Синтез и превращения цианозамещенных бицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный фрагмент Иевлев Михаил Юрьевич

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Синтез гетеробицикло[3.2.1]октанов. химические превращения иминолактонного фрагмента (литературный обзор) 11

1.1. Синтез гетеробицикло[3.2.1]октанов 11

1.1.1. Методы построения 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октановых систем 13

1.1.2. Синтез гетеробицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный фрагмент 21

1.2. Химические превращения иминолактонного фрагмента 25

1.2.1. Реакции без раскрытия цикла 26

1.2.2. Реакции с раскрытием цикла 31

ГЛАВА 2. Синтез и превращения цианозамещенных бицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный фрагмент (обсуждение результатов) 37

2.1. Синтез 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов 37

2.1.1. Новые подходы к синтезу 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов 38

2.1.2. Синтез 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов с фрагментами природных соединений 49

2.1.3. Альтернативные превращения кетонитрилов при взаимодействии с альдегидами 53

2.2. Превращения 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов в кислой среде 59

2.2.1. Превращения производных 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана под действием уксусной кислоты 59

2.2.2. Превращения производных 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана под действием сильных кислот 65

2.2.3. Превращения 8,8-дизамещенных производных 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана под действием кислот 71

2.2.4. Превращения производных 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана под действием серной кислоты 77

2.2.5. Функционализация иминогруппы соединений 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанового ряда 85

2.3. Синтез бицикло[3.2.1]октанов, не содержащих гетероатома в шестичленном цикле 88

2.3.1. Синтез производных 7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ена 90

2.3.2. Синтез 7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]октанов 92

2.3.3. Превращения 7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]окт-3-енов и 7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]октанов под действием кислот 2.4. Превращения бицикло[3.2.1]октанов под действием реагентов основного

характера 101

2.4.1. Превращения производных 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана под действием гидроксида натрия 102

2.4.2. Превращения производных 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана под действием морфолина 104

2.4.3. Взаимодействие производных 7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]октена с основаниями 108

2.5. Испытания биологической активности синтезированных соединений 110

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 114

3.1. Синтез 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (2) 114

3.2. Синтез 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилов (1) 116

3.3. Синтез производных природных соединений

3.3.1. Синтез гликозилсодержащих производных 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана 125

3.3.2. Синтез производных 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана, содержащих фрагмент пиридоксина 126

3.4. Альтернативные превращения кетонитрилов (2) при взаимодействии с альдегидами 128

3.4.1. Синтез 5-имино-4-(2-оксо-1,2-дифенилэтил)дигидрофуран-3,3,4(2H)-трикарбонитрилов (6) 128

3.4.2. Синтез 2-(3-циано-5-гидрокси-1H-пиррол-2(5H)-илиден)малононитрилов (7) 129

3.5. Превращения 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилов в кислой среде 131

3.5.1. Синтез 3-амино-1-оксопирано[3,4-c]пиррол-3a,7a(1H,4H)-дикарбонитрилов (8) 131

3.5.2. Синтез 3,3,4-трициано-3,4-дигидро-2H-пиран-4-карбоксамидов (10) 138

3.5.3. Синтез 3-имино-1-оксо-4-фенил-3a,9b-дициано-3,3a,4,6,7,8,9,9b-октагидро-1H-хромено[4,3-c]пиррол-2-идов алкиламмония (11) 142

3.5.4. Синтез 1,3-диоксо-2,3-дигидропирано[3,4-c]пиррол-3a,7a(1H,4H)-дикарбонитрилов (12) 143

3.5.5. Синтез 6-галоген-3,4,4-трициано-2H-пиран-3-карбоксамидов (14) 144

3.5.6. Синтез 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилов (17) 146

3.6. Ацилирование 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилов 148

3.6.1. Гидролиз 6-N-ацетилимино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5 трикарбонитрила (19б) 149

3.7. Cинтез производных бицикло[3.2.1]октана, не содержащих гетероатома вшестичленном цикле 150

3.7.1. Синтез 7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ен-1,8,8-трикарбонитрилов (21) 150

3.7.2. Синтез 2-ацил-7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]октан-1,8,8-трикарбонитрилов (24) 151

3.8. Превращения производных бицикло[3.2.1]октана, не содержащих гетероатома в

шестичленном цикле в кислой среде 152

3.8.1. Синтез 7-оксо-6-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ен-1,8,8-трикарбонитрилов (25) 152

3.8.2. Синтез 2-ацил-7-оксо-6-оксабицикло[3.2.1]октан-1,8,8-трикарбонитрилов (26) 154

3.8.3. Синтез 1,8-дициано-2,4-диметил-7-оксо-6-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксамидов (27) 155

3.9. Превращения цианозамещенных бицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный цикл, под действием реагентов основного характера 157

3.9.1. Синтез 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов (30) и 3-амино-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-4-карбонитрилов (31) 157

