Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Химические свойства галоидкетонов 5
1.1 Взаимодействие галоидкетонов с нуклеофильными реагентами 5
1.1.1. Взаимодействие галоидкетонов с сильными основаниями 13
1.2. Взаимодействие окси и аминоокси- пиримидинов с галоидкетонами 19
1.3. Взаимодействие солей оксипиримидинов с галоидкетонами 20
1.3.1. Взаимодействие солей оксипиримидинов с галоидными алкилами 20
1.3.2. Взаимодействие ск -галоидкетонов с солями моно- и диоксипиримидинов 24
1.3.3. Взаимодействие галоидкетонов с производными барбитуровой кислоты 25
1.3.4. Взаимодействие аминооксипиримидинов с -галоидкетонами 26
ГЛАВА 2. Синтез и химические свойства дигидро- N-J3 -оксоалкилоксопиримидинов 31
2.1. Взаимодействие солей оксипиримидинов с галоидкетонами 31
2.1.1. Взаимодействие солей монооксипиримидинов с А -галоидкетонами 33
2.1.2. Влияние структуры галоидного алкила на направление реакции алкилирования солей оксипиримидинов 50
2.1.3. Влияние катиона на направление реакции алкилирования солей 2-оксипиримидинов галоидкетонами 55
2.1.4. Влияние уходящей группы на направление реакций алкилирования амбидентных анионов оксипиримидинов .56
2.1.5. Взаимодействие солей 1,2-дигидро-4-оксопирими-динов с-галоидкетонами 58
2.1.6. Влияние растворителя на направление реакции алкилирования амбидентных солей оксипиримидинов 71
2.1.7. Взаимодействие натриевых солей урацилов с галоидкетонами 79
2.1.8. Влияние стерических факторов на направление реакций алкилирования амбидентных анионов оксипиримидинов 93
2.1.9. Влияние заместителей в пиримидиновом цикле на направления реакций алкилирования солей оксипиримидинов галоидкетонами 95
2.2. Химические свойства дигидро- N-ув -оксоалкилоксопиримидинов 97
2.2.1. Синтез и установление структуры пирроло- [і,2-е] пиримидинов 98
2.2.2. Вероятная схема образования пирроло-[1,2-с] пиримидинов . НО
2.2.3. Исследование таутомерии 1,2-дигидро-1-оксо-пирроло-[і,2-с] пиримидинов 116
2.2.4. Протонирование 6-замещённых-1,2-дигидро-3-ме-тил-І-оксопирроло-[і,2-с] иримидинов 125
2.3. Химические свойства 1,2-дигидро-И-Р-оксоалкилоксопиримидинов и алкилоксипиримидинов 130
2.3.1. Химические свойства 1,2-дигидро- -оксоал-килоксопиримидинов 130
2.3.2. Химические свойства 2-метилтио-роксоалкил оксопиримидинов 135
2,3,3. Взаимодействие 2-метилтио-Д-оксоалкилоксопиримидинов с нуклеофильными реагентами 143
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 149
Список сокращений 170
Выводы 171
Литература173
- Взаимодействие окси и аминоокси- пиримидинов с галоидкетонами
- Влияние структуры галоидного алкила на направление реакции алкилирования солей оксипиримидинов
- Взаимодействие натриевых солей урацилов с галоидкетонами
- Химические свойства 1,2-дигидро- -оксоал-килоксопиримидинов
Введение к работе
Пиримидиновые производные всегда привлекали к себе внимание исследователей. Этот интерес постоянно усиливался по мере обнаружения практически полезных веществ среди пиримидиновых соединений и выяснения роли последних в процессах низнедеятельности. Со времени открытия барбитуратов пиримидиновые производные являются источником получения различных лекарственных препаратов. В 50-ые годы, после установления структуры ДНК, началось бурное развитие химии различных аналогов пиримидин- нуклеозидоз и -нуклеотидов. Химия пиримидиновых производных обогатилась многими новыми методами синтеза, были выяснены важные аспекты их химии, расширилась область практического использования пиримидиновых соединений. В настоящее время это не только лекарственные препараты, но и средства защиты растений, компоненты фотоматериалов, различные добавки к полимерам и маслам, новые перспективные полимеры, обладающие уникальными свойствами.
Несмотря на разносторонний интерес к пиримидиновым соединениям, химия последних изучена неразномерно. Особенно это относится к бурно развивающейся в последние десятилетия химии N -алкил-дигидрооксопиримидинов, содержащих в N-алкильной цепи различные функциональные группы. Под влиянием биохимии главным образом были синтезированы и изучены Nl-окси- и N-аминоалкилпроизводные. Б литературе почти отсутствуют данные о Ы-(оксоалкил-)дигидро-оксопиримидинах. В то же время соединения, содержащие в N-алкильной цепи реакционноспособную карбонильную группу,могут представлять не только самостоятельный интерес как физиологическиактивные вещества, но и служить исходными соединениями для синтеза разнообразных пиримидиновых производных, в том числе и содержащих конденсированные пиримидиновые циклы. Поэтому изучение методов синтеза и химических свойств К1-(оксоалкил)дигидрооксопиримидинов представляет собой актуальную, важную для науки и практики задачу.
Настоящее исследование посвящено изучению методов синтеза и химических свойств N-( -оксоалкил)дигидрооксопиримидинов. Синтез последних строился на базе пиримидиновых соединений и с -га-лоидкетонов. Поскольку ос-галоидкетоны представляют собой элек-трофильные реагенты с двумя электрофильными центрами, их взаимодействие с нуклеофилами протекает не однозначно. Исходя из этого, взаимодействие с -галоидкетонов с солями оксипиримидинов представляет несомненный теоретический интерес.
Основными задачами, которые были поставлены перед настоящим исследованием, являлись:
- разработка простого и удобного синтеза дигидро - N - р -оксоалкилоксопиримидинов;
- изучение основных закономерностей взаимодействия амбидент-ных анионов оксипиримидинов с ос -галоидкетонами;
-изучение химических свойств N- $ -оксоалкилпиримидинов, физико-химических свойств и таутомерии пирроло [і,2-с]пиримидинов, получающихся при циклизации 1,2-дигидро-4-,6-диметил-Ы- - оксо-алкил-2-оксипиримидинов под влиянием нуклеофильных реагентов.
В процессе проведенного исследования найдены условия проведения синтеза,позволяющие в одну стадию получать дигидро-N - -оксоалкилоксопиримидины взаимодействием солей оксипиримидинов с оС -галоидкетонами в среде ДМФА, ДМСО, метилпирролидоне и полиэти-ленгликоле.
Изучено влияние растворителя, природы катиона, структуры ал-килирующего агента на направление реакции алкилирования солей 2- и 4-оксипиримидинов оС -галоидкетонами и показано, что с соля ми 2-оксипиримидинов образуются продукты как N , - так и О-ал-килирования с преобладанием продуктов по атому азота; а с солями 4-оксипиримидина образуются, как правило, только продукты по атому кислорода.
Изучено взаимодействие дигидро- N - -оксоалкилоксопиримиди-нов с нуклеофильными и электрофильными реагентами. Впервые показано, что при действии на 1,2-дигидро-4,6-диметил-Ь1- -оксоалкил--2-оксипиримидины нуклеофильных агентов образуются продукты внутримолекулярной циклизации - пирроло [1,2-е]пиримидины.
Впервые показано, что пирроло [і,2-е] пиримидины существуют в растворе в виде трех таутомерных форм, изучена таутомерия этих соединений при помощи масс - спектрометрии и ПМР.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Взаимодействие солей оксипиримидинов с оС -галоидкетонами идет с образованием дигидро- N - jb -оксоалкилоксопиримидинов и J-оксоалкилоксипиримидинов и продуктов их дальнейших превращений.
2. Дигидро-N- оксопиримидины не проявляют аномалий в реакциях, протекающих по пиримидиновому циклу.Наиболее отличительной чертой этих соединений является протекание реакций внутримолекулярной циклизации с образованием пирроло [і,2-е] пиримидинов.
3. Впервые показано, что пирроло [i,2-е] пиримидины существуют в растворах в виде трех таутомерных форм. В нейтральной среде преобладает один из таутомеров, в кислой - равновесие смещается в сторону двух других.
Диссертация состоит из трех глав. В первой главе - обзоре литературы - рассмотрены современные представления о механизмах взаимодействия Ы,- галоидкетонов с нуклеофильными реагентами, а также имеющиеся в литературе данные о взаимодействии Ы. -галоидкетонов с пиринга динами и факторы, влияющие на протекание этих реакций. Вторая глава посвящена обсуждению полученных экспериментальных данных. В третьей главе приводится описание экспериментов.
Работа выполнена в лаборатории химико-биологических исследований ордена Трудового Красного Знамени института органической и физической химии им.Л.Е.Арбузова Казанского филиала АН СССР.
Проведении исследований методами масс-спектрометрии и ПМР-спектроскопии и обсуждении полученных данных принимали участие старший научный сотрудник лаборатории физико-химических методов исследования Ефремов Ю.Я. и старший научный сотрудник лаборатории радиоспектроскопии Мусина А.А.
