Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Карбонильные соединения и их производные как полупродукты в синтезе гетероциклов (литературный обзор)
1.1. Реакции гетероциклизации с участием альдегидов, кетонов и их производных 7
1.2. Реакции гетероциклизации а,Р-ненасыщенных кетонов 19
1.3. Производные эфиров фенилкарбаминовой в реакциях замыкания цикла 41
Глава 2. STRONG Синтез и химические превращения оксо- и гидроксопроизводных фенилкарбаматов
(обсуждение результатов) STRONG
2.1. Синтез гетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом на основе ацильных производных арил- и гетарилкарбаматов 53
2.2. Синтез гетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом на основе альдегидов и их производных 64
2.3. Синтез транс-1,3-диарил-2-пропен-1-онов и халконоидов на основе 4-ацетилзамещенного N-фенилкарбамата 71
2.4. Синтез гетероциклических соединений на основе азометинов с карбаматной функцией 73
2.5. Синтез карбаматов с хромен-2-оновым, фурановым и оксатиол-2-оновым фрагментами 77
2.6. Изучение противомикробной и противогрибковой активности новых синтезированных соединений 83
Глава 3. Экспериментальная часть 86
Выводы 117
Список цитируемой литературы
- Реакции гетероциклизации а,Р-ненасыщенных кетонов
- Производные эфиров фенилкарбаминовой в реакциях замыкания цикла
- Синтез гетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом на основе альдегидов и их производных
- Синтез карбаматов с хромен-2-оновым, фурановым и оксатиол-2-оновым фрагментами
Введение к работе
Актуальность работы. Несмотря на значительное разнообразие на фармацевтическом рынке противомикробных и противогрибковых лекарственных средств, проблема синтеза новых соединений с этими видами активности является актуальной задачей, поскольку микроорганизмы постепенно приобретают резистентность по отношению к применяемым в терапии препаратам. Проведенные ранее исследования показали перспективность поиска среди арил- и гетарилкарбаматов соединений с антимикобактериальной, противомикробной и противогрибковой активностью.
Подавляющее большинство стратегий синтеза этих соединений
основано на использовании в качестве исходных веществ карбонильных
соединений и их разнообразных производных. Методы гетероциклизации
оксо- и гидроксозамещенных ароматических и гетероциклических
карбаматов, позволяющих создать библиотеки новых
поли(гетеро)циклических соединений с противомикробной,
противолепрозной, противотуберкулезной и противогрибковой активностью остаются мало изученными.
Вовлечение оксо- и гидроксопроизводных N-арилкарбаматов, содержащих ацильный, формильный, азометиновый, гидразонный фрагменты в реакции гетероциклизации с получением новых поли(гетеро)циклических соединений и последующее исследование их биологической активности является актуальной задачей.
Цель настоящего исследования заключалась разработке подходов к синтезу на основе оксо- и гидроксипроизводных ароматических карбаматов новых гетероциклических карбаматов, установление закономерностей образования и особенностей их строения.
Настоящая диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательской работы «Молекулярный дизайн новых линейно связанных, конденсированных и спиросочлененных гетероциклических структур с противотуберкулезной, противолепрозной и противогрибковой активностью» базовой части государственного задания в сфере научной деятельности, осуществляемой на кафедре органической, неорганической и фармацевтической химии ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет».
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Синтез неописанных ранее 5-метил-1,3-дигидро-2Н-1,3,4-бензотриазепин-2-она, (тио)семикарбазонов, фенилгидразона метил 3-ацетил-5-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-1Н-индол-1-карбоксилата, азометинов с карбаматной функцией на основе 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-2-она и изатина, одностадийное получение 4-метил-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-она.
Разработка методов получения карбаматных производных индола, содержащих в положении 3 1,3,4-тиа(окса)диазольный, гидразоно-1,3-тиазольный и 1,2,3-селенадиазольный фрагменты, новых индено[1,2-b]хиноксалинов, спиросочленных с пиррольным и тиазолидиноновым кольцами, хроменов с 3-оксо-3,4-дигидро-2-хиноксалиновым и 2-оксо-2Н-1,4-бензоксазиновым фрагментами.