3.9.2. Синтез 2-(2-оксо-1H-пиррол-3(2H)-илиден)малононитрилов (33) 159

3.9.3. Синтез 5-амино-3-(4-оксобут-3-енил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-пиррол-3,4-дикарбонитрилов (34) 160

Заключение 162

Список условных обозначений и сокращений 164

Список литературы

• Химические превращения иминолактонного фрагмента
• Альтернативные превращения кетонитрилов при взаимодействии с альдегидами
• Синтез производных природных соединений
• Cинтез производных бицикло[3.2.1]октана, не содержащих гетероатома вшестичленном цикле

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул одно из важнейших направлений современной органической химии. Чем более сложным и функционально насыщенным является целевое соединение, тем более оригинальные подходы вынужден применять, а чаще всего подбирать и изобретать исследователь. В связи с этим разработка новых препаративных способов синтеза полифункциональных молекул является актуальной проблемой синтетической органической химии.

Бицикло[3.2.1]октановый каркас является основным структурным элементом важных биологически активных соединений, в том числе и природного происхождения. Значимую группу среди таких мостиковых структур представляют собой соединения с гетероатомами в сочлененных циклах, в частности, 2,7-дигетеробицикло[3.2.1]октановый скелет является основой соединений-антибиотиков, обладающих фунгицидной и антибактериальной активностью, а также соединений, рекомендованных для терапии рака и подавления активности холинэстеразы при борьбе с болезнью Альцгеймера. Описанная практическая значимость данных каркасных молекул обуславливает актуальность настоящего исследования, посвященного синтезу и превращениям цианозаме-щенных бицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный фрагмент.

Степень разработанности темы исследования. Известные на сегодняшний день подходы к синтезу самой многочисленной группы 2,7-дигетероби-цикло[3.2.1]октановых соединений – 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов довольно разнообразны, однако в большинстве случаев трудоемки или ограниченны в варьировании вводимых заместителей. Бицикло[3.2.1]октаны, содержащие иминолактонный фрагмент, представляют собой редкую группу соединений, упоминания о которой, кроме публикаций нашего научного коллектива, в современной литературе единичны. Более того, сам иминолактон-ный цикл представляет собой малоизученный объект, описанные химические свойства для которого в большинстве случаев ограничиваются реакциями гидролиза до лактонов. Иные превращения данного фрагмента практически не освещены в литературе или разрозненны, что не позволяет в полной мере судить о его реакционной способности.

Цель и задачи исследования. Целью данного исследования является разработка препаративных способов синтеза цианозамещенных би-цикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный фрагмент и дальнейшее исследование их возможных превращений под действием реагентов различного характера.

В соответствии с целью решались следующие задачи:

– синтез исходных полицианосодержащих субстратов и вовлечение их в направленное взаимодействие с реагентами, приводящими к цианозамещенным бицикло[3.2.1]октанам, содержащим иминолактонный фрагмент;

– разработка новых методов построения бицикло[3.2.1]октанового каркаса для получения структур в недоступном ранее функциональном обрамлении;

– изучение побочных реакций, выделение и описание продуктов альтернативных превращений исходных полицианосодержащих субстратов;

– исследование реакционной способности иминолактонного фрагмента в составе синтезированных каркасных соединений:

а) под действием реагентов кислотного характера;

б) под действием реагентов основного характера;
– установление структуры и механизмов образования новых органических

соединений, полученных в результате исследуемых превращений.

Научная новизна. В рамках диссертационного исследования синтезировано 107 новых полифункциональных органических соединений.

Впервые на основе реакции 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с альдегидами синтезированы 1- и 8-арилзамещенные 2,7-диоксабицикло[3.2.1]ок-тан-4,4,5-трикарбонитрилы с хорошим выходом.

Выявлены новые направления превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракар-бонитрилов в присутствии альдегидов, позволившие выделить ранее неописанные цианосодержащие соединения фуранового и пиррольного ряда, а также охарактеризовать новую перегруппировку нитрилов, сопровождающуюся перестройкой бутан-1,1,2,2-тетракарбонитрильного фрагмента в пента-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрильный.

Впервые исследованы превращения цианозамещенных бицикло[3.2.1]окта-нов, содержащих иминолактонный фрагмент под действием кислот, в результате чего обнаружена аномальная устойчивость иминогруппы к гидролизу даже в сильнокислой водной среде.

Установлены два основных направления раскрытия иминолактонного цикла 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов в кислой среде, приводящие к образованию карбоксамидного или гидроксикарбонитрильного фрагментов, выявлены структурные особенности субстратов, для которых то или иное направление является превалирующим.

Сформулирована гипотеза о влиянии атома кислорода во втором положении 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октановой системы на направление превращений цианозамещенных бицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный

5 фрагмент, в кислой среде, которая была подтверждена вовлечением в превращения в аналогичных условиях соответствующих производных без гетероатома во втором положении.

Впервые исследованы превращения цианозамещенных бицикло[3.2.1]ок-танов, содержащих иминолактонный фрагмент, в присутствии оснований, в результате чего выявлена закономерность реализации ретро-процессов: де-циклизации иминолактонного составляющего с образованием гидроксикарбо-нитрила, а также последующих каскадных ретро-трансформаций.