Взаимодействие окси и аминоокси- пиримидинов с галоидкетонами
В настоящем разделе проанализированы и обобщены имеющиеся в литературе немногочисленные данные по взаимодействию окси- и аминооксипиримидинов, содержащих различные заместители в пиримиди-новом цикле, с ОС-галоидкетонами. При этом целесообразно взаимодействие солей оксипиримидинов с оС-галоидкетонами рассматривать отдельно от взаимодействия аминооксипиримидинов с ос-галоидке-тонами в отсутствии оснований и при введении основания на заключительном этапе реакций. В первом случае мы вправе рассматривать реакцию как взаимодействие амбидентного аниона оксипиримидина с алкилирующим реагентом. Во втором случае, если судить по аналогии с другими гетероциклическими системами A3/, реакция часто протекает как взаимодействие замещенного кетона с аминопиримидинами. В предыдущей главе было показано, что ос-галоидкетоны являются специфическими соединениями и направление их взаимодействия даже с простыми нуклеофильными реагентами зависит от многих факторов.
Тем более трудно ждать однозначности при взаимодействии оС-гал оидке тонов с такими сложными амбидентными системами, какими являются соля оксипиримидинов. Строение солей моноокси- /44/, ди окси- /45/ и аминооксипиримидинов /46/ изучалось различными авторами и различными методами /47/. В настоящее время существует единое мнение, что отрицательный заряд в анионах 2- или 4-оксипири-мидинов сильно делокализован, а их реакционная способность лучше всего объясняется с точки зрения двойственной реакционной способности амбидентных ионов /48/. Моноанионы 2,4-диоксипиримидинов (урацилов), по современным представлениям, образуют в растворе таутомерную смесь двух амбидентных анионов, соответствующих потере протона при первом или третьем атоме азота пиримидинового цикла /45/. В соответствии с амбидентным характером анионов взаимодействие монооксипиримидинов даже с простыми галоидными алкилами может привести как к N", так и к 0-Цроизводным. Имеется огромный фактический материал по алкилированию солей моно- и диоксипиримидинов различными галоидными алкилами, алкил-сульфатами, сульфонатами и другими алкилирующими реагентами /49-60/. Этот материал подтверждает амбидентный характер солей окси-пиримидинов. В зависимости от условий проведения реакций различным авторам удавалось выделить продукты как М- так и 0-алкили-рования или их смеси. В случае солей монооксипиримидинов и избытка ал кил иру юще го реагента выделяются соединения, отвечающие продуктам алкилирования по обоим атомам азота пиримидинового цикла. Так, например, в работе /51/ показано исчерпывающее метилирование 2-оксипиримидина.йодистым метилом.
Алкилирование соЛей 4-оксипиримидинов, а также 2-оксипиримиди-нов, содержащих неодинаковые заместители в 4- и б-положениях цикла, приводит, как правило, к смеси продуктов алкилирования по первому и третьему атомам азота цикла /60-64/. В случае алкилирования солей аминооксипиримидинов почти всегда образуется только один из изомерных продуктов алкилирования по атому азота цикла /65,66/. Алкилирование солей урацилов в подавляющем большинстве случаев дает смесь продуктов моно- N" и бис Ni N - алкилирования /67-72/, причем имеется зависимость направления \ -моноал-килирования от наличия заместителя в 6-положении пиримидинового цикла /73-75/. Продукты О-алкилирования солей урацилов выделены только в единичных случаях /76,77/. Несмотря на огромное практическое значение, которое всегда имело взаимодействие солей окси-пиримидинов с алкилирующими реагентами, имеется только небольшое число работ, специально посвященных изучению влияния различных факторов на направление алкилирования амбидентных анионов окси-пиримидинов /77,78/. Хопкинс с сотрудниками /77/ провели детальное исследование алкилирования металлических солей 2-оксипиримидинов. Показано /77/ что серебрянные соли азотсодержащих гетероциклов больше благоприятствуют О-алкилированию по сравнению с солями щелочных металлов. Катионы щелочных металлов почти не влияют на результат алкилирования солей 2-оксипиримидинов /77/. Соотношение продуктов N - и О-алкилирования зависит в первую очередь от алкилирую-щего агента. Так, при алкилировании натриевых солей 2-оксипиримидина и 5--нитро-2-оксипиримидина йодистым метилом и бензилгалогенидами в среде диметилформамида получены следующие результаты: при действии СН3З ирензилгалогенидов Б продуктах реакции обнаружено только 2-3% О-алкилированных соединений, остальное -N- алкил-производные Количество LI с йодистым этилом повышается до 7-16%, а при действии йодистого или бромистого изопропила достигает 29-33%. В случае 4-метилтио-2-оксипиримидина изменения ещё более существенны: от 0% (СН33) Д 5в? (І-ЗДЗ) йз несимметричного 2-окси-4--метилтиопиримидина могут образоваться два различных \-алкилпроизводных. Однако авторы /77/ показали, что неизменно образуются только 1-алкил-1,2-дигидро-4-метилтио-2-оксопиримидины. Хопкинс с сотрудниками /77/ утверждают, что такое изменение в соотношении N1- и Q-замещенных продуктов связано с изменением относительных скоростей алкилирования по азоту и кислороду.
На основании изучения моделей Бриглеба-Стюарта исследуемых соединений они пришли к заключению, что N -алкилирование имеет большие стерические затруднения, чем О-алкилирование. Поэтому при увеличении объема алкильной группы скорость реакции по азоту уменьшается по сравнению со скоростью реакции по кислороду. Значительное увеличение доли О-алкилирования в случае 4-метилтио-2-окси-пиримидина авторы приписывают статистическому фактору. К сожалев нию, они не дают объяснений низкому выходу продуктов 0-бензили-рования. Использование избытка йодистого изопропила не оказывает влияния на выход продуктов алкилирования, при действии избытка йодистого этила это влияние незначительно, а вот в случае йодистого метила происходит значительное уменьшение выхода продуктов алкилирования. Это связано с образованием большого количества четвертичных солей (до 55%). Значительную роль в реакциях алкилирования играет среда. Быстрее всего реакции проходят в диметилформамиде и диметилсуль-фоксиде, в метаноле и этаноле имеют среднюю скорость, медленно протекают в 1,2-диметоксиэтане, и, как правило, совершенно не идут в слабых ионо-сольватирующих средах, таких как этилацетат, ацетон и углеводороды /77/. При проведении реакции в диметилформамиде получается примерно на 15% больше О-алкилированного продукта, чем
Влияние структуры галоидного алкила на направление реакции алкилирования солей оксипиримидинов
Основными факторами, влияющими на направление алкилирования амбидентных анионов, являются структура галоидного алкила и аниона оксипиримидина, катиона и уходящей группы. Как уже указывалось, реакционные группы амбидентного иона образуют единую мезомерную систему. Отрицательный заряд распределен между атомами, по которым может происходить образование кова-лентной связи при взаимодействии с электрофильными реагентами. Как правило, основная часть заряда сосредоточена на наиболее электроотрицательном атоме, менее электроотрицательный атом является более поляризуемым. Б случае анионов оксипиримидинов и урацилов наибольший отрицательный заряд сосредоточен на атоме кислорода, а атом азота является более поляризуемым. Несмотря на то, что большая часть заряда сосредоточена на атоме кислорода,связанном с пиримидиновым циклом, реакции с электрофилами не всегда идут по центру с наибольшей электронной плотностью. Часто ковалентная связь образуется по центру с меньшей электронной плотностью. Несмеянов и Кабачник /94/ называют это явление переносом реакционного центра. Способность амбидентных ионов реагировать с переносом реакционного центра связана со способностью сопряженной системы к необходимому для взаимодействия электромерному сдвигу электронной плотности.
Таким образом, проблема связи строения амбидентного иона с его способностью реагировать по тому или иному направлению определяется зависимостью между структурными параметрами аниона и легкостью электромерного сдвига электронной плотности. К сожалению, неизвестны надежные критерии, которые бы связали электронную структуру амбидентных анионов со способностью реагировать по тому или иному центру. Связь между строением амбидентного иона и его двойственной реакционной способностью является одной из наиболее сложных и наименее изученных проблем. Для примера рассмотрим распределение электронной плотности в анионе 4-оксипиримидина /79/ В данном случае, хотя кислород и несет наибольший отрицательный заряд в основном состоянии, другие факторы, включая большую поляризуемость атома азота, должны играть большую роль в переходном состоянии и приводить к преобладанию продукта по атому азота (при условии отсутствия стерических факторов). Это позволяет сделать следующее обобщение: если алкилирующий агент несет небольшой заряд или совсем не заряжен, то алкилирование идет с образованием ковалентной связи с наиболее поляризуемым атомом амбидент-ной системы /95/. В данном случае азот более поляризуем и основ ным направлением взаимодействия должен быть атом азота. Вторым основным фактором, определяющим направление алкилирования, является структура самого алкилирующего агента. Уже в первых работах по исследованию реакционной способности амбидентных анионов /96,97/ указывалось, что на направление реакции весьма существенное влияние оказывает электрофильность алкилирующего агента. Так, склонность оксипиримидинов реагировать по более поляризуемому и менее электроотрицательному атому уменьшается в ряду: СН Х С Х С3Н7Х /L-C HyX С Н Х(при неизменной группе X и одинаковых условиях проведения реакций). Корнблюм /98/ сформулировал следующее правило для направления реакции алкилирования.
Увеличение положительного заряда на элект-рофильном центре, а также уменьшение его поляризуемости будет увеличивать его склонность к реакциям по тому атому амбидентного иона, который обладает наибольшей электронной плотностью. Так, при алкилировании натриевых солей оксипиримидинов в ДМФА наблюдаются следующие закономерности в распределении продуктов реакции /78/(табл.З). Из приведенных данных в таблице 3 видно, что при взаимодействии анионов оксипиримидинов с галоидными алкилами доля реакции по наиболее электроотрицательному атому растет в ряду: СН Х К С2Н5Х С Н Х, что, в общем, хорошо подчиняется правилу Корнблюма.
Полученные данные по взаимодействию с -галоидкетонов с анионами оксипиримидинов представлены в таблице 4. Известно /99/, что большую роль в направлении реакции алкили-рования играет и фактор растворимости солей. В том случае, когда реакции идут только в гетерофазе, выход продукта О-алкилирования всегда выше. По всей видимости, здесь существенную роль в направлении алкилирования играет и тот факт, что соли 4-оксипиримидинов значительно хуже растворимы в ДМФА. Кроме того, в 3,4-дигид-ро-4-оксопиримидйнах заряд атома кислорода в основном состоянии также выше, чем в 2-оксипиримидинах /100/. Из приведенной выше таблицы видно, что и в реакциях с обычными галоидными алкилами 4-оксипиримидины дают значительно больший выход продуктов О-алкилирования. Можно сделать вывод, что и электронные факторы как в амбидентных анионах монооксипиримидинов, так и в ос-гал оидке тонах благоприятствуют протеканию по U-реакционному центру реакции в большей степени, чем в аналогичных реакциях с галоидными алкилами. Но следует отметить, что только электронными факторами амбидентных анионов и структурой галоидкетонов трудно полностью объяснить полученные нами результаты. По всей видимости, здесь на направление реакции влияет еще несколько факторов, которые рассмотрены ниже.
Природа катиона оказывает определенное влияние на направление алкилирования анионов оксипиримидинов галоидными алкилами, что может быть проиллюстрировано данными таблицы 5, взятыми из работы /78/. Б некоторых случаях замена катиона лития, натрия или калия на катион серебра сдвигает направление реакции в сторону образования продуктов 6-алкилирования /77/. Нами изучено влияние природы катиона на направление алкилирования аниона 1,2-дигидро-4-,6-диме-тил-2-оксопиримидина ot -бромацетофеноном в среде ДМФА (табл.б). не оказывает существенного влияния на соотношение продуктов Ы и О-алкилирования. щей группы на напрвление реакций амбидентных анионов /101-103/. Данные по влиянию уходящей группы на распределение продуктов при взаимодействии солей -оксипиримидинов с йодистым метилом в этилацетате приведены в таблице 7 /78/. .реакция идет сразу с образованием пирроло I,2-cJ -пиримидина. Анионы 4-оксипиримидинов, как и анионы 2-оксипиримидинов, являются амбидентными ионами, и их алкилирование галоидными алки-лами должно приводить к продуктам взаимодействия как по N , так так и по О-атомам пиримидинового цикла. Известно /104/і что в анионах 4-оксипиримидинов заряд на атоме кислорода больше, чем в анионах 2-оксипиримидинов. Алкилирование в этих системах чаще . идет с образованием продукта по атому кислорода. При взаимодействии натриевой соли 4,б-диметил-2-оксипиримидина в ДМФА с о( -бромацетофеноном был получен 4,б-диметил-2-фенацилоксипиримидин с выходом около 20%. При аналогичном взаимодействии с солями 4-оксипиримидинов следует ожидать ещё больший сдвиг направления реакции в сторону образования продуктов О-алкилирования.
При проведении реакции натриевой соли 4-окси-б-метилпирими-дина с о -бромацетофеноном в абсолютном ДМФА при 20 (реакция экзотермична), после отделения ЬІсіВзи упаривания растворителя в вакууме методом колоночной хроматографии были выделены бесцветные кристаллы с выходом около 50%, хорошо растворимые в бензоле, хлороформе, спирте. Б ИК-спектре продукта отсутствует поглощение в области 1640-1680 см ( V С=0 лактамного пиримидинового цикла) и 3000-3400 см"1 (\)милактама). Имеются полосы поглощения при 1706 см""1 ( С=0фена ) к 1200 см "1 ( С-О-С) (рис.14). ПМР-спектр имеет ряд пиков, химсдвиги которых соответствуют метильным протонам (2.61 м.д.), метиленовим протонам (5.80 м.д.), протону пятого положения пиримидинового цикла (б.86 м.д.) и протонам бензольного цикла (рис.15). Эти данные и элементный анализ позволили нам приписать продукту структуру 6-метил-4--фенацилоксипиримидина (І.ХХХУШ) -вании была выделена смола. Тонкослойная хроматография показывает присутствие в этой смоле ряда продуктов. ИК-спектр смолы не содержит полос поглощения в области 1630-1680 см . Это позволяет нам заключить, что продукт \\ -алкилирования в данной реакции не образуется. При проведении этой реакции в ДМСО существенных отличий от взаимодействия в ДМФА не наблюдается. Продуктов К -алкилирования выделить не удалось. Реакция натриевой соли 6-метил-2-метилтио-4-окси-пиримидина с о( -бромацетофеноном протекает экзотермично и заканчивается через"- 15-20 минут. Эксперименты показали, что галоид ке тон целесообразно приливать небольшими порциями в виде раствора в ДМФА, поддерживая температуру реакции не выше 20. По окончании взаимодействия реакционную смесь выливают в двукратный объем воды. Выпадают белые игольчатые кристаллы с Т.пл. І02-Ю30. Выход аналитически чистого продукта 95$.
