гофмановского расщепления диметилгидразона 5д, мы обнаружили в протонном спектре реакционной смеси небольшое количество замещенного акрилонитрила 9а. Было выдвинуто предположение, что иодметилат 6 может реагировать еще с одной молекулой йодистого метила, давая двойную соль 8. Дальнейшее расщепление бис-иодметилата двумя эквивалентами основания приводит к побочному образованию акрилонитрила 9а (схема 20). Поскольку «-функционально замещенные акрилонитрилы представляют собой интересный класс высокоактивных соединений124 125, а известные из литературы общие методы их получения ограничены синтезом только простых а-алкил- и а-алкилоксизамещенных акрилонитрилов , обнаруженная последовательность превращений была изучена подробнее. Наибольшую трудность вызвал подбор оптимальных условий проведения реакции двойной кватернизации исходных гидразонов 5. В ходе экспериментальной работы было установлено, что а-замещенные гидразоны 5д-ж,н,р при кипячении с избытком йодистого метила в ацетоне целиком превращаются в бис-иодметилаты 8, тогда как в менее полярных растворителях (Et20, THF, СН2С12, СНС13) реакцию не удается довести до конца. После отгонки ацетона полученные бис-иодметилаты 8 удалось без осложнений перевести в целевые нитрилы 9а-д действием двух эквивалентов трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (схема 21). Таким образом, предложенный метод позволяет получать не только непредельные диметилгидразоны, но и акрилонитрилы, содержащие в а-положении заместители различной природы, в то время как ранее известные способы синтеза непредельных нитрилов не столь универсальны и имеют существенные ограничения. Особо следует отметить, что такой подход позволяет легко получать акрилонитрилы 9а-в, содержащие ацетальную функцию в боковой цепи, что открывает широкие возможности в синтезе различных гетероциклов. Анализ литературных данных122 показывает, что особенностью а,р-непредельных диметилгидразонов является их более высокая активность в реакциях циклоприсоединения по сравнению с аналогичными оксимами и иминами, обусловленная положительным мезомерным влиянием диметиламиногруппы.
Однако, несмотря на высокие реакционную способность и термическую устойчивость, до сих пор в процессах циклоприсоединения были изучены только простейшие представители этого класса азадиенов. Разработав удобный способ получения ос-замещенных диметилгидразонов акролеина, содержащих в заместителе ацетальную или защищенную спиртовую функции, мы впервые получили возможность изучить поведение таких азадиенов в реакциях Дильса - Альдера. Как будет показано далее, реакции циклоприсоединения с участием азадиенов, содержащих в молекуле дополнительную функцию, приводят к соответствующим функционализированным тетрагидропиридинам, однако в ряде случаев в ходе дальнейших превращений образуются совершенно другие классы соединений. При изучении реакции Дильса - Альдера непредельных гидразонов 7б,в с такими диенофилами, как метилакрилат и акрилонитрил, было установлено, что в ходе реакции образуются ожидаемые продукты [2+4] циклоприсоединения 10а-г, которые удается выделить из реакционной смеси вакуумной перегонкой. В ходе оптимизации условий проведения реакций было установлено, что гидразоны 7б,в дают наилучшие выходы тетрагидропиридинов при кипячении диена в избытке диенофила без использования растворителя (схема 22). При этом, несмотря на длительное время взаимодействия, выходы целевых продуктов составляют 77 - 87%. При использовании более высококипящих растворителей, например, толуола, процесс завершается намного быстрее, однако наблюдается сильное осмоление, значительно снижающее выходы. Особо следует отметить, что все данные реакции проходят региоспецифично с образованием замещенных тетрагидропиридинов 10а-г.
При исследовании диеновой активности непредельных гидразонов 7з,л, содержащих в заместителе триметилсилилоксигруппу, было установлено, что указанные соединения взаимодействуют с N-фенилмалеимидом уже при комнатной температуре, причем обе реакции не останавливаются на стадии получения первичных циклоаддуктов 10д,е, а приводят к соединениям 12а,б (схема 23). Данный факт можно объяснить повышенной подвижностью триметилсилилоксигруппы в циклоаддуктах 10д,е вследствие положительного мезомерного влияния циклического атома азота. Образующиеся в результате элиминирования триметилсиланола диены 11а,б реагируют со второй молекулой диенофила, давая с высокими выходами конечные продукты 12а,б. Интермедиаты 10д,е и 11а,б выделить не удается, что указывает на то, что скорость первичного циклоприсоединения значительно ниже скорости двух последующих превращений.
![Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами](/i/i/4333/289082.png "Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами Соколов Андрей Николаевич")
![Реакции резорцинов с Z-аминоацеталями - путь к синтезу новых линейных полифенолов и каликс[4]резорцинов](/i/i/4358/311930.png "Реакции резорцинов с Z-аминоацеталями - путь к синтезу новых линейных полифенолов и каликс[4]резорцинов Газизов Альмир Сабирович")