Обнаружена уникальная перестройка 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанового скелета в производные 2,7-диазаспиро[4.4]нонана в мягких условиях в щелочной среде, сопровождающаяся гидролизом трех цианогрупп.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методики синтеза разнообразных полифункциональных производных би-цикло[3.2.1]октана заданного строения, в том числе согласующиеся с аспектами «зеленой химии», а также способы дальнейшей регионаправленной модификации данных мостиковых соединений.

Для отдельных представителей 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-три-карбонитрилов и их производных в ходе испытаний in vitro было выявлено цитостатическое действие по отношению к клеточной линии HeLa (аденокарцинома шейки матки человека).

Синтезированные в ходе диссертационного исследования цианозамещен-ные соединения пиррольного ряда представляют собой близкие структурные аналоги акцепторных фрагментов донорно-акцепторных хромофоров, а выделенные соединения пиридинового ряда имеют в своем составе флуорофорный пирид-2-оновый фрагмент. Это обуславливает практическую значимость результатов исследования для разработки новых материалов с перспективными оптическими свойствами.

Методология и методы исследования. В ходе проведенных исследований использовался широкий набор современных методов органической химии для получения гетерофункциональных соединений, а также комплекс физических и физико-химических методов установления их структуры (ИК-, ЯМР-спек-троскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ). Пространственное строение ряда соединений было подтверждено рентгеноструктурным анализом монокристалла. Оценка биологической активности проводилась с использованием МТТ-теста.

Положения выносимые на защиту.

1. Разработка новых и оптимизация известных подходов к синтезу группы цианозамещенных бицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный фрагмент, в том числе в недоступном ранее функциональном обрамлении.

1. Альтернативные направления превращений исходных цианосодержа-щих субстратов, не приводящие к образованию бицикло[3.2.1]октанового каркаса. Новая перегруппировка в ряду нитрилов, сопровождающаяся перестройкой бутан-1,1,2,2-тетракарбонитрильного фрагмента в пента-1,3-диен-1,1,3-трикарбонитрильный.

2. Закономерности поведения иминолактонного фрагмента в составе синтезированных бицикло[3.2.1]октанов под действием реагентов кислотного характера.

3. Термин «квази-гидролиз», характеризующий образование карбоксамид-ной группы из карбонитрильной без непосредственного присоединения воды, а в результате внутримолекулярных процессов циклизации-дециклизации.

4. Гипотеза о ключевом влиянии атома кислорода во втором положении бицикло[3.2.1]октановой системы на направление превращений цианозаме-щенных бицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный фрагмент в кислой среде.

5. Закономерности поведения иминолактонного фрагмента в составе би-цикло[3.2.1]октанов под действием реагентов основного характера и обсуждение протекающих ретро-процессов.

Личный вклад автора заключается в анализе и теоретической обработке научной информации о способах синтеза производных бицикло[3.2.1]октана, реакциях иминолактонов, в планировании и выполнении описанных в диссертации химических экспериментов, в выделении и очистке конечных соединений, установлении их строения, интерпретации полученных результатов, подготовке научных публикаций, написании диссертации.

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждается применением современных методов исследования: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК, ЯМР ¹Н, ЯМР ¹³С спектроскопии, масс-спектрометрии (в том числе высокого разрешения), а также рентгеноструктур-ного анализа монокристаллов.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены и обсуждены на следующих конференциях: XX Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2013» (Москва, 2013), Международная молодежная научная конференция «Научному прогрессу — творчество молодых» (Йошкар-Ола, 2013, 2014, 2015), Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2014, 2015, 2016), Международный конгресс по химии гетероциклических соединений «КОСТ-2015» (Москва, 2015), IX конкурс проек-

7 тов молодых ученых, посвященный 100-летию со дня рождения Л.А. Костан-дова (Москва, 2015), IV Всероссийская научная конференция с международным участием «Химия и современность» (Чебоксары, 2016), Всероссийская молодёжная школа-конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), XIX Молодёжная конференция-школа по органической химии (Санкт-Петербург, 2016).

Исследования, проведенные в ходе подготовки диссертации, выполнены в рамках базовой части государственного задания Минобрнауки России, поддержаны грантом РФФИ (проект № 16-33-00851 мол_а), а также стипендией Президента РФ (СП-127.2016.4).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 9 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 14 тезисов докладов международных, всероссийских и региональных научных конференций, получено 2 патента на изобретения.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного известным способам синтеза 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов и реакциям иминолактонов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы (164 ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов). Общий объем диссертации 182 страницы, включая 3 таблицы, 154 схемы и 35 рисунков.

Благодарность. Автор выражает особую благодарность научным консультантам Ершову Олегу Вячеславовичу (ЧГУ им. И.Н. Ульянова) и Беликову Михаилу Юрьевичу (ЧГУ им. И.Н. Ульянова) за помощь в интерпретации полученных результатов и участие при обсуждении работы; Павловой Светлане Ивановне (ЧГУ им. И.Н. Ульянова) за проведение биологических испытаний; Тафеенко Виктору Александровичу (МГУ им. М.В Ломоносова) за осуществление рентгеноструктурных исследований.

Химические превращения иминолактонного фрагмента

Схожие превращения c образованием 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанового каркаса протекают при снятии кетальной защиты трифторуксуной кислотой с гидроксипроизводного тетрагидрофурана 3. При этом реакция сопровождается формированием аналогичного бициклического ацетального фрагмента 4 (схема 1.3) [18-20].

Соединение углеводного ряда с 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октановым скелетом было получено в ходе реакциии конденсации между D-фруктозой и ацетилацетоном в основной среде. Превращения сопровождались кислотным ращеплением, а выделяющаяся уксусная кислота в специальных условиях была использована как ацилирующее средство (схема 1.4). Были выделены как тетрацетильное так и неацилированное производные 6 с выходами 23 и 27% соответственно [21].

Некоторые представители таких нестандартных ангидридосахаров показали себя как потенциальные терапевтические средства в борьбе с диабетом и раком, благодаря возможности селективного разрыва гликозидной связи [22, 23], что еще раз подчеркивает значимость описываемого каркаса.

Использованиие производных сахаров является безусловно интересным, но не единственным подходом к построению 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октановых систем. Одним из первых упоминаний в литературе синтетических способов их получения является нагревание карбоксизамещенного 2-ацетилбутиролактона 7 в уксусном ангидриде, который выступает в роли водоотнимающего средства и приводит к формированию трилактонного производного 8, альтернативного продукта в синтезе аналога алкалоида тыквенного кураре – С-токсиферина II (схема 1.5) [24]. Схема 1.5 oVS WIAHO 5.5 h 0= аналог С-токсиферина II

В качестве лактон-циклизующего агента также могут быть использованы и другие реагенты, например, п-толуолсульфонат пиридина [25] или эфират трифторида бора [26]. Схожие превращения были более детально описаны Г.М. Штрунцем с соавторами [27]. Исследователи в результате взаимодействия 3-метилпропантрикарбоновой кислоты 9 c ангидридом уксусной кислоты смогли выделить несколько продуктов, в том числе и со структурным фрагментом 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана 12 (схема 1.6).

Впоследствие исследования в этой области были продолжены авторами, в связи с тем, что соединение 12 представляет собой предшественник к синтезу близкого аналога фронталина, феромона нескольких видов короедов семейства Dendroctonus. Для синтеза его аналога 13 в качестве восстановителя авторами был использован бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (схема 1.7) [28].

Аналогичные процессы формирования лактонного фрагмента описаны и в случае нагревания в присутствии пиперидина и малоновой кислоты 2-гидроксизамещенных 2,5-дигидрофуранов 14. Однако в данном случае кислотная группа, участвующая в гетероциклизации, вводится непосредственно в процессе взаимодействия по реакции Михаэля (схема 1.8) [29,30].

Еще один пример образования лактона в качестве одного из сочлененных фрагментов 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октановой системы продемонстирован на примере метил 2-бромметил-4-фенил-4-хроманкарбоксилата 16. При нагревании под действием щелочи параллельно происходят процессы гидролиза сложного эфира и дегидробромирования, которые сопровождаются внтуримолекулярной гетероциклизацией (схема 1.9) [31]. Однако, по-видимому, из-за побочно протекающих процессов нуклеофильного замещения брома и декарбоксилирования выход бицикла 17 составляет всего 31 %. Так, при последовательной обработке метоксикарбонилметилзамещенного тетрагидрофурана 18 1N раствором едкого калия и п-толуолсульфокислотой с выходом в 75% образуется производное 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана 19 [32].

Описан способ синтеза изоверсиколорина C 21 – одного из токсичных и канцерогенных метаболитов некоторых штаммов грибов Aspergillus, Aspergillus flauus parasiticus и Aspergillus versicolor, в состав которого также входит фрагмент 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана, подход заключается в замыкании пиранового цикла при нагревании циклического полуацеталя 20 с концентрированной соляной кислотой в тетрагидрофуране (схема 1.11) [33].

Еще один пример синтеза соединения 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанового ряда 24, являющегося, как отмечается авторами, стабильным аналогом тромбоксана А2, который синтезируется активированными тромбоцитами, а также стимулирует активацию новых тромбоцитов и их агрегацию, показан в работе Т.К. Шаафа с соавторами [34].

На одной из стадий синтеза исследователями было осуществлено превращение ацетального фрагмента соединения 22, сопровождающееся замещением метоксигруппы, что привело к замыканию тетрагидрофуранового цикла и образованию 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанового фрагмента 23 (схема 1.12). Для алкоксизамещенного аналога тромбоксана 30 предложен альтернативный постадийный метод синтеза (схема 1.13) [35].

Первоначально для образования пиранового фрагмента в гетеро-реакцию Дильса-Альдера вводятся метиловый эфир 3-формилакриловой кислоты 25 и непредельный простой эфир с длинным углеводородным остатком 26. После восстановления сложноэфирной группы образовавшегося аддукта 27 боргидридом натрия, циклизацию в 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октановое производное 29 осуществляют взаимодействием c ацетатом ртути (II) с выходом 60%.

Интересный способ синтеза 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов дизамещенных в 6-положении предложен Ф.Т. Оуксом с соавторами [36]. Метод заключается в обработке 4-метил-3,6-дигидро-2Я-пирана 31 wpew-бутиллитием при 0 C, с последующим присоединением образовавшегося карбаниона к кетону. Кислотнокатализируемая гетероциклизация -аддукта 32 завершает формирование целевых соединений 33 (схема 1.14).

Альтернативные превращения кетонитрилов при взаимодействии с альдегидами

Как было показано в литературном обзоре исследования, посвященные синтезу производных 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октана отличаются актуальностью и высоким уровнем практической значимости, ввиду наличия у многих представителей данного класса соединений широкого спектра биологической активности [1-10, 22, 23, 63].

Среди данных каркасных производных наименее изученную группу соединений представляют бицикло[3.2.1]октаны, содержащие иминолактонный фрагмент. Кроме работ нашего научного коллектива в литературе имеется небольшое число публикаций о выделении таких мостковых производных [47-60].

Образование иминолактонного цикла – часто реализуемое направление в химии функционально замещенных цианоорганических соединений [47-58], что вызывает интерес к исследованию свойств этого фрагмента и его дальнейших направленных преобразований, так как цианоcодержащие субстраты давно зарекомендовали себя как удобные прекурсоры к созданию сложных гетеро- и карбоциклических молекул.

Также было выявлено, что подавляющее число научных публикаций, посвященных изучению реакционной способности N-незамещенных иминолактонов, описывает лишь процессы гидролиза иминогруппы до - или -лактонов [57,61-68], работы об остальных превращениях, типах раскрытия и гетероциклизациях с участием иминолактонов разрозненны и не позволяют сделать общего вывода о реакционной способности таких циклических иминоэфиров.

Таким образом, целью данной работы стала разработка новых и совершенствование известных способов построения цианозамещенных бицикло[3.2.1]октанов, содержащих иминолактонный фрагмент, а также дальнейшее исследование их реакционной способности для выявления закономерностей поведения иминолактонного цикла в различных условиях.

Нумерация соединений в обсуждении результатов начата заново. 2.1.1. Новые подходы к синтезу 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанов

В качестве модельных соединений бицикло[3.2.1]октанового ряда, содержащих иминолактонный цикл были выбраны 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилы 1 (ДБЦ), сочетающие в себе, кроме названного цикла, реакционноспособные карбонитрильные группы и пирановое кольцо (рис. 2.1). Данное структурное обрамление обуславливает высокий синтетический потенциал соединений, а также как было показано в нескольких работах, придает им противоопухолевую активность [63, 106]. Рис. 2.1. Структура модельных соединений 1.

Отмечается, что хорошие результаты показывают диметилзамещенные (R1=R2=Me) соединения 1, которые обладают цитотоксическим действием (с IC50 до 4,8 М) по отношению к некоторым клеточным подгруппам, в частности к раку прямой кишки (COLO 205, HCC-2998, и НСТ-15), меланоме (М-14, SK-MEL-5) и раку почек (CAKI-1, SNI2C), а также производные 1 с аннелированным циклическим фрагментом (R1+R2=(CH2)4), спектр действия которых, кроме вышеописанных подгрупп, включает подгруппу рака молочной железы (HS 578T и MDA-N, IC50 до 35 М). Авторами отмечается значительное положительное влияние наличия ароматического фрагмента в заместителе R3, увеличивающее цитотоксическую активность молекулы, несмотря на это изучения активности соединений с ароматическими заместителями R1 и R2 ранее не проводилось.

Классический способ синтеза ДБЦ 1 заключается во взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (кетонитрилов) 2 с альдегидами (схема 2.1) без катализатора [61]. На его основе возможен синтез широкого ряда бициклических производных с различным функциональным обрамлением. До настоящей работы в литературе были описаны только соединения 1а-в,с,т,ц; ДБЦ 1г,у-х,ч-э являются новыми и синтезированы по приведенному методу в рамках диссертационного исследования. Схема 2.1 NC CN R X. .CN rti - CN (1a) R1=R2=Me, R3=H; (16) R1=R2=R3=Me; (lB)R1=R2=Me, R3=Ph; (1r)R1=R2=Me, R3=3-Py; (1c) R1+R2=(CH2)4, R3=H; (1т) R1+R2=(CH2)4, R3=Me; (1y) R1+R2=(CH2)4, R3=/-Bu