Научная новизна.
Исследованы закономерности гетероциклизаций
(тио)семикарбазонов, фенилгидразонов метилового эфира 4-ацетилфенилкарбаминовой кислоты под действием различных агентов с получением карбаматных производных 1,3,4-тиа(окса)диазола, 1,2,3-селенадиазола, 1,3-тиазола, 1,3-диарилзамещенных производных пиразола, содержащих, (тио)семикарбазонную и гетарилгидразонную группы.
Получены новые карбаматные производные индола, связанные по положению 3 с 1,3,4-тиа(окса)диазольным, гидразоно-1,3-тиазольным, пиразольным и 1,2,3-селенадиазольным фрагментами, индено[1,2-b]хиноксалины, спиросочленные с пиррольным, тиазолидиноновым кольцами, а также производные хромена.
Установлены закономерности многокомпонентных реакций с участием ацильных и формильных производных арил- и гетарилкарбаматов, приводящих к получению новых 5-циано-6-имино(оксо)-1,6-дигидропиридина, 4-(3,3-дициано(3-этоксикарбонил,3-циано)-1-метилспиро[индено[1,2-b]хиноксалин-11,2-пирролидин]-4-ил)фенил фенилкарбаматов.
Показаны синтетические возможности азометинов с карбаматной функцией, на основе которых были получены новые производные тиазолидинона и азетидина.
Впервые показана возможность гетероциклизации гидразона 2-ацетилзамещенного карбамата в 5-метил-1,3-дигидро-2Н-1,3,4-бензотриазепин-2-он и одностадийного синтеза 4-метил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она.
Найдено, что one pot реакция оксима 4-формилфенил N-фенилкарбамата, аллилового эфира N-фенилкарбаминовой кислоты и натриевой соли N-хлорамида п-толуолсульфокислоты протекает регионаправленно и сопровождается удалением феноксикарбонильной группы.
Практическая значимость. Разработаны новые подходы к синтезу
карбаматов и индолов с 1,3,4-тиа(окса)диазольным, 1,2,3-
селена(тиа)диазольным, 1,3-тиазольным, 1,3-диарилзамещенным
пиразольным фрагментами, содержащих (тио)семикарбазонную и
гетарилгидразонную группы.
Из синтезированных азагетероциклических соединений наиболее высокую активность в отношении изученных микроорганизмов проявили
соединения с изоксазолиновым, изоксазолидиновым фрагментами, а также спиропирролидины.
Автор защищает:
- закономерности реакций гетероциклизации с участием формил,
ацетилзамещенных ароматических и гетероциклических карбаматов и их
производных;
- синтез индено[1,2-b]хиноксалинов, спиросочленных с пиррольным,
1,3,4-тиа(окса)диазольным и тиазолидиноновым кольцами, хроменов с 3-
оксо-3,4-дигидро-2-хиноксалиновым и 2-оксо-2H-1,4-бензоксазиновым
фрагментами;
- новые производные изоксазолина, изоксазолидина и
спиропирролидинов, проявляющие антимикробную и противогрибковую
активностью.
Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на V междунар. научно-методической конф. «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2013), III междунар. науч. конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), Всеросс. конф., посвященной 80-летию химического факультета ИГУ «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодёжи» (Иркутск, 2013), IX Всеросс. интерактивной конф. «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2013), VII Всеросс. конф. «Менделеев-2013» (С.-Петербург, 2013), 3 Всерос. науч. конф. (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014), IX Междунар. конф. молодых ученых по химии «Менделеев-2015» (С.-Петербург, 2015), . Междунар. науч. конф. «Полифункциональные химические материалы и технологии» (Томск, 2015), Междунар. конгрессе «KOST-2015» по химии гетероциклических соединений (Москва, 2015).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 9 статей в журналах, включенных в перечень ВАК, 10 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованной литературы из 204 наименований, 4 рисунка, 15 таблиц, 109 схем. Приложение содержит 36 страницы.
Реакции гетероциклизации а,Р-ненасыщенных кетонов
Бензодиазепины и их полициклические производные являются важным семейством биологически активных веществ. Их широко используют в качестве антиконвульсантов, противовоспалительных, анальгезирующих, снотоворных, седативных и антидепресантных средств. Кроме того, бензодиазепины являются важными интермедиатами при конструировании конденсированных циклических соединений, таких как триазоло-, оксодиазоло-, оксазино- и фуранобензодиазепинов [28-31].
Общий путь синтеза этих соединений - конденсация о-фенилендиаминов с ос,-ненасыщенными карбонильными соединениями [32], -галогенкетонами или кетонами [33]. Конденсацию проводят в присутствии кислотных катализаторов, таких как эфират трехфтористого бора, полифосфорная кислота, MgO/POCl3, Yb(OTf)3, MezS+BrBr", Sc(OTf)3, Ag3PWi204o, ІпВг3, S0427Zr02, A1203/P205 и др. Значительные выходы 1,5-бензодиазепинов достигнуты в условиях микроволнового облучения в уксусной кислоте, а также в ионных жидкостях [34].
Кроме того, Zhang с сотрудниками описал альтернативную стратегию трансформации о-нитробензальдегида и кетонов в 1,5-бензодиазепины через восстановительную циклизацию в системе TiCVSm. Однако большая часть этих методологий связана с несколькими недостатками, такими как продолжительное протекание реакции, жесткие условия, трудности регенерации катализатора, низкие выходы продуктов, протекание нескольких побочных реакций и др.
В последние годы большое внимание уделяют изучению каталитического действия сульфаминовой кислоты в качестве эффективного кислотного катализатора ряда каталитических реакций, таких как ацетализация [35], этерификация [36], ацетилирование спиртов и фенолов [37], образование нитрилов [38], тетрагидропиранилирование спиртов [39], переэтерификация -кетоэфиров[40], ацетолиз циклических эфиров [41], защита карбонильных соединений [42], реакция Биджинелли [43], конденсация Пехмана [44], перегруппировка Бекмана [45], имино-Дильса-Альдера реакция [46], синтез хинолинов [47], бензоксантенов [48] и др.
Предложено использовать сульфаминовую кислоту (SA) в качестве эффективного зеленого катализатора синтеза 1,5-бензодиазепинов 29 с высокими выходами в отсутствии растворителя из о-фенилендиамина и кетонов (схема 17) [49]. Зависимость выхода продуктов от природы кетона, температуры и продолжительности процесса проиллюстрирована в табл. 1.1.
Мультикомпонентные реакции с участием карбонильных соединений, приводящие к получению разнообразных гетероциклических систем, хорошо известны.
Так, четырехкомпонентная конденсация ароматических альдегидов, малонодинитрила, аминов и 1,3-тиазолан-2,4-диона в ацетонитриле (схема 18) при комнатной температуре приводит к получению Щ(5-амино-3-арил-4-циано-2,3-дигидро-2-тиофенил)карбонил-М -метилмочевины (30) [50].
Авторами статьи [51] показано, что четырехкомпонентная реакция ацетоуксусного эфира, ароматического альдегида, малононитрила и гидразин-гидрата приводит к образованию 6-амино-4-арил -3-метил-2,4-дигидропирано[2,3-c]пиразол-5-карбонитрила (31) всего за 3-11 мин (схема
Изучена трехкомпонентная реакция замещенных о-фенилендиаминов с кетонами и изоцианидом в этаноле в присутствии п-толуолсульфокислоты при 20 С [52]. Найдено, что продуктами реакции (схема 20) являются R4-N-R5, R3-алкил-3,4-дигидро-2-хиноксалинамины (32). Установлено, что трехкомпонентная реакция ацетилендикарбоксилата, ариламина и формальдегида в спирте в присутствии HCl при комнатной температуре завершается образованием диалкил 3-арил-3,6-дигидро-2Н-1,3-оксазин-4,5-дикарбоксилата (33, схема 21) [53].
Кипячением смеси анилина, бензальдегида и пировиноградной кислоты в этаноле в течение 3 ч и последующей выдержкой реакционной массы в течение ночи получена 2-фенилхинолин-4-карбоновая кислота 36 с выходом 50% (схема 24), а также изучены некоторые реакции ее химической модификации [56].
Таким образом приведенные примеры иллюстрируют большие синтетические возможности применения альдегидов, кетонов, а также оснований Шиффа, гидразонов, (тио)семикарбазонов и других производных в дизайне новых гетероциклических структур, обладающих разнообразной биологической активностью. В этой связи дальнейшие исследования в этом направлении представляются важными и актуальными. 1.2. Реакции гетероциклизации ос,-ненасыщенных кетонов
Среди кетонов особый интерес в плане синтеза на их основе гетероциклических соединений представляют а,-ненасыщенных кетоны, в частности халконы.
В статье [57] описано получение 1,5-бензодиазепинов 37 из халконов и 1,2-диаминобензола в ионных жидкостях (схема 25). Установлено, что гидросульфат 1-бутилпиридиния [BPy]HS04 является наиболее эффективным катализатором в этих превращениях. Зависимость выхода соединений 37 от различных факторов процесса отражена в табл. 1.2.
Производные эфиров фенилкарбаминовой в реакциях замыкания цикла
Таким образом, приведенные в обзоре данные свидетельствуют о широком использовании карбонильных соединений и их производных в синтезе разнообразных линейно связанных, конденсированных и спиросочлененных гетероциклических соединений. В то же время в литературе имеются определенные пробелы по использованию некоторых оксо- и гидроксопроизводных фенилкарбаматов в синтезе новых гетероциклических соединений. Так, практически не изучались реакции гетероциклизации с участием (тио)семикарбазонов, гидразонов арил- и гетарилкарбаматов, гетероциклизации некоторых производных 2 ацетилзамещенного метилового эфира N-фенилкарбаминовой кислоты, азометинов с алкоксикарбониламиногруппами, особенности реакций синтеза арил(гетарил)пропенонов с карбаматной функцией, а также в незначительной степени исследованы конденсации 3-гидроксизамещенного метил N фенилкарбамата с карбонильными соединениями и дальнейшая функционализация образующихся хромен-2-онов.
Синтез гетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом на основе ацильных производных арил- и гетарилкарбаматов
Разнообразные функциональные производные эфиров N-арилкарбаминовой кислоты широко применяются в синтезе азотистых гетероциклов, обладающих значительным потенциалом биологической активности. Важнейшими методами получения N-гетероциклов с использованием N-арилкарбаматов являются реакции циклоприсоединения и замыкания цикла [114].
Значительный синтетический интерес для синтеза новых азагетероциклических соединений, содержащих различные фармакофорные группы, представляют некоторые производные ацетилзамещенных производных метилового эфира карбаминовой кислоты.
Образование 3-[()-2-оксо-2-арилэтилиден]-2-индолинона конденсацией 4-ацетилзамещенного метил N-фенилкарбамата с изатином в присутствии триэтиламина с последующей дегидратацией продукта альдольной конценсации с помощью соляной кислоты в ледяной АсОН при нагревании, а также возможность получения на его основе новых азагетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом было показано ранее [115, 116]. В аналогичных условиях конденсация 2-ацетилзамещенного метил N-фенилкарбамата с изатином приводит к образованию производного метилового эфира спиро[индол-3,2 -хинолин]-1 -карбоновой кислоты [117].
Другими интересными объектами с точки зрения возможности осуществления гетероциклизаций являются (тио)семикарбазоны и гидразоны карбонильных соединений [118]. Авторами статьи [119] подробно исследованы закономерности синтеза оксимов, (тио)семикарбазонов на основе ацетилпроизводных N-фенилкарбаматов, а также изучена их гербицидная активность. В то же время возможность синтеза на их основе новых N-гетероциклов с фенилкарбаматным фрагментом, в том числе серу- и селен-содержащих, не изучалось.
Интерес к синтезу полифункциональных селен- и серусодержащих органических соединений и их дальнейшему применению в органическом синтезе постоянно растет [120].
Производные 1,2,3-селенодиазола и 1,2,3-тиадиазола играют важную роль в решении многих теоретических и практических вопросов органической химии [121,122], что обуславливает большой интерес исследователей к этим соединениям [123].
Органические соединения селена в отличие от аналогичных соединений серы являются менее стабильными соединениями по отношению к свету и нагреву, они легче окисляются, что объясняют большим размером атома селена и его более легкой поляризуемостью по сравнению с атомом серы.
Соединения, содержащие селенадиазольное ядро, проявляют ароматический характер, но они имеют выраженную способность к элиминированию молекул азота и селена с раскрытием кольца и образованием, как ациклических соединений, так и новых гетероциклов [122,124]. Они являются интересными объектами изучения механизмов некоторых реакций и синтеза многих соединений, представляющих значительный практический интерес [1125].
Несмотря на привлекательность Se- и S-гетероциклов, описано лишь несколько препаративных методов их синтеза [126-128].
Установлено [129], что кипячение (тио)семикарбазонов 4 ацетилзамещенного метил N-фенилкарбамата (1,2) в уксусном ангидриде сопровождается гетероциклизацией в результате нуклеофильной атаки атомом серы или кислорода С=S, С=О групп по атому углерода иминогруппы с образованием производных 1,3,4-(тиа)оксадиазолов (3,4). Отметим, что в условиях проведения гетероциклизации одновременно происходит ацилирование NH и NH2 групп продуктов реакций (схема 1). Строение 1,3,4-тиа(оксо)диазолов 3,4 подтверждено спектральными методами и элементным анализом. В спектре ПМР метил N-{4-[3-ацетил-5-(ацетиламино)-2-метил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил]фенил}карбамата (3) наряду с сигналами других протонов присутствуют синглетные сигналы протонов в области 2,10, 2,19, 2,28 и 3,67 м.д., отвечающие соответственно NHCOMe, Me, COMe и NHCO2Me группам (рис. 1 приложения).
Синтез гетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом на основе альдегидов и их производных
Установлено, что циклизация этил N-фенилкарбаматов, содержащих в орто-положении циклоолефиновый фрагмент, происходит под действием H2O2 в MeOH в присутствии Na2WO4 и фосфорной кислоты. В этих условиях карбаматы 238-242 были превращены в 3,1-бензоксазин-2-оны 243-247. Фенилкарбаматы 238 и 241 при действии пероксида водорода в MeCN в присутствии NaOH циклизуются в 3,1-бензоксазины 248, 249 (схема 80) [111].
При обработке перкислотами переходных металлов карбаматов 252,253, содержащих в орто-положении циклопентеновый фрагмент, происходит их гетероциклизация в индолины 256,257, которые, вероятно, образуются в результате внутримолекулярной циклизации кетонов 254,255 (схема 82) [112]. широком использовании карбонильных соединений и их производных в синтезе разнообразных линейно связанных, конденсированных и спиросочлененных гетероциклических соединений. В то же время в литературе имеются определенные пробелы по использованию некоторых оксо- и гидроксопроизводных фенилкарбаматов в синтезе новых гетероциклических соединений. Так, практически не изучались реакции гетероциклизации с участием (тио)семикарбазонов, гидразонов арил- и гетарилкарбаматов, гетероциклизации некоторых производных 2 ацетилзамещенного метилового эфира N-фенилкарбаминовой кислоты, азометинов с алкоксикарбониламиногруппами, особенности реакций синтеза арил(гетарил)пропенонов с карбаматной функцией, а также в незначительной степени исследованы конденсации 3-гидроксизамещенного метил N фенилкарбамата с карбонильными соединениями и дальнейшая функционализация образующихся хромен-2-онов.
Синтез гетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом на основе ацильных производных арил- и гетарилкарбаматов
Разнообразные функциональные производные эфиров N-арилкарбаминовой кислоты широко применяются в синтезе азотистых гетероциклов, обладающих значительным потенциалом биологической активности. Важнейшими методами получения N-гетероциклов с использованием N-арилкарбаматов являются реакции циклоприсоединения и замыкания цикла [114].
Значительный синтетический интерес для синтеза новых азагетероциклических соединений, содержащих различные фармакофорные группы, представляют некоторые производные ацетилзамещенных производных метилового эфира карбаминовой кислоты. Образование 3-[()-2-оксо-2-арилэтилиден]-2-индолинона конденсацией 4-ацетилзамещенного метил N-фенилкарбамата с изатином в присутствии триэтиламина с последующей дегидратацией продукта альдольной конценсации с помощью соляной кислоты в ледяной АсОН при нагревании, а также возможность получения на его основе новых азагетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом было показано ранее [115, 116]. В аналогичных условиях конденсация 2-ацетилзамещенного метил N-фенилкарбамата с изатином приводит к образованию производного метилового эфира спиро[индол-3,2 -хинолин]-1 -карбоновой кислоты [117].
Другими интересными объектами с точки зрения возможности осуществления гетероциклизаций являются (тио)семикарбазоны и гидразоны карбонильных соединений [118]. Авторами статьи [119] подробно исследованы закономерности синтеза оксимов, (тио)семикарбазонов на основе ацетилпроизводных N-фенилкарбаматов, а также изучена их гербицидная активность. В то же время возможность синтеза на их основе новых N-гетероциклов с фенилкарбаматным фрагментом, в том числе серу- и селен-содержащих, не изучалось.
Интерес к синтезу полифункциональных селен- и серусодержащих органических соединений и их дальнейшему применению в органическом синтезе постоянно растет [120].
Производные 1,2,3-селенодиазола и 1,2,3-тиадиазола играют важную роль в решении многих теоретических и практических вопросов органической химии [121,122], что обуславливает большой интерес исследователей к этим соединениям [123].
Органические соединения селена в отличие от аналогичных соединений серы являются менее стабильными соединениями по отношению к свету и нагреву, они легче окисляются, что объясняют большим размером атома селена и его более легкой поляризуемостью по сравнению с атомом серы.
Соединения, содержащие селенадиазольное ядро, проявляют ароматический характер, но они имеют выраженную способность к элиминированию молекул азота и селена с раскрытием кольца и образованием, как ациклических соединений, так и новых гетероциклов [122,124]. Они являются интересными объектами изучения механизмов некоторых реакций и синтеза многих соединений, представляющих значительный практический интерес [1125].
Несмотря на привлекательность Se- и S-гетероциклов, описано лишь несколько препаративных методов их синтеза [126-128].
Установлено [129], что кипячение (тио)семикарбазонов 4 ацетилзамещенного метил N-фенилкарбамата (1,2) в уксусном ангидриде сопровождается гетероциклизацией в результате нуклеофильной атаки атомом серы или кислорода С=S, С=О групп по атому углерода иминогруппы с образованием производных 1,3,4-(тиа)оксадиазолов (3,4). Отметим, что в условиях проведения гетероциклизации одновременно происходит ацилирование NH и NH2 групп продуктов реакций (схема 1). Строение 1,3,4-тиа(оксо)диазолов 3,4 подтверждено спектральными методами и элементным анализом. В спектре ПМР метил N-{4-[3-ацетил-5-(ацетиламино)-2-метил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил]фенил}карбамата (3) наряду с сигналами других протонов присутствуют синглетные сигналы протонов в области 2,10, 2,19, 2,28 и 3,67 м.д., отвечающие соответственно NHCOMe, Me, COMe и NHCO2Me группам (рис. 1 приложения). Масс-спектр 1,3,4-оксадиаза 3 приведен на рис. 2 приложения.
Синтез карбаматов с хромен-2-оновым, фурановым и оксатиол-2-оновым фрагментами
Установлено, что реакция хлорметильного производного 57 с морфолином протекает в мягких условиях при выдержке реагентов в безводном диоксане при 20 С в течение 24 ч (схема 23). Как ожидалось, продуктом реакции является метил N- [4-(морфолинометил)-2-оксо-2Я-хромен-7-ил]карбамат (63), структура которого подтверждается спектральными методами (масс-спектр соединения 63 представлен на рис. 33 приложения). Однако попытки замещения атома хлора в производном 57 на 4-метилбензолсульфонильную группу при кипячении в этаноле с 4-метилбензолсульфинатом натрия в течение 3 ч не привели к успеху. Из реакционной массы было выделено исходное хлорпроизводное.
Окисление метильной группы соединения 59 диоксидом селена приводит к получению соответствующего альдегида 64. В спектре ЯМР !Н соединения 64 в области слабых полей наряду с синглетным сигналом группы NH при 10.59 м.д., присутствует синглетный сигнал формильной группы (S 10.20 м.д.), а синглетный сигнал протона Н3 имеет химический сдвиг при 7.00 м.д.
Нагреванием 2-{7-[(метоксикарбонил)амино]-2-оксо-2Я-хромен-4 ил}уксусной кислоты (60) с метанолом в присутствии каталитического количества и-толуолсульфокислоты получен соответствующий сложный эфир. В спектре ЯМР !Н сложного эфира в отличие от соединения 60 исчезает синглетный сигнал одного протона карбоксильной группы при 10.07 м.д., но появляется синглетный сигнал при 3.65 м.д., обусловленный тремя протонами метоксикарбонильной группы.
Окислением or-метиленовой группы сложного эфира диоксидом селена получен метил 2-{7-[(метоксикарбонил)амино]-2-оксо-2Н-хромен-4-ил}-2-оксоацетат 65, представляющее значительный интерес для получения полигетероциклических соединений. В спектре ЯМР 1Н а-кетоэфира 65 в отличие от кислоты 60 отсутствует синглетный сигнал при 3.75 м.д., обусловленный двумя протонами метиленовой группы, а в его ИК спектре появляется дополнительная полоса поглощения карбонильной группы при 1680 см-1.
С целью дальнейшей функционализации соединения 65 изучено его взаимодействие с о-фенилендиамином и о-аминофенолом (схема 24). Реакции осуществляли кипячением смеси реагентов в н-бутаноле в течение 6
Методами ИК, ЯМР 1Н спектроскопии найдено, что взаимодействие завершается образованием метил N-[2-оксо-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2 хиноксалинил)-2Н-хромен-7-ил]карбамата (66) и метил N-[2-оксо-4(2-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-3-ил)-2Н-хромен-7-ил]карбамата (67) с выходами 87 и 85% [201].
Спектры 1Н ЯМР соединений 7, 7а, 15, 36, 38, 45, 46, 50а, 52,58 приведены на рис. 5,7, 10, 12,15, 18,19, 21, 27 приложения соответственно. Спектры 13С ЯМР соединений 7а, 36, 38, 57,58 представлены соответственно на рис. 8, 13, 16, 25, 28 приложения. Масс-спектры соединений 7, 7а, 15, 36, 38, 47, 50а, 53, 57, 58 проиллюстрированы соответственно на рис. 6, 9, 11, 14, 17, 20, 22, 23, 26, 29 приложения
Изучена антимикробная активность карбаматных производных (табл. 2.2), содержащих изоксазольный 30, тиосемикарбазоннный 31, изоникотиноилгидразонный 32, 4,5-дигидроизоксазольный 34,35, азетидиновый 53 фрагменты, спиросоединений 54,55 на музейных штаммах микроорганизмов Staphilococcus aureus 209 и E. coli O-18 [204].
Наибольшей активностью по отношению к штаммам музейных тест-культур обладают соединения 30,31,34,35,53 которые имеют активность подобную тест-антибиотику (35,53 - в отношении St. aureus 209-Р; 30,32,35,53 - в отношении Е. coli Oi8, St. pneumonic; ЗО, 35 - в отношении Ps. aeruginosa 165). У соединений, имеющих изоксазольный и изоникотилгидразидный и азетидиновый фрагменты, МИК составляет 3,9-15,6 мкг/мл, что сравнимо с уровнем активности гентамицина сульфата -4,9 мкг/мл или немного уступает ему (табл. 2.3).
Соединения 53,54 протестированы на противогрибковую активность на следующих микроорганизмах: Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Candida albicans. Найдено, что фунгицидное действие этих соединений проявляется в концентрации 160-640 мкг/мл, а фунгистатическое действие – в концентрации 80-320 мкг/мл (табл. 2.4).
Согласно выполненному in silico прогнозу биологической активности (приложение) наличие тиосемикарбазонного фрагмента в молекулах приводит к появлению вероятности проявления антимикобактериальной активности соединений.