Взаимодействие натриевых солей урацилов с галоидкетонами
Анионы урацилов образуют таутомерные смеси двух амбидентных ионов, равновесие между которыми зависит от природы заместителей в пиримидиновом цикле, растворителя, температуры и ряда других факторов. При взаимодействии натриевых солей урацилов с галоидными алкила-ми образуется смесь, моно- и бис-алкилированных продуктов с преобладанием продукта бис-алкилирования /112/. Однако имеются примеры, когда алкилирование идет либо с образованием продукта ал-килирования только по одному атому азота ДІЗ/, либо с образованием только продукта бис-алкилирования /II4/. При взаимодействии динатриевых солей урацилов с галоидными алкилами, как правило, образуются только продукты бис-алкилирования /115/. Нами изучено взаимодействие моно- и динатриевых солей ураци-ла, б-метилурацила и 3,6-диметилурацила с ос-і&ромацетофеноном. Для идентификации продуктов реакции использовались ИК-, ПНР-, УФ-спёктры и элементный анализ. В ИК-спектрах моно- и диалкилированных урацилов имеются интенсивные полосы поглощения в области 1640-1720 см"1, характерные для поглощения двух С=0 групп лактамного урацилового цикла. В продуктах моноалкилирования, кроме того, имеются полосы поглощения в области 2800-3400 см"1 YMU лактамного урацильного цикла. Положение заместителя у атома азота в моно-алкилированных продуктах определялось при помощи УФ-спектров С гл.2.1) Взаимодействие мононатриевой соли б-метилурацила с оС-бром ацетофеноном в абсолютном ДМФА протекает экзотермично.
Для уменьшения смолообразования реакцию следует проводить постепенно приливая раствор галоидкетона в ДМФА при температуре реакционной среды не выше 20. Добавка воды (I мл на 100 мл ДМФА) увеличивает скорость реакции и экзотермический эффект (20-80), одновременно существенно увеличивает смолообразование. Опыты показали, что разделение- реакционной смеси представляет большую сложность. В смеси, после удаления растворителя, остается Nd. В Z , б-метилурацил, б-метил-3-фенацилурацил, б-метил-1,3--дифенацилурацил и продукты осмолення. Они образуют однородную смесь,разделить которую обычными методами кристаллизации и переосаждения нам не удалось. Хроматографическое разделение на колонке с окисью алюминия также не результативно, так как при этом теряются б-метил-3-фенацилурацил и б-метилурацил, которые из-за низкой растворимости же удается элюировать из колонки. Для выделения всех продуктов необходимо первоначально удалить из реакционной смеси б-метил-3-фенацилурацил и б-метилурацил. Для этого реакционную смесь растворяют в эфире и оставляют стоять на две недели. б-метил-3-фенацилурацил и б-метилурацил выпадают в осадок. Хроматографическим разделением фильтрата удается выделить с 68% выходом 1,3-дифенацил-б-метилурацил, представляющий из себя бесцветные кристаллы с Т.пл.134-135, растворимые в бензоле, ацетоне, хлороформе, спирте и не растворимые в серном и петролейном эфирах. Смесь,содержащую б-метил-3-фенацилурацил и б-метилурацил, обрабатывают горячей водой для удаления NcLD1 , помещают в аппарат Сокс-лета и длительно экстрагируют хлороформом. Из хло-роформенного экстракта выделяют с 1% выходом б-метил-3-фенацил-урацил - белые кристаллы с температурой плавления 220-221, не
При проведении реакции в среде спирта с выходом 4% был выделен б-метил-I,3-дифенацилурацил. В среде ацетонитрила образуются смо лоподобные продукты. В ИК-спектре б-метил-1,3-дифенацилурацила имеются полосы поглощения в области 1650-17Ю см-1 ( у С=0 урацильного и фенацильного радикала), пик фенацильного карбонила выходит на полосе поглощения С=0 урацила. Полосы в обла сти 3000-3400 см-1 отсутствуют (рис.25). ПМР-спектр содержит ряд пиков, химсдвиги которых соответст вуют метильным протонам в шестом положении урацильного цикла (2.2 м.д.), метиленовим протонам (5.66 м .д., 5.73 м.д.), протону пятого положения пиримидинового цикла (6.20 м.д.) и протонам бензольного цикла (рис.26). В ИК-спектре б-метил-З- енацилурацила имеются полосы поглощения в области 1640-1706 см"-1- ( у С=0 урацильного цикла и фенациль-ного радикала), 3100-3200 см"1 и 3250 см"1 ( vMU урацильного цикла) (рис.27). ПМР-спектр содержит ряд пиков, химсдвиги которых соответствуют метильным протонам 6-го положения урацильного цикла (2.6 м.д.), метиленовым протонам (5.8 м.д.), протону 5-го положения урацильного цикла (6.80 м.д.) и протонам бензольного цикла (рис.28). Положение заместителя у атома азота в 6-метил-З-фенацилураци-ле доказывалось при помощи УФ-спектров (при изменении рН среды от кислых значений рН к щелочным наблюдается сдвиг максимума поглощения в длинноволновой области на 15 нм в сторону больших длин волн) (рис.29). Взаимодействие динатриевой соли 6-метилурацила с 2 молями ос-бромацетофенона в абсолютном ДМФА приводит к образованию только б-метил-1,3-дифенацилурацила с выходом 90 . Продукт выделялся при помощи колоночной хроматографии на АКр Я- Анализ Ж-спектров смолы, остающейся после выделения б-ме-тил-1,3-дифенацилурацила, показал, что в ней не содержится продуктов О-алкилирования (отсутствуют полосы поглощения в области 1200 см-1). Апкилирование идет только по атомам азота.
Реакция натриевой соли урацила с ОС-бромацетофеноном в абсолютном ДММ идет с незначительным экзотермическим эффектом. После окончания реакции смесь выливают в 2-х кратный объем воды и отделяют белый рыхлый осадок. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают белые кристаллы с температурой плавления 242-243, трудно растворимые в ацетонитриле (10,5 г в I литре холодного ацетонитрила) и метаноле, не растворимые в ацетоне, бензоле и хлороформе. Выход 9% (CI). В ИК-спектре соединения имеются полосы поглощения 1640-1706 см-1 ( V С=0 урацильного цикла, у С=0 фенацильного радикала), 3000-3100 см"1 ( vM[4 урацильного цикла) (рис.30). ПМР-спектр содержит ряд пиков, химсдниги которых соответствуют метиленовым протонам (5.46 м.д.), протонам 5-го и 6-го положения урацилового цикла (6.1 м.д,. и 6.3 м.д.) и протонам бензольного цикла (рис.31). Максимум длинноволнового поглощения в УФ-спектре этого кроне дукта сдвигается (рис.32) (гл. 2.1)- при изменении рН среды от кислой к щелочной.
Химические свойства 1,2-дигидро- -оксоал-килоксопиримидинов
В предыдущей главе обсуждались результаты взаимодействия 1,2-ди гидр о-4, б-диме тил-N -li-оксоалкилпиримидинов с нуклеофиль-ными реагентами. В данной главе рассматривается взаимодействие указанных соединений с галоидными алкилами и кислотами, а также кето-енольная таутомерия N -В -оксоалкилоксодигидропиримидинов. тернейших реакций пиримидиновых соединений. Поэтому с целью изучения взаимного влияния пиримидинового цикла и В-оксоалкиль-ного радикала в молекулах ( В-оксоалкил)-оксодигидропиримидинов, мы изучили метилирование последних в различных условиях. Алкилирование I, 2-дигиэдо-4,6-Диметил-2-оксб-1-фенацилпирими-дина йодистым метилом в хлороформе при комнатной температуре протекает в течение 3-х недель. В результате образуется светложел-тый кристаллический продукт с Т.пл, 200-201, растворимый в спирте, ДМФА, плохо растворимый в ацетонитриле и хлороформе и не растворимый в ацетоне, бензоле, эфире.
В ИК-спектре этого соединения наблюдается сильное смещение полосы поглощения С=0 пиримидинового цикла (с 1660 см~ до 1750 см"1), которое характерно для пиримидиновых соединений при появлении заряда на одном из атомов азота /148/ (рис.46). Спектральные данные и элементный анализ позволил идентифицировать этот продукт как 2,3-Дигидро-2-оксо-1,4,6-триметил-3-фен-ацилпиримидиний йодид. 4, б-Диметил-М-В-оксоалкилоксипиримидины образуют устойчивые соли с HCI,H2SOL], CF3COOH. В ИК-спектрах этих солей наблюдается характерный сдвиг полосы поглощения у С=0 (с 1660 см"1 до 1750 см"1) (рис.47). Соли N-S-оксоалкилоксодигидропиримидинов хорошо растворимы в воде, что может оказаться полезным при изучении их фармакологических свойств. Цри изучений йК-спектров N -й-оксоалкилоксипиримидинов в неполярных растворителях было обнаружено присутствие значительных количеств (до ЗСЮ енольной формы, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью. Кето-енольная таутомерия в N-й -оксоалкилоксшгаримидинах была изучена нами на примере 4,6-диметил-2-фенацилоксипиримидина и І,2-дигидро-4,б-Диметил-2-оксо-І-фенацилпиримидина. В йК-спект-ре этих соединений, растворенных в четыреххлористом углероде о -г (С Ю"";, по являє тс я узкий пик при 3470 см . Разбавление растворов не приводит к изменению положения этого пика, что свидетельствует о существовании этих соединений в растворе в виде енолов, стабилизированных внутримолекулярной стабильной водородной связью (рис.48). Было изучено взаимодействие натриевых солей 6-метил-З-фенацил-урацила и 1-фенацилурацила с ДМС и ОЕуЗ . Реакции проводились в среде пропилового спирта, ДМФА и воде. В воде и ДМФА взаимодействие протекает быстро. Реакция заканчивается сразу после окончания прибавления метилирующего агента. В пропиловом спирте реакция протекает значительно медленнее (около б часов). Взаимодействие изучаемых солей с CH J проводить в воде нецелесообразно, так как при этом существенно уменьшается выход целевых продуктов.
Алкилирование во всех этих случаях протекает только по атому азота урацилового цикла с образованием N-метилированных продуктов, карбонильная группа N- 6 -оксоалкильного радикала при этом не затрагивается. Это подтверждается также тем, что выходы продуктов реакций, колеблются в пределах 90-96$. В ИК-спектре 1,б-диметил-3-фенацилурацила имеются полосы поглощения І660-Ї700 см 1 ( V С=0 урац. и у С=0 фен.) и отсутст Б ПМР-спектре второго соединения имеется ряд химсдвигов, соответствующих метильным протонам (3.5 м.д.)» метиленовым протонам (5.5 м.д.), протонам 5 и б положения урацильного цикла (6.1 и 6.3 м.д.) и протонам бензольного цикла. Данные, полученные при изучении химических свойств 1,2-дигид-P""N""ft -оксоалкилоксопиримидинов и (\- - оксоалкилоксипирими-динов, свидетельствуют, что наличие N-B -оксоалкильного заместителя у одного из атомов азота практически не сказывается на реак: ционной способности второго атома азота. Это подтверждается лег-, костью образования четвертичных солей в случае N-ft -окооалкил-оксодигидропиримидинов и М-метилированных производных в случае W-6 -оксоалкилурацилов. При взаимодействии натриевых солей оксипиримидинов с оС -га-лоидкетонами, как правило, образуется смесь продуктов Ц- и ф-ал-килирования. Выше проводилось обсуждение некоторых химических свойств - ft -оксоалкилоксодигидропиримидинов. Химические свойства й-оксоалкилоксипиримидинов не изучались. Поэтому изучение их представляло определенный интерес. Из формулы молекулы видно, что взаимодействие с электрофиль ными реагентами может протекать по 4-м реакционным центрам. В молекуле имеются 2 атома азота пиридинового типа и взаимодействие с галоидными алкилами, галоидными ацилами, кислотами может протекать по этим атомам азота.
Известно /49,149,150/, что пиримидин легко алкилируется, аци-лируется и протонируется,образуя относительно устойчивые пирими-диновые соли. В литературе имеются данные, что заместитель, находящийся в ортоположении к атому азота, оказывает сильное стериче-ское влияние на процесс алкилирования. В данном случае интересно проследить какую специфику внесут в этот процесс второй атом азота и заместители, находящиеся в непосредственной близости от реакционного центра. В б-метил-4;- гОКсоалкил-2-метилтиопиримидине каждый атом азота в орто-положении окружен двумя заместителями, разными по размеру. Взаимодействие с электрофильным реагентом может протекать по атому серы. Нуклеофильность атома серы значительно ниже,чем у азота. Но,в случае алкилтиопиримидинов подход к атому азота сте-рически затруднен, к тому же,поляризуемость атома серы значительно выше. В случае подобных мезомерно связанных систем атака часто идет по центру, обладающему большей поляризуемостью. Также имеется нуклеофильный центр на атоме кислорода карбонильной группы. - Известно, что кето-группа, способная к кето-енольной таутомерии, легко вступает в реакции с различными электрофильными реагентами. Исходя из вышесказанного, можно ожидать, что взаимодействие данных соединений с электрофильными реагентами будет протекать