Продолжив исследования в данной области нами было обнаружено, что получение 1-арил- или 8-арилзамещенных (R1 или R2 = Ar) производных 1 по описанной методике [61] на основе жирноароматических кетонов 2 невозможно. Более того, даже несмотря на структурную схожесть с известными примерами было замечено, что некоторые алифатические кетонитрилы 2 (тетрацианоэтилзамещенные метилбутилкетон, циклогептанон, циклооктанон) реагируют с альдегидами с низким выходом или вовсе не вступают во взаимодействие в условиях описанной методики. По всей вероятности, в этих случаях 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы 2 претерпевают альтернативные превращения, которым могут способствовать различные факторы, например, пространственные затруднения для присоединения к альдегиду, наличие ароматического фрагмента и полярного растворителя, которые в результате приводят к реализации конкурирующего процесса дегидроцианирования субстратов 2 по механизму Е1сВ (схема 2.2). Данные процессы были ранее подробно описаны в диссертациях [107, 108].

Синтез производных природных соединений

Вышеописанные подходы к построению 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанового каркаса позволяют создавать данные мостиковые системы в очень разнообразном функциональном обрамлении. Однако было замечено, что тетрацианоэтилированные 1,2-диарилкетоны при вовлечении во взаимодействие с альдегидами претерпевают превращения альтернативного характера.

Обнаружено, что в результате реакции дифенилкетонитрила 2п с алифатическими, ароматическими и геретроароматическими альдегидами диастереоселективно образуются ранее не описанные производные иминолактона 6 (схема 2.17) [126]. Как уже упоминалось ранее, построение 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октанового каркаса на основе кетонитрилов 2 является процессом со строгим стереоконтролем. По-видимому, в данном случае объемные арильные заместители дифенилкетонитрила 2п препятствуют формированию бициклической системы. Схема 2.17 . NC /CN CN CN кХЛ H rt, 3-4 h 2n 6a-r (53-71%) R = (a) Me; (6) / -Pr; (в) Ph; (r) 3-Py

Если на примере двух энантиомеров субстрата 2п рассмотреть стереохимический аспект его взаимодействия с альдегидом можно заметить, что образование бициклического каркаса является маловероятным (схема 2.18). 2-Гидроксипирановые формы В1, В3, В4 обладают большой стерической напряженностью из-за эффекта заслонения двух объемных фенильных колец, следовательно, вследствие возможной кольчато-цепной таутомерии, доминирующими в растворе будут более выгодные линейные формы аддукта А. В то же время, в гидроксипиранах В2 и В4, которые также могут находиться в равновесии с линейной формой, гидроксигруппа занимает экваториальное положение, что исключает возможность ее внутримолекулярного взаимодействия с нитрильной группой и формирование мостиковой системы. Судя по всему, ввиду данных факторов, основной в реакционной массе является линейная форма аддукта кетонитрила с альдегидом А, которая и претерпевает внутримолекулярную 5-экзо-диг циклизацию с образованием конечного иминолактона 6 (схема 2.19). Причем, если обратить внимание на степень напряженности различных форм аддуктов А, то можно заметить, что изомер А3 наиболее выгоден, что может обуславливать диастереоселективность протекающих превращений.

На основе данных ЯМР 1Н-спектроскопии однозначно охарактеризовать соединения довольно затруднительно, так как данные спектры также могут соответствовать структуре ДБЦ 1. В аналогичных областях проявляются сигналы протонов иминогруппы (9-10 м.д.), ОСН-протоны (5-6 м.д.), а также синглеты протонов CH-звеньев в -положении к карбонильной группе. В данном случае, большую информативность несут ЯМР 13С-спектры, в которых для соединений 6 характерно наличие сигнала карбонильной группы в районе 200 м.д.

Молекулярная структура соединения 6в Кроме того, для однозначного установления структуры был дополнительно осуществлен рентгеноструктурный анализ (рис. 2.6), который подтвердил предположение о том, что именно изомер А3 (схема 2.18) претерпевает внутримолекулярную циклизацию.

Другой неожиданный процесс альтернативного превращения исходных субстратов в присутствии альдегидов был выявлен при вовлечении в реакцию тиенилзамещенных аддуктов 2. В результате превращения в ходе реакции данных кетонитрилов 2р-т были выделены производные трицианопиррола 7а-в (схема 2.20) [126]. Стоит заметить, что продукт реакции не включает в себя фрагмент альдегида, а является по существу результатом не описанной ранее перегруппировки бутан-1,1,2,2-тетракарбонитрильного фрагмента в пента-1,3-диен-1,1,3-трикарбо-нитрильный.

В силу необычности данного превращения, нами была предпринята попытка его распространения на кетонитрилы 2 алифатического ряда. В результате чего было выявлено, что тетрацианоэтилированные циклогексаноны 2к-м также претерпевают данную перегруппировку в среде 90% уксусной кислоты в присутствии ацетата аммония (схема 2.21) [128].

Схема 2.21 Данный процесс, судя по всему, является побочным в ходе синтеза ДБЦ 1 и обуславливает некоторое снижение их выхода в ряде случаев (см. раздел 2.1.1, схема 2.11, метод В).

Предполагаемый механизм образования трицианопирролов 7 (схема 2.22), по-видимому, включает в себя образование енолят-аниона A под действием ацетата аммония и последующее элиминирование малононитрильного аниона с образованием илиденпроизводных B. Аналогичные превращения на основе взаимодействия ТЦЭ и некоторых метиленактивных соединений, приводящие к отщеплению малононитрильного фрагмента и образованию производных типа B, описаны в литературе [129-133]. Далее происходит присоединение аниона малононитрила по одной из цианогрупп, что приводит к интермедиату C. Гетероциклизация с формированием пиррола D и его последуюшие протонирование и изомеризация завершают процесс образования трицианопирролов 7.

Интересно отметить, что аналогичные продукты перегруппировки кетонитрилов 2 были выделены при попытке их вовлечения во взаимодействие с D-глюкозой (схема 2.23) [128]. Причем, оказалось, что присутствие глюкозы позволяет значительно повысить выход данных трицианопирролов 7. Возможно глюкоза в данном случае играет некую каталитическую роль, являясь переносчиком малононитрила (cхема 2.24). Так как при образовании аддукта А, в результате присоединения кетонитрила 2 по альдегидной группе D-глюкозы, образуется стерически напряженная структура, она может распадаться на непредельный оксонитрил B и аддукт малононитрил-глюкоза C. После чего происходит их взаимодействие, что в конечном итоге приведет к необходимому продукту реакции 7.

Cинтез производных бицикло[3.2.1]октана, не содержащих гетероатома вшестичленном цикле

К суспензии 1 ммоль соответствующего 2-ацил-7-оксо-6-оксабицикло[3.2.1]октан-1,8,8-трикарбонитрила 24 в 2 мл пропанола-2 осторожно добавляли 2 мл 15%-ого водного раствора хлороводородной кислоты. Смесь интенсивно перемешивали при нагревании 80 oС до полного растворения в течение 10 минут. Контроль полноты протекания реакции осуществляли методом ТСХ. Выпавший после охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывали и промывали охлажденным раствором смеси пропан-2-ол:вода (1:1). Сушили в вакуум-эксикаторе до постоянной массы.

Гидролиз г -диоксогексагидроспироїциклогексан-і -р аіметанобензо [ оксепинІ-З ДО ДО Я трикарбонитрила (23) осуществляли по аналогичной методике. Выход продукта 25 - 97%. Бесцветные кристаллы. Т. пл. 236-237 C (разл.). ИК спектр, , см–1: 2249 (CN); 1810, 1707 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д.: 1.07-1.18 (1H, m, CH2); 1.25-1.36 (1H, m, CH2); 1.39-1.51 (2H, m, CH2); 1.64-1.75 (3H, m, 2CH2); 1.76-1.90 (4H, m, 2CH2); 1.93-2.01 (1H, m, CH2); 2.04-2.09 (1H, m, CH2); 2.10-2.18 (2H, m, CH2), 2.21-2.32 (2H, m, CH2), 3.08 (1H, dd, 2J = 16.0, 3J = 5.8, CH2); 3.21 (1H, dt, J = 13.2, 6.9, CH). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 337 [M]+ (3.1), 55 (100). Найдено, %: C 67.58; H 5.69; N 12.55. C19H19N3O3. Вычислено, %: C 67.64; H 5.68; N 12.46. 2-Ацетил-5-метил-7-оксо-6-оксабицикло [3.2.1 ] октан-1,8,8-трикарбонитрил (26а). Выход 95%. Бесцветные кристаллы. Т. пл. 173-175 C (разл.). ИК спектр, , см 1: 2251 (CN); 1751, 1685 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д.: 1.50-1.59 (1H, m, CH2); 1.84 (3H, s, CH3); 2.11-2.18 (1H, m, CH2); 2.26 (3H, s, CH3); 2.37-2.42 (1H, m, CH2); 2.57-2.63 (1H, m, CH2); 3.93 (1H, dd, J = 5.3, 13.6, CHC(O)); Масс-спектр, m/z (Лотн, %): 257 [M]+ (5.3), 43 (100). Найдено, %: C 60.58; H 4.44; N 16.45. C13H11N3O3. Вычислено, %: C 60.70; H 4.31; N 16.33. 2-Бензоил-5-фенил-7-оксо-6-оксабицикло[3.2.1]октан-1,8,8-трикарбонитрил (266). Выход 91%. Бесцветные кристаллы. Т. пл. 221-222 C (разл.). ИК спектр, , см-1: 2255 (CN); 1810, 1676 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д.: 1.78-1.85 (1H, m, CH2); 2.52-2.54 (1H, m, CH2); 2.58-2.64 (1H, m, CH2); 3.03-3.10 (1H, m, CH2); 4.87 (1H, dd, J = 13.5, 5.1, CHCO); 7.61-7.68 (7H, m, H Ar); 7.75-7.79 (1H, m, H Ar); 8.11-8.14 (2H, m, H Ar); Масс-спектр, m/z (7отн, %): 381 [M]+ (3.3), 105 (100). Найдено, %: C 72.51; H 3.89; N 11.15. C23H15N3O3. Вычислено, %: C 72.43; H 3.96; N 11.02.

Метод А: К раствору 1 ммоль соответствующего 7-имино-6-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ен-1,8,8-трикарбонитрила 21 в 3 мл 1,4-диоксана осторожно добавляли 2 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Смесь интенсивно перемешивали при нагревании 80 oС до полного растворения в течение 10 минут. Контроль полноты протекания реакции осуществляли методом ТСХ. Реакционную массу оставляли на несколько дней. Выпавший осадок отфильтровывали, при необходимости перекристаллизовывали из пропан-2-ола и промывали охлажденным раствором смеси пропан-2-ол:вода (1:1). Сушили в вакуум-эксикаторе до постоянной массы. 7-Оксо-1,8-дициано-2,4-этил-6-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксамид (27а). Выход 59%. Бесцветные кристаллы. Т. пл. 165-166 C. ИК спектр, , см–1: 3395, 3326, 3196 (N-H); 2258 (CN); 1801, 1707 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д. (J, Гц): 1.04 (3H, t, ./=7.4, CH3); 1.18 (3H, t, J = 7.4, CH3); 1.58-1.67 (1H, m, CH2); 1.78-1.86 (1H, m, CH2); 2.27-2.33 (2H, m, CH2); 3.14-3.18 (1H, m, CH); 5.40-5.42 (1H, m, OCH); 5.8 (1H, t, 4J = 1.3, С=CH); 8.47 (1Н, s, CONH2); 8.67 (1Н, s, CONH2). Спектр ЯМР 13С, , м. д.: 11.31; 12.30; 24.68; 26.61; 43.60; 43.65; 57.81; 58.01; 110.35; 112.68; 113.87; 123.07; 137.56; 162.55. Масс-спектр, m/z (/отн, %): 255 [M–H2O]+ (91.9), 44 (100). Найдено, %: C 61.45; H 5.59; N 15.45. C14H15N3O3. Вычислено, %: C 61.53; H 5.53; N 15.38. 7-Оксо-2,4-дипропил-1,8-дициано-6-оксабицикло [3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксамид (276). Выход 61%. Бесцветные кристаллы. Т. пл. 181-182 C. ИК спектр, , см 1: 3390, 3326, 3190 (N-H); 2258 (CN); 1704 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д. (J, Гц): 0.87 (3H, t, J = 7.3, CH3); 0.98 (3H, t, J = 7.1, CH3); 1.35-1.42 (1H, m, CH2); 1.49 1.76 (5H, m, 3CH2); 2.12-2.19 (1H, m, CH2); 2.35-2.42 (1H, m, CH2); 3.18-3.23 (1H, m, CH); 5.33 (1H, s, OCH); 5.88 (1H, s, С=CH); 8.48 (1Н, s, CONH2); 8.68 (1Н, s, CONH2). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 301 [M]+ (0.2), 283 (100). Найдено, %: C 63.85; H 6.29; N 13.99. C16H19N3O3. Вычислено, %:C 63.77; H 6.36; N 13.94. 2,4-Дибутил-7-оксо-1,8-дициано-6-оксабицикло[3.2.1]окт-З-ен-8-карбоксамид (27в). Выход 63%. Бесцветные кристаллы. Т. пл. 157-158 C. ИК спектр, , см 1: 3392, 3332, 3190 (N-H); 2260 (CN); 1809, 1711 (С=N). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д.: 0.88 (3H, t, J=7.2, CH3); 0.91 (3H, t, J=7.3, CH3); 1.21-1.69 (9H, m, 5CH2); 1.72-1.77 (1H, m, CH2); 2.19-2.26 (1H, m, CH2); 2.32-2.39 (1H, m, CH2); 3.16-3.21 (1H, m, CH); 5.34 (1H, s, CHO); 5.82 (1H, s, С=CH); 8.48 (1Н, s, CONH2); 8.68 (1Н, s, CONH2). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 329 [M]+ (0.3), 311 (100). Найдено, %: C 65.69; H 7.01; N 12.85. C16H19N3O3. Вычислено, %: C 65.63; H 7.04; N 12.76.

Метод Б (one-pot): Тетрацианоэтилен 2.5 ммоль (0.32 г) растворяли в 4 мл 1,4-диоксана, затем добавляли 2.7 ммоль соответствующего ,-непредельного альдегида и 1 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Реакционную массу осторожно нагревали (70-80С) при перемешивании, проверяя время от времени наличие тетрацианоэтилена (окрашивание гидрохинона). После исчезновения тетрацианоэтилена реакционную массу дополнительно кипятили при перемешивании 5 минут. Затем реакционной массе давали остыть. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали охлажденным раствором смеси пропанол-2:вода (1:3). Сушили в вакуум-эксикаторе до постоянной массы. Спектральные и физические характеристики синтезированных по данной методике соединений 27а-в идентичны полученным по методу А