Содержание к диссертации
Введение
Литературный обзор 9
1. Синтез адаманзанов .10
2. Химические свойства адаманзанов
2.1. Реакции с алкилгалогенидами 16
2.2. Реакции адаманзанов с раскрытием циклов 19
2.3. Действие арилдиазониевых солей на адаманзаны 21
2.4. Взаимодействие адаманзанов с фенолами 22
2.5. Взаимодействие адаманзанов с бензотриазолом .28
2.6. Синтез 1,3,5-триаза- и 1,3,6-триазагомоадамантанов 29
2.7. Синтез 1,3-диаза- и 3,6-диазагомоадамантанонов 32
2.8. Конденсация адаманзанов с -дикетонами
3. Биологическая активность адаманзанов 36
4. 1,3-Диазаадамантаны 4.1. Синтез 1,3-диазаадамантанов из биспидинов 37
4.2. Синтез 1,3-диазаадамантанов из уротропина 39
5. Химические свойства 1,3-диазаадамантанов 42
5.1. Реакции по кетогруппе производных 1,3-диазаадамантана .42
5.2. Раскрытие кольца производных 1,3-диазаадамантана
5.2.1. Синтез симметричных биспидинов 42
5.2.2. Синтез несимметричных биспидинов 43
6. 3,6-Диазагомоадамантан и его производные 45
6.1. Синтез 3,6-диазагомоадамантана и его производных .43
6.2. Реакции по кетогруппе производных 3,6-диазагомоадамантана .46
7. Биологическая активность азаадамантанов 50
Обсуждение результатов 52
1. Синтез и изучение диазаадамантанонов .52
1.1. Синтез душистых 1,3-диазаадамантан-6-онов .53
1.1.1. Синтез производных 1,3-диазаадамантана 62
1.1.2. Нитрование арилпроизводных 1,3-диазаадамантан-6-онов 67
1.2. Синтез душистых 3,6-диазагомоадамантан-9-онов 70
1.2.1. Синтез новых производных 3,6-диазагомадамантана .80
1.2.2. Нитрование арилпроизводных 3,6-диазагомоадамантан-9-нов .89
1.2.3. Синтез тиосемикарбазонов и семикарбазонов диазагомоадамантанонов 92
1.3. Исследование физико-химических свойств диаза- и диазагомоадамантанонов 100
2. Синтез душистых биспидинонов 101
3. Синтез новых диазадамантанонов 105
4. Биологическая активность полученных соединений 108
Экспериментальная часть 113
Выводы 161
Литература
- Действие арилдиазониевых солей на адаманзаны
- Синтез 1,3-диазаадамантанов из уротропина
- Синтез симметричных биспидинов
- Синтез душистых 1,3-диазаадамантан-6-онов
Введение к работе
Актуальность работы.
Настоящая работа выполнена в области химии азаадамантанов. Азаадамантаны являются одним из новых классов насыщенных каркасных гетероциклических соединений, заслуживающих пристальное внимание химиков не только структурным родством с уникальным углеводородом адамантаном, но и наличием комплекса специфических свойств, обусловленных присутствием атомов азота в адамантановом каркасе. Использование азаадамантанов в качестве материалов для молекулярной технологии позволит создавать молекулярные устройства, растворимые в воде.
Работа является частью научных исследований кафедры органической химии Московского технологического университета (Института тонких химических технологий (МИТХТ)) по ведомственной научной программе «Развитие научного потенциала высшей школы», код проекта 30109.
Цель работы. Целью нашего исследования является разработка эффективных методов синтеза и исследование особенностей химических свойств диазаадамантанов. Для достижения поставленной цели решались ниже следующие задачи:
Изучение закономерностей конденсационной самосборки простейших веществ таких как аммиак, амины и формальдегид в более сложные.
Разработка нового класса душистых веществ - душистые азаадамантаны.
Разработка методов синтеза душистых азаадамантанов и биспидинов.
Разработка нового способа получения диазагомоадамантанонов.
Синтез азаадамантанов с потенциальной биологической активностью.
Решение проблемы растворимости в воде душистых кетонов и других не растворимых биологически активных веществ.
Научная новизна. Разработан новый класс душистых веществ - душистые 1,3-
диазаадамантаны, 3,6-диазагомоадамантаны и биспидины. Разработан способ
получения диазагомоадамантанонов, по которому синтез
тетраметилендиэтилентетрамина и его конденсация с кетонами проводятся в одном реакторе без выделения. Разработана методика нитрования арил-1,3-диазаадамантанов. Получены ранее неизвестные 3,7-диазатрицикло[5.3.1.13'9]додекан-
10-оны – представители новой гетероциклической системы. Получены
тиосемикарбазоны и семикарбазоны диазагомоадамантанонов с потенциальной биологической активностью.
Практическая значимость. Разработаны и запатентованы методы получения душистых 1,3-диазаадамантан-6-онов и 3,6-диазагомоадамантан-9-онов. Встраивание молекул биологически активных веществ в структуры 1,3-диазаадамантана, 3,6-диазагомоадамантана и биспидина можно считать востребованным приемом молекулярной технологии. Встраивание не растворимых в воде душистых кетонов и других биологически активных веществ в структуру азаадамантанов позволяет решить проблему их растворимости в воде. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие биологической активностью и представляющие интерес для практического применения.
Публикации. Основное содержание диссертационного исследования отражено в 18 работах, в том числе 4 статьях, опубликованных в журналах, включенных в перечень научных изданий ВАК РФ, 2 патентах, 2 заявки на патент и 10 тезисах докладов на российских и международных конференциях.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были
представлены на российских и международных конференциях:
V Молодежная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические
технологии» (Москва, 2013), Всероссийская научная конференция (с международным
участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014),
XV International Scientific Conference «High-Tech in Chemical Engineering – 2014» (Zvenigorod, 2014), XX Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013» (Москва, 2013), XXI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2014» (Москва, 2014), Международная научная конференция «Полифункциональные химические материалы и технологии» (Томск, 2015), XXII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2015» (Москва, 2015), International Scientific Conference «16th Tetrahedron Symposium Challenges in Bioorganic and Organic Chemistry» (Berlin, 2015), VI Всероссийская молодежная научно- техническая конференции «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 2015).
Структура и объем диссертации.
Действие арилдиазониевых солей на адаманзаны
Действие арилдиазониевых солей 32 на адаманзаны 1, 2a и 3a приводит к образованию в качестве основных продуктов реакции бис(арилазенил) тетразабицикло[3.3.1]нонанов 33 [35], бис(арилазенил)тетразабицикло[4.4.1] ундеканов 34 [36, 37] и бистриазенов [38,39] типа бис(арилазенил)тетразабицикло [4.3.1]деканов 35 соответственно (схема 16). Действие арилдиазониевых солей на адаманзаны Бис-триазены 33-35 могут оказаться весьма интересными для фармакологии благодаря наличию у них противовирусной активности [38,39]. При использовании в этой реакции соли диазония, получаемой из п-анизидина, образуется 1,3-ди-2-[(4-метоксифенил)-1-диазенил]имидазолидин 36 [36].
Важную роль в биологических системах играет взаимодействие аминов с фенолами. Известен устойчивый аддукт уротропина 1 с резорцином (1:1), строение которого установлено рентгеноструктурным анализом [40]. При конденсации уротропина 1 с триалкилфлороглюцинами с высокими выходами образуются 3,5,7-триалкил-1-азаадамантан-4,6,10-трионы 37 [41]. Использование в конденсации с уротропином 1 циклогексан-1,3-дионов позволило получить азаадамантандионы 38 [42].
Схема 18. Конденсация уротропина с производными флороглюцина и циклогексан 1,3-дионами Взаимодействие фенолов с адаманзаном 2а приводит к образованию 1,3-бис(2 -гидроксибензил)имидазолидинов 39 [43]. Кроме того, при использовании в реакции пространственно затрудненных фенолов, вместо имидазолидинов 39 образуются бензоксазины 40 (схема 19) [44, 45].
Нагреванием фенолов с адаманзаном 2а при 150оС без растворителя получают 12,52-дигидрокси-1(1,3)-дибензол-3(1,3),7(1,3)-диимидазолидинциклооктафан или каликс[2]имидазолидин[2]-арены 41 [46].
Схема 20. Конденсация адаманзана 2а с фенолами при 150оС без растворителя Из адаманзана 2b также был получен имидазолидин 42 взаимодействием с п-хлорфенолом. Строение 42 было установлено рентгеноструктурным анализом (РСА) (рис.7) [8].
Взаимодействие п-замещённых фенолов с адаманзаном 10 в щелочной среде приводит к образованию имидазолидинов 43a-l. Эти соединения являются ценными синтетическими продуктами и могут найти применение в асимметрическом катализе [47].
Использование адаманзана 11а в реакции с фенолами не приводит к образованию ожидаемых имидазолидинов 44 (схема 23), а приводит к образованию продуктов 45 и 46 при взаимодействии адаманзана 11а с фенолами (a, b) и продуктов 47 при взаимодействии адаманзана 11а с фенолами (c-f) [48].
Адаманзан 3а не реагирует с фенолами в тех же условиях как адаманзаны 1 и 2а. При нагревании адаманзана 3а с 4-хлор-3,5-диметилфенолом и п-хлорфенолом без использования растворителя получены имидазолидин 39 и бензоксазин 40 [50a] (схема 25).
Схема 25. Конденсация адаманзана 3а с фенолами Сообщается [50b] о получении ряда 2,2 -(дигидропиримидин-1,3(2Н,4Н)-диилметандиил)бисзамещенных фенолов с использованием реакции Манниха между макроциклом 47g и замещенными фенолами (a-l) в основной среде с последующим отделением соответствующих продуктов реакции 44a-l колоночной хроматографии с выходом 25-75%. Наиболее стабильный из возможных конформеров был предсказан с помощью квантово-химических расчетов (схема 26).
Следует отметить, что соединения 39 и 40 уже были ранее получены взаимодействием адаманзана 2а с соответствующими фенолами.
Взаимодействие адаманзанов 1, 2а и 3а и гидрохинона приводит к образованию аддуктов 50-52 в виде кристаллов (схема 27) [51- 53]. Аддукт Расстояние () Угол
Реакция адаманзана 2а с бензотриазолом приводит к образованию 1,3 бис(бензотриазол-1-илметил)имидазолидина 53а [54], а если использовать вместо адаманзана 2а адаманзан 11а, то вместо 1,3-бис(бензотриазол-1-илметил)-2,3 дигидробензимидазола 53b образуется N,N-бис[(1H-бензотриазол-1 ил)метил]бензол-1,2-диамин 54 (схема 28) [55]. Взаимодействием хиральных адаманзанов 14а и 14b с бензотриазолом были получены (3aR,7aR)- и (3аS,7аS)-1,10-{[2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-1H-1,3 бензимидазол-1,3-диил]бис(метилен)}-бис-1Н-бензотриазолы (53c и 53d) с выходом 65% и 60% соответственно [20].
Реакция адаманзанов с бензотриазолом 2.6. Синтез 1,3,5-триаза- и 1,3,6-триазагомоадамантанов 7-Нитро-1,3,5-триазаадамантан 55 является промежуточным продуктом в синтезе 1,3,5-триазаадамантана 58 и его производных с функциональными группами в узловых положениях [56-58] ( схема 29). Протонирование уротропина 1 приводит к образованию иммониевого катиона, который является промежуточным продуктом в реакциях аминометилирования по типу реакции Манниха. При использовании подходящих СН-кислотных компонентов могут образовываться производные азаадамантанов. Таким компонентом является нитрометан, имеющий три подвижных атома водорода. В продукте его реакции с адаманзаном 1 - 7-нитро-1,3,5-триазаадамантане 55 - наблюдается замещение одного атома азота в уротропине на функциональную группу С-NO2. N1 -N 60a, b
Были подобраны оптимальные условия реакции гексаметилентетрамина с нитрометаном. Наибольший выход (64%) целевого нитротриазаадамантана 55 достигается при молярном соотношении гексаметилентетрамин : нитрометан : уксусная кислота, равном 1:1:2,3 [57]. В работе [58, 62] приведена вероятная схема образования нитротриазаадамантана 55 из уротропина и нитрометана. Лимитирующей стадией в этой схеме является межмолекулярное взаимодействие протонированной формы уротропина с нитрометаном. Последующие стадии представляют собой быстрые внутримолекулярные превращения, в связи с чем ни один из промежуточных продуктов выделен быть не может.
Восстановление нитротриазаадамантана 55 в 7-амино-1,3,5-триазаадамантан 56 осуществлялось гидразингидратом с использованием никелевого катализатора при 50оС и атмосферном давлении. Получение 7-гидроксиламино-1,3,5-триазаадамантана 59 с выходом 67% становится возможным при проведении восстановления при 10оC и уменьшении количества гидразингидрата на 20%.
Были получены 7-бром- 60a и 7-хлор-1,3,5-триазаадамантаны 60b посредством заместительного дезаминирования аминотриазаадамантана 56 действием нитрита натрия и концентрированных бромистоводородной и соляной кислот через соответствующие диазосоединения с выходом около 50%. Бромтриазаадамантан 60а может быть восстановлен с количественным выходом в триазаадамантан 52 гидразингидратом в присутствии никеля Ренея [58].
Взаимодействием аминотриазаадамантана 56 с нитритом натрия, тиоцианатом калия и серной кислотой был получен 7-тиоцианато-1,3,5-триазаадамантан 57. Его нагревание с никелем Ренея приводит к десульфуризации с замещением тиоцианатной группы на водород.
Бром в бромтриазаадамантане 60а крайне инертен. Тем не менее, он может служить исходным продуктом для получения 1,3,5-триазаадамантан-7-ола 61 [59].
Таким образом, была разработана схема получения 1,3,5-триазаадамантана 55 и его производных с функциональными группами в узловых положениях. По этой схеме могут быть получены другие азаадамантаны.
Конденсацией адаманзанов За,Ь с нитрометаном получены 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантаны 62а,Ь [60]. Нитротриазагомоадамантаны 62а,Ь восстанавливали в 8-амино-1,3,6-триазагомоадамантаны 63а,Ь действием гидразингидрата в спирте в присутствии никеля Ренея. Действием нитрита натрия на раствор аминотриазагомоадамантанов 63а,Ь в концентрированной бромистоводородной кислоте были получены 8-бром-1,3,6-триазагомоадамантаны 64а,Ь, которые действием гидразингидрата в присутствии никеля Ренея и щелочи превращали в 1,3,6-триазагомоадамантаны 65а,Ь. Разработанная схема позволяет получать 1,3,6-триазагомоадамантан 65 и его производные с функциональными группами в узловом положении.
Синтез 1,3-диазаадамантанов из уротропина
Для получения 3,6-диазагомоадамантана 100 в качестве исходного кетона использован 1-(фенилтио)-2-пропанон, конденсацией которого с тетраметилендиэтилендиамином в изопропиловом спирте с выходом более 60% получен 1-(фенилтио)-3,6-диазагомоадамантан-9-он 100а. Десульфурированием фенилтиодиазагомоадамантана 100а путем нагревания с никелем Ренея впервые получен родоначальник ряда 3,6-диазагомоадамантан 100 [78]. В работе [104] рассматривается перегруппировка Стивенса для четвертичных солей 1,3-диазаадамантанонов 101, при которой образуются производные 3,6-диазагомоадамантана 102.
Реакциями диазагомоадамантанонов 64 по карбонильной группе могут быть получены разнообразные производные диазагомоадамантана. Диазагомоадамантанолы 103, полученные восстановлением кетонов 64 щелочью в изопропиловом спирте, далее ацилировали уксусным ангидридом в 9-ацетилокси-3,6-диазагомоадамантаны 104 [92, 105].
Действием на кетоны 64 гидроксиламина в водной среде получены оксимы 105, восстановленные в 3,6-диазагомоадамантан-9-амины 106 с потенциальной противовирусной активностью. Их ацилирование уксусным ангидридом приводит к образованию амидов 107 [106].
В качестве промежуточных продуктов для получения производных диазагомоадамантана с функциональными группами в мостиковом положении могут использоваться оксираны 108 и получаемые из них тиираны 110. Для получения оксиранов 108 использовалась модификация реакции Кори. Метилид получали из соответствующей «ониевой» соли – иодида триметилсульфоксония. Для депротонирования использовали твердую щелочь. Было замечено, что реакцию следует проводить в среде трет-бутилового спирта при температуре кипения реакционной смеси. В этих условиях 3,6-диазагомоадамантан-9-спирооксираны 108 образуются с выходом 79-94% [107]. В случае использования в качестве растворителя изопропилового спирта наряду с оксиранами 108 образуются спирты 109. Десульфурирование спиротииранов 110 трифенилфосфином привело к образованию 9-метилен-3,6-диазагомоадамантанов 112, в то время как нагревание с никелем Ренея в изопропиловом спирте дает 9-метил-3,6-диазагомоадамантаны 111 [108].
Схема 51. a) R1 = H, R2 = Me; b) R1 = H, R2 = Ph; c) R1 = R2 = Me; d) R1 = R2 = Ph; e) R1 = Me, R2 = Ph Многочисленные производные диазагомоадамантана были получены реакциями по функциональным группам в узловых положениях. Нитрованием фенилдиазагомоадамантанона 64b смесью нитрата калия и серной кислоты получают 1-п-нитрофенил-3,6-диазагомоадамантан-9-он 113 [109]. Его нагревание с гидразингидратом вместо гидразона нитрофенилдиазагомоадамантанона приводит к образованию гидразона аминофенилдиазагомоадамантанона 114. Это означает, что нитрогруппа ароматического нитросоединения восстанавливается гидразином при нагревании без использования катализатора. Этот вывод в дальнейшем был подтвержден и другими примерами. Нагревание гидразона 114 со щелочью дает аминофенилдиазагомоадамантан 115. Для восстановления нитрокетона 113 в аминокетон 118 без затрагивания кетогруппы использовалось олово в соляной кислоте.
Восстановлением оксима 1-п-нитрофенил-3,6-диазагомоадамантан-9-она 116, полученного действием гидроксиламина на кетон 113 в водно-спиртовой среде, сплавом никеля и алюминия (50:50) в водно-щелочной среде получают 1-п-аминофенил-3,6-диазагомоадамантан-9-амин 117.
Известно, что каркасные соединения не образуются в организме животных, однако, они синтезируются растениями. Эти соединения широко применяются в качестве лекарственных средств [110]. Полагают, что особенное биологическое воздействие производных адамантана на организм животных и человека возможно благодаря объемному липофильному каркасному ядру. В работах [111-113] среди аминопроизводных адамантана рассматриваются препараты с противовирусной, противомикробной и фунгицидной активностью.
Сообщалось, что диазаадамантанолы 84 проявляют стрихниноподобную активность [114], а диазаадамантаны 76 конвульсантную активность [115].
Некоторые производные 1,3-диазаадамантана 79a-d сильно стимулируют реакции обмена между короткими нитями олигонуклеотидов [116-122]. На основании этой информации можно сделать вывод о целесообразности синтеза новых производных диаза- и диазагомоадамантанов с целью получения ранее неизвестных биологически активных препаратов. Возможность создания новых гетероциклических структур также дает толчок в направлении получения этих веществ и исследования их пространственного строения.
Синтез симметричных биспидинов
В результате подробного изучения конденсации кетонов с [14.22]адаманзаном нам удалось разработать и запатентовать новый способ получения диазагомоадамантанонов 12. Синтез [14.22]адаманзана и его конденсация с кетонами 1 проводятся в одном реакторе без выделения [14.22]адаманзана (метод Б) (схема 10) [146-148].
Строение синтезированных 3,6-диазагомоадамантанов 12a,b,d-g подтверждено совокупностью данных ИК, масс-спектров, спектров ЯМР 1H и элементного анализа. В их ИК спектрах в области 1700-1715 см-1 присутствует интенсивная полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы. Гидроксильные группы фенолов 12c,e,h проявляются в области 3410, 3378 и 3345 см-1, а метоксигруппы группы - в виде пар полос в области 1100-1270 см-1 (таблица 4).
В их спектрах ЯМР 1H наблюдается группа сигналов, характерных для диазагомоадамантанового каркаса, состоящая из двух систем АВ протонов NCH2C, мультиплета протонов этиленового мостика NCH2CH2N и синглета от протона в узловом положении, а также сигналы протонов фенильной группы и синглетный сигнал протонов группы OCH3. 2.67 c
В ЯМР 1Н спектре диазагомоадамантанона 12c в области 2.04 м.д. наблюдается уширенный синглет, соответствующий одному протону CН-группы; при 2.74 м.д. – дублет с J = 16.5 Гц, соответствующий двум протонам NCH2C фрагмента; при 2.91-3.16 м.д. – мультиплет, соответствующий четырем протонам NCH2C фрагмента; при 3.12 м.д. – мультиплет, соответствующий четырем протонам этиленового мостика в гомоадамантановом фрагменте; при 3.41 м.д. – дублет с J = 13.95 Гц, соответствующий двум протонам NCH2C фрагмента; при 6.07 м.д. – уширенный синглет, соответствующий протону гидроксигруппы; при 6.69 и 6.93 м.д. – два дублета, соответствующие четырем протонам бензольного кольца. В сравнении со спектром диазагомоадамантанона 12a не наблюдается сигнала при 3.81 м.д., соответствующего метоксигруппе (рис.8). Р .8. ЯМР H спектры соединений 12a и 12c.
В спектре ЯМР 13С диазагомоадамантанона 12f присутствует сигнал атома углерода карбонильной группы в области 214.61 м.д., два сигнала от узловых атомов углерода при 55.27 м.д., сигнал от двух атомов углерода этиленового мостика при 52.60 м.д. и два сигнала от четырех мостиковых атомов углерода при 57.26 и 59.96 м.д. Также наблюдаются четыре сигнала при 158.25 м.д., 131.56 м.д., 128.47 м.д. и 113.67 м.д., соответствующие атомам углерода бензольного кольца. Синглет при 35.40 м.д. соответствует атому углерода метоксигруппы (рис.9).
В спектре ЯМР Н бутилдиазагомоадамантанона 12І при 5 0.88 м.д. наблюдается триплет, соответствующий трем протонам метильной группы с J = 7.40 Гц. В области 5 1.14-1.32 м.д. - мультиплет, соответствующий четырем протонам двух метиленовых групп. При 8 1.37 м.д. - мультиплет, соответствующий двум протонам ССН2 фрагмента. При 5 2.53 м.д. - уширенный синглет, соответствующий одному протону СН-группы, при 5 3.04 м.д. -мультиплет, соответствующий четырем протонам аминального фрагмента. В области 5 3.09-3.24 м.д. - мультиплет, соответствующий шести протонам трех NCH2С-групп. При 5 3.39 м.д. - дублет, соответствующий 2 протонам NCH2C-группы с/= 13.90 Гц. В масс-спектрах диазагомоадамантанонов 12a-i наблюдаются пики молекулярных ионов. Основным направлением распада молекулярного иона М+ для этих соединений является перегруппировочный процесс, сопровождающийся миграцией атомов водорода, в результате которого образуется азотсодержащие фрагменты CH2=N+CH2, CH2=N+(CH3)2 и СН3–CH=N+(CH3)2 c m/z 42, 58 и 72, соответственно. Кроме того, от диазагомоадаманзанового кольца может отделяться соответствующие заместители R+, находившиеся в положении 1 (рис. 10).
Синтезированные душистые диазагомоадамантаноны 12a-i растворимы в воде и являются высокоплавкими кристаллическими веществами. Вместе с душистыми 1,3-диазаадамантан-6-онами 2a-h они составляют новый класс душистых веществ -душистые диазаадамантаноны. Можно предположить, что от своих исходных кетонов они унаследовали не только запах, но и лечебные и другие полезные свойства [143-145]. 1.2.1. Синтез новых производных 3,6-диазагомадамантана
Синтезированные диазагомоадамантаноны 12 являются перспективными промежуточными продуктами для получения новых производных диазагомоадамантана, реакциями по карбонильной группе. (схема 11) Из кетонов 12a,f,g,i получены гидразоны 1-(4-метоксифенил)- 15a, 1-(4 метоксибензил)- 15f и 1-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-3,6-диазагомоадамантан-9-онов 15g (схема 11) и 1-бутил -3,6-диазагомоадамантан-9-онов 15i (схема 12).
В их ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний С=NNH2 групп в области 1620-1650 (С=N) и 3200-3380 cm-1 (NH2) (таблица 5).
Интересная информация о строении гидразонов содержится в их ЯМР 1Н спектрах. Приведенное сравнение значений химических сдвигов протонов при C(8) в спектрах гидразонов 15a,f,g,i позволяет сделать вывод о том, что двойная связь в соединениях 15a,f, g,i с бензильной группой имеет E-конфигурацию. Если же на месте бензильной группы располагается фенильная группа, то - связь имеет Z-конфигурацию.
Синтез душистых 1,3-диазаадамантан-6-онов
В последнее время в химии азаадамантанов возобновился интерес иследователей к связанным между собой структурным родством 1,3 диазаадамантану (1,3-диазатрицикло[3.3.1.13,7]декану) и биспидину (3,7 диазабицикло[3.3.1]нонану). Представлялось интересным встроить молекулы душистых кетонов в структуру биспидина. Известно, что биспидины обладают разнообразной биологической активностью и способностью к образованию комплексов металлов [160-162].
Разработанный в нашей лаборатории способ получения биспидинонов конденсаций 1,3,5-три(трет-бутил)-1,3,5-триазациклогексана с кетонами 101 позволяет использовать в конденсации душистые кетоны. Взаимодействием кетонов 1a,f,i с 1,3,5-три(трет-бутил)-1,3,5-триазациклогексаном 45 в присутствии уксусной кислоты с выходом 57 и 67% получены ранее недоступные душистые биспидиноны 46a,f,i (схема 20). 1,3,5-Три(трет-бутил)-1,3,5 триазациклогексан 45 является продуктом взаимодействия трет-бутиламина с формальдегидом [90, 163]. Восстановлением кетонов 46a,f,i боргидридом натрия получены лишенные аромата спирты: N,N -ди(трет-бутил)-1-[(трет-бутиламино)метил]-5-(4 метоксифенил)биспидин-9-ол 47a, N,N -ди(трет-бутил)-1-[(трет бутиламино)метил]-5-(4- метоксибензил)биспидин-9-ол 47f, N,N -ди(трет-бутил)-1-[(трет-бутиламино)метил]-5-(4-бутил)биспидин-9-ол 47i (схема 20).
В спектрах ЯМР 1H биспидинонов 46a,f,i в области 2.53-3.09 м.д. наблюдаются две АВ-системы, являющиеся результатом взаимодействия геминальных протонов при атомах С(2), С(4), С(6) и С(8). Заместители при атомах С(3), С(5), N(3) и N(7) проявляются в спектрах в виде сигналов соответствующей мультиплетности.
Все масс-спектры электронного удара исследованных биспидинонов 46a,f,i содержат пики молекулярных ионов. Их интенсивность не велика, но она позволяет надежно установить молекулярную массу этих веществ. Фрагментация их молекулярных ионов сопровождается протеканием сложных перегруппировочных процессов, однако можно выделить и ряд характеристических направлений распада [90]. Наиболее интенсивный пик в области высоких массовых чисел соответствует иону [М-Н2О]+[90].
Генерируемый ион [M-Н2O]+ в дальнейшем способен отщеплять две молекулы изобутилена (элиминирование алкенов - характерно для распада ионов алкиламинов), что ведет к образованию фрагмента [M-H2O-R]+.
Общим каналом распада для всех соединений с трет-бутильными заместителями у атомов азота является образование иона [М-100]+, что, по-видимому, связано с отщеплением такого структурного фрагмента кольца, как CH2N(CH3)C4H9 (m/z 100). Этому фрагменту кольца (m/z 100) соответствуют интенсивные пики в области низких массовых чисел в спектрах всех соединений . (рис.21). В масс-спектрах всех исследованных соединений наблюдаются интенсивные пики соответствующие заместителям у атомов азота.
Нагревание биспидинонов 46a,f с концентрированной бромистоводородной кислотой приводит к отщеплению двух трет-бутильных групп связанных с N(3) и N(7) и образованию биспидинонов 48c,e. Их конденсацией с формальдегидом получены 5-{[(трет-бутил)амино]метил}-7(4-гидроксифенил)-1,3-диазаадамантан 6-он 49c и 5-{[(трет-бутил)амино]метил}-7(4-гидроксибензил)-1,3 диазаадамантан-6-он 49e (схема 21). Разработан способ получения 1-аминометил 1,3-диазаадамантан-6-онов 49c,e из N,N -ди(трет-бутил)-1-[(трет бутиламино)метил]биспидин-9-она 48c,e.
В ИК спектрах 1,3-диазаадамантан-6-онов 49c,e в области 1705 и 1710 см-1 присутствует интенсивная полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы.
В результате проведенного исследования разработаны методики получения душистых биспидинонов. Можно предположить, что от своих исходных кетонов 1a,f,i они унаследовали, не только запах, но и лечебные, и другие свойства. Синтезированные душистые биспидиноны растворимы в воде и являются высокоплавкими кристаллическими веществами. Они составляют новый класс душистых веществ – душистые биспидины.
Отщепление трет-бутильных групп от биспидинона 50 с последующей конденсацией с формальдегидом получен 5,7-нонаметилен-1,3-диазаадамантан-6 он 52 (схема 22). Был также разработан синтез 1,8-нонаметилен-3,6 диазагомоадамантан-9-она 53- структурный аналог 52 - по которому синтез тетраметилендиэтилентетрамина и его конденсация с циклододеканом проводится в одном реакторе без выделения [14.22]адаманзана (метод Б) (схема 23) [111, 166].
Конденсацией циклододеканона с макроциклическим продуктом конденсации 1,3-диаминопропана с формальдегидом 54 был получен 1,9-нонаметилен-3,7 диаазабисгомоадамантан-10-он 55 (схема 24). В полученных производных циклододеканона 52, 53 и 55 карбонильная группа находится внутри цикла. 1,9 Нонаметилен-3,7-диазатрицикло[5.3.1.13,9]додекан-10-он 55 является представителем новой гетероциклической системы.