Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор синтез и химические превращения пиразолинов 6
1.1. Получение пиразолинов 6
1.1.1. Взаимодействие производных норборнена с диазосоединениями 8
1.1.2. Взаимодействие норборнадиенов с диазосоединениями 13
1.2. Химические превращения пиразолинов 17
1.2.1. Изомеризация 18
1.2.2. Синтез Ы3-замещенных пиразолинов 19
1.2.3. Восстановление пиразолинов 26
1.2.4. Получение пиразолов 28
1.2.5. Дедиазотирование пиразолинов 31
1.3. Получение пирролидин-2-онов 34
Глава 2. Обсуждение результатов 43
2.1. Получение пиразолинов 43
2.1.1. Синтез моноциклических метил-1Н-пиразолин-3-карбоксилатов 43
2.1.2. Синтез метил-1Н-пиразолин-3-карбоксилатов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент 46
2.2. Химические превращения пиразолинов 50
2.2.1. Синтез -замещённых метил-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02'6]дец-4-ен-5-карбоксилатов 50
2.3. Восстановление пиразолинов 53
2.3.1. Восстановление моноциклических метил-1Н-пиразолин-3-карбоксилатов 54
2.3.2. Восстановление пиразолинов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент 58
Глава 3. Исследование биологической активности синтезированных соединений 70
3.1. Прогноз биологической активности полученных соединений с использованием компьютерной системы PASS 70
3.2. Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений 71
Глава 4. Экспериментальная часть 78
Выводы 99
Список литературы 100
Приложения 114
- Химические превращения пиразолинов
- Получение пиразолов
- Синтез метил-1Н-пиразолин-3-карбоксилатов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент
- Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений
Введение к работе
Высокая биологическая активность (противоопухолевая, психотропная, противовирусная) алкил-1Н-пиразолин-карбоксилатов и их производных предусматривает разработку новых селективных методов их получения. Работы по синтезу данного класса соединений ведутся интенсивно и получают их, как правило, путём взаимодействия диазосоединений с непредельными субстратами по схеме [2+3]- циклоприсоединения. Особенности строения таких структур предполагают возможность разработки на их основе новых подходов к синтезу разнообразных структурных фрагментов сложных полициклических систем, содержащихся в природных соединениях. Особое место среди превращений алкил-1Н-пиразолин-3-карбоксилатов занимает практически не исследованная реакция восстановления, протекающая через стадию образования 1,3-диаминов и последующую их внутримолекулярную конденсацию в З-аминопирролидин-2-оны.
Известно, что при наличии азотосодержащих заместителей норборнаны обладают широким спектром биологической активности (анальгетическая, противосудорожная, противовоспалительная). Поэтому получение гетероциклических соединений, содержащих наряду с норборнановым фрагментом пиразолиновый или аминопирролидоновый цикл, представляет большой интерес в плане создания новых уникальных фармацевтических препаратов.
В связи с этим, разработка методов синтеза три- и тетрациклических алкил-1Н-пиразолин-3-карбоксилатов, а также норборнанов, содержащих в структуре э/сзо-ориентированный аминопирролидоновый фрагмент, и синтез на их основе гетероциклических соединений является актуальной задачей.
Химические превращения пиразолинов
Пиразолины вступают в реакции изомеризации, восстановления, окисления, дедиазотирования, что позволяет применять данные гетероциклические соединения как промежуточное звено в синтезе диаминов, пиразолов, пиразолидинонов, различных углеводородов и других практически важных соединений. Склонность к изомеризации является одним из наиболее характерных свойств пиразолиновых систем. Л -Пиразолины легко подвергаются реакции изомеризации как самопроизвольно, так и под действием кислот, температуры и УФ-облучения. Так, под действием соляной кислоты экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-3-ен (2) изомеризуется за 5 минут в экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02 6]дец-4-ен (69) с выходом 86% [8]. В условиях реакции Михаэля взаимодействие спиро{пиразолинциклопропанов} (70) с производными акриловой кислоты протекает через стадию изомеризации, давая продукты С-алкилирования - 3 циано-3-(2 -цианоэтил) - (71) и 3-метоксикарбонил-3-(2 -метокси карбонилэтил)пиразолины (72) с выходами 80 и 84% соответственно. При исследовании превращений генерируемого in situ диазоциклопропана с пиразолинами (70) получены азопиразолины - 3-циано- (73) и 3 метоксикарбонил-3-(циклопропилазо)спиропиразолин (74) [36]. Томиловым Ю.В. с сотрудниками установлено, что взаимодействие спироциклопропанпиразолина (75) с эквимольным количеством ацетилхлорида в растворе галогеналканов при 10-20С протекает через изомеризацию N=N-связи в С=Ы-связь, раскрытие циклопропанового кольца и приводит к образованию соответствующего 1-ацетил-3-(2-хлорэтил)-2-пиразолина (76) с выходом 96%.
При замене ацетилхлорида на уксусный ангидрид присоединение протекает только в присутствии кислот Льюиса (АШгз или АІСІз) с образованием смеси продуктов (77) и (78) с выходами 70 и 25% соответственно [37,38]. Наличие в структуре пиразолинов и пиразолов аминного фрагмента предопределяет возможность участия их в реакциях алкилирования, ацилирования, конденсации и т. д. В работе [39] описано региоселективное метилирование трициклического пиразолина (79), причем алкилирование с помощью МезОВР4 приводит к смеси четвертичной соли (80) и гетероциклического каркасного соединения (81а) в соотношении 9:1 с общим выходом 99%. При применении йодистого метила образуется с выходом 91% исключительно соединение (81Ь). Каталитическое разложение N2CHC02Me под действием Rh2(OAc)4 в СНгСЬ при 20С в присутствии 3,4,5-триметоксикарбонил-2-пиразолина (82) приводит к внедрению метоксикарбонилкарбена по связи N-H и образованию N-метоксикарбонилпроизводного 2-пиразолина (83) с выходом 85% [40]. Триметилоксоний тетрафторборат и триэтилоксоний гексафторофосфат являются Адамантилирование индазола 1-адамантанолом протекает при 55-60С в системе фосфорная кислота - уксусная кислота=4:1 с образованием 1-(1-адамантил)индазола (86) с выходом 83% [42]. Взаимодействие диметил-3,3 -дитиодипропионата с индазолом в присутствии гидрида калия в диметилформамиде при комнатной температуре приводит к метил 3-(1-индазолил)пропионату (87) с выходом 50% [43]. Применение 1,3 пропандиолового циклического эфира 3-пиридилборановой кислоты в присутствии ацетата меди (II) и пиридина в хлористом метилене позволяет синтезировать N-замещенные пиразолины, в частности, 1-(3-пиридил)индазол (88) с выходом 63% [44].
Однако, при взаимодействии индазола с trans-1 -гексенилборановой кислотой в присутствии N-оксида пиридина и ацетата меди (II) при 50С на воздухе протекает не региоселективно с образованием смеси изомеров (89а) и (89Ь) в соотношении 8 : 3 [45]. Цианоэтилирование пиразолина (90) акрилонитрилом протекает при 60С в пиридине, давая 1-(Р-цианоэтил)-3-бензоил-5-циано-2-пиразолин (91) с выходом 52% [46]. Использование полимерной матрицы при взаимодействии А -пиразолинов (92) с электрофильными реагентами дало возможность синтезировать замещенные пиразолины (93-96) без дополнительной очистки с высокими выходами [47]. В работе [48] продукт алкилирования индазола (97) N-хлорэтилморфолином был положен в основу синтеза N-замещённого 1Н-индазола (98), являющегося агонистом СВ2 рецепторов Нитрозирование пиразолинов (99), полученных на основе малеинимидов (в качестве источника катиона нитрозония использовали систему NaNC 2 — H2SO4, растворитель - СН2СІ2 с добавкой этанола или NaNC 2 - АсОН) приводит к эфирам 6,8-диоксо-2-нитрозо-2,3,7-триазабицикло[3.3.0]октеновых кислот (100), термолиз которых путем кипячения в хлорбензоле дает труднодоступные 2-изоксазолины (101) [49]. Окислительное взаимодействие N-аминофталимида с пиразолином (102а) протекает путем присоединения фталимидонитренового фрагмента к атомам азота пиразолинового цикла и дает региоизомерные пиразолинио-N-фталимидоамиды (103а и 104) с суммарным выходом 70-75% (соотношение изомеров -5.5:1).
Напротив, присоединение фталимидонитрена к пиразолину (102Ь) происходит селективно с образованием региоизомера (103b) с выходом 55% [50]. Костиковым P.P. показано, что взаимодействие пиразолинов с галоидирующими агентами может протекать по следующим направлениям: галоидирование пиразолинового цикла, образование галоидзамещенного циклопропана или окисление до пиразола. Так, реакция пиразолинов (105а-с) с N-фторпиридинийтетрафторборатом в ацетонитриле при 80С в течение 150 ч приводит с выходом 10-15% (70-77% в пересчете на прореагировавший пиразолин) к производным эфиров 1-фтор-1-циклопропанкарбоновых кислот в виде смеси э/сзо-(106а-с) и эндо-изомеров (107а-с) в соотношении 1.3:1 (а), 1:1.5 (Ь), 1.2:1 (с) соответственно [51]. Галоидирование бициклического пиразолина (108) хлором в хлороформе при 0С с выходом 69-84% дает эфиры 7-арил-6,8-диоксо-4-хлор-2,3,7-триазабицикло[3.3.0]окт-2-ен-4-карбоновых кислот в виде смеси эндо- и экзо-изомеров (109a-d) в соотношении 7-10:1. При этом наблюдается образование до 10% циклопропановых соединений - продуктов элиминирования азота из
Получение пиразолов
Дедиазотирование пиразолина (147) протекает уже при комнатной температуре, давая триметилциклогептатриены (148), (149) и о-цимол (150). Соотношение и выход продуктов реакции при фотолизе зависит от длины волны и присутствия сенсибилизатора [63]. При пропускании паров аддуктов диазоциклопропана с норборненом (7) и с дельтацикленом (153) через кварцевую трубку, нагретую до 410-455С, происходит дедиазотирование с образованием как производных циклопропана (151) и (154), так и изомерных им углеводородов (152) и (155), содержащих циклобутановый фрагмент (суммарный выход 30-70%). Повышение температуры способствует изомеризации спирановых углеводородов (151) и (154) в соответствующие непредельные соединения (152) и (155) [64]. exo-155 endo-155 В отличие от пиразолинов (7) и (153) термическое разложение спиро{3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дека-3-ен-5,1 -циклопропана} (156) (соотношение экзо-и э//до-изомеров 4:1) в результате элиминирования циклопентадиена приводит к образованию 3-(5)-винилпиразола (157), причем при 370С происходит почти полная конверсия пиразолина (156), а выход пиразола (157) составляет 75% [64]. При нагревании до 190-200С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.) пиразолины (158а-е) разлагаются с выделением азота и образованием эфиров 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновых кислот (159а-е) с выходами 30-50% [65]. соединениях обуславливает широкий спектр их биологической активности [66-70]. Пирролидин-2-оны являются синтонами в синтезе практически важных производных пирролидина [71] и аналогов ГАМК (у-аминомасляной кислоты) -основного ингибитора нейротрансмиттера в центральной нервной системе млекопитающих [66].
Пирролидин-2-оны, как правило, получают путем внутримолекулярной циклизации в результате взаимодействия сложноэфирной или лактонной групп с уже имеющейся аминогруппой или образующейся при восстановлении нитрогруппы или оксазолинового фрагмента. Простейший способ получения пятичленных пирролидин-2-онов -термическая конденсация соответствующих аминокислот, например, 4-аминобутановой кислоты 160 [72]. В работе [73] циклизацией аминокислоты 162 в присутствии дифенилфосфорилазида и триэтиламина в диметилфорамиде в течение 28 часов с выходом 69% получен трянс-сочленённый бициклический у-лактам 163. Авторами [74] в результате каталитического восстановления нитро-группы эфира 4-нитрокарбоновой кислоты 164 в присутствии никелевого катализатора и протекающей параллельно внутримолекулярной циклизации образовавшейся аминогруппы и сложноэфирного фрагмента получен пирролидин-2-он 165 Данный подход был использован при получении пирролидин-2-она 167 промежуточного продукта в синтезе неприродной аминокислоты [75]. В более поздней работе [76] из нитроэфира 168 с помощью вышеописанного метода с выходом 82% получен 4-(4-хлорфенил)пирролидин-2-он 169, который является мускульным релаксантом. На основе большой группы нитросоединений 170a-d, содержащих лактонный фрагмент, синтезированы 3-гидроксиэтилпирролидиноны 171a-d различного строения [77]. Кипячение гетероцикла 180 с цинковой пылью в среде уксусной кислоты в течение 5 часов приводит к восстановительному разрыву C-N связи изоксазолидинового фрагмента и образованию З-гидроксипирролидин-2-она 181 [82].
Применение Pd/C позволяет проводить гидрогенолиз C-N-связи метилпирролидина 182 при комнатной температуре и осуществить синтез N-метиллактама 183 с выходом 60% [83]. Авторами [84] показано, что конденсация индола, кислоты Мелдрума и 2 аминоацетальдегида приводит к соединению 184 при снятие защитной группы с которого с помощью гидрогенолиза в результате спонтанной внутримолекулярной циклизации наблюдается стереоселективное образование индолзамещёного пирролидин-2-она 185 с выходом 80%, перспективного в качестве нейротропного и противоракового препарата.
Синтез метил-1Н-пиразолин-3-карбоксилатов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент
Известно, что при наличии азотосодержащих заместителей норборнаны обладают широким спектром физиологической активности (анальгетическая, противосудорожная, противовоспалительная) [98-100]. В связи с этим разработка методов синтеза полициклических соединений, содержащих в своей структуре наряду с норборнановым фрагментом пиразолиновый или 3-аминопирролидоновый цикл, представляет большой интерес в плане поиска потенциально физиологически активных веществ. С целью синтеза метил-1Н-пиразолин-3-карбоксилатов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент,- производных 3,4 О fit диазатрицикло[5.2.1.0 ] дец-4-ен-5-карбоксилата, перспективных в качестве физиологически активных соединений, исследовано взаимодействие N2CHC02Me с норборненом 4 и его производными - эндо,эндо-5,6 бис(оксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-2-еном 5, 5-формилбицикло[2.2.1]гепт-2 еном 6, диметиловым эфиром бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-5,6-дикарбоновой кислоты 7, энЭо-4-оксатрицикло[5.2.1.0 ]дец-8-ен-3,5-дионом 8, 5 ацетоксибицикло[2.2.1]гепт-2-еном 9 и норборнадиеном 10. При взаимодействии норборнена 4 с N2CHC02Me при мольном соотношении 1 : 1.1 в среде диэтилового эфира при 20С в течение 96 ч согласно спектральным данным ЯМР Н с выходом 21% протекает процесс экзо-стереоселективного образования метил-э/сзо-3,4 диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-3-ен-5-карбоксилата 11, содержащего сложноэфирную группу как в цис-, так и в транс-расположении к норборнановому циклу, и метил-экзо-3,4-диазатрицикло [5.2.1.0 ]дец-4-ен-5-карбоксилата 15 в соотношении 1:3.5:1.2 соответственно. Гетероцикл 15 получен с выходом 68% при проведении реакции в бензоле (80С, 6 ч). Нулевое значение константы спин-спинового взаимодействия протонов при С(2)Н и С(6)Н ( Ji,2= Je,i= 0 Гц) и химический сдвиг атома углерода С(10) при 8С 32,94 м.д. подтверждает э/сзо-ориентацию пиразолинового фрагмента молекулы. В спектре ЯМР !Н наблюдается сигнал протона группы NH при 8Н 6,34 м.д. в виде уширенного синглета, а в ИК-спектре полоса поглощения при 3175-3370 см"1, соответствующая валентным колебаниям группы NH. Необходимо отметить, что в выбранных нами условиях Ц-)-ментиловый эфир диазоуксусной кислоты не реагирует с норборненом 4, что свидетельствует о существенном влиянии природы алкокси-группы на реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения алкилдиазоацетатов к С=С-связи норборненового цикла. В аналогичных условиях реакция норборнена 5 с N2CHC02Me приводит к пиразол ину 16 с выходом 30%. Увеличение времени реакции до 30 часов приводит к повышению выхода 16 до 51%.
Проведении реакции норборнена 5 с N2CHC02Me в кипящем м-ксилоле даёт сложную смесь продуктов, среди которых был идентифицирован метил-2-{[3 (гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-5-енил-2]метокси}ацетат 18. Наличие в спектре ЯМР Н двух дублетных сигналов при 8ц 3.99 и 4.11 м.д. с КССВ J= 15.0 Гц, а в спектре ЯМР С метиленовых углеродов в области 8С 68-73 м.д. свидетельствует о внедрении метоксикарбонилкарбена по О-Н-связи эндо,э//Эо-5.6-ди(оксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ена 5. При взаимодействии 2-ацетоксинорборнена 9 (соотношение эндо-: экзо-изомеров 3:1) и N2CHC02Me с общим выходом 19% образуются 2 региоизомерных пиразолина 17а,Ь. Диметиловый эфир бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-5,6-дикарбоновой кислоты 7 не вступает в реакцию, а 5-формилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен 6 и элдо-4-оксатрицикло[5.2.1.0 ]дец-8-ен-3,5-дион 8 при взаимодействии с N2CHC02Me дают сложную смесь продуктов. Строение соединений 11-17а,Ь доказаны на основании данных спектроскопии ЯМР !Н и 13С с использованием методик Н- Н COSY и {С,Н}-корреляции. Об экзо-положении пиразолинового фрагмента молекулы свидетельствуют КССВ Уі,2 = J j = 0 Гц и химический сдвиг атома С(10) в области 5ц 24-36 м.д. Протоны при С(2) и С(5) пиразолинов 11-14 проявляются в области 8н 4.37-4.82 м.д. Атомы С(2) и С(5) пиразолинов 11-14 в спектре ЯМР С проявляется в области 5С 89-104 м.д., тогда как аналогичные атомы пиразолинов 15-17а,Ь проявляются в области 5С 63-68 и 139-142 м.д. соответственно. Взаимодействие норборнадиена 10 при 20С в диэтиловом эфире в течение 24 ч с двухкратным мольным избытком метилдиазоацетата протекает с низкой конверсией норборнадиена э/сзо-стереоселективно и с выходом 27% приводит к смеси метил-эк:з0-3,4-диазатрицикло[5.2.1.О ]дец-3,8-диен-га/?анс-5-карбокси -лата 19, метил-экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-3,8-диен-г/мс-5-карбокси-лата 20 и метил-э/сзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ]дец-4,8-диен-5-карбоксилата 21 в соотношении 4:2:1 соответственно. В реакционной массе не были обнаружены как продукты э//Эо-моноприсоединения, так и диприсоединения N2CHC02Me к норборнадиену. Э/сзо-стереоселективная реакция норборнадиена с двухкратным мольным избытком метилдиазоацетата в кипящем бензоле приводит к трудноразделимой смеси региоизомерных экзо-экзо-биспиразолинов 22 и 23 с выходами 13 и 25%. При взаимодействии норборнадиена с метилдиазоацетатом при мольном соотношении 3:1с общим выходом 62% получены экзопиразолин 21, пиразол 24, биспиразолины 22 и 23 в соотношении 7:5:1:2 соответственно. Образование 3-метоксикарбонил-1Н-пиразола 17 происходит в результате распада аддукта 24 по ретрореакции Дильса-Альдера. в спектре ЯМР Н соединении 28.24 м.д. для 23 свидетельствуют об экзо-положении пиразолинового фрагмента молекулы.
Атомы С(2) и С(5) пиразолинов 19 и 20 в спектре ЯМР 13С проявляется в области 5С 85-101 м.д., тогда как аналогичные атомы пиразолина 21 проявляются при 5С 69.09 и 138.84 м.д. соответственно. Показано, что природа заместителя и его ориентация в 5- и 6-положениях норборнена не оказывает влияния на экзостереоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения N2CHC02Me в ряду исследованных норборненов. Установлено, что N2CHC02Me в отличие от диазометана и других диазосоединений реагирует э/сзо-стереоселективно с норборнадиеном,
Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений
В лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии УНЦ РАН проведен первичный скрининг антиаритмической, противовоспалительной, анальгетической и ноотропной активности 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02 6] декан- 4-он 43а,Ь. Острую токсичность соединение 43 определяли на белых беспородных крысах массой 160-180 г при внутривенном введении по методу Литчфилда-Уилкоксона. Исследования показали, что соединение 43а,Ь является малотоксичными веществоми. Результаты исследований приведены в таблицах 7-Ю. Антиаритмические свойства соединения 43а,Ь изучали на аконитиновой, хлорид-кальциевой и хлорид-бариевой моделях аритмии сердца. В качестве препаратов сравнения использовали аллапинин и ряд известных антиаритмических средств. Проведенные исследования показали, что соединение 43а,Ь обладают антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию. Результаты исследований приведены в таблице 7. Соединение 43а,Ь проявляет выраженную эффективность на трёх экпериментальных моделях аритмии. Соединение 43а,b по интенсивности антиаритмического действия и хорошей переносимости превосходит большинство известных антиаритмических средств. Изучение противовоспалительной активности 5-амино-э/сзо-З-азатрицикло[5.2.1.02 6]декан-4-она 43а,Ь проводили на модели асептического артрита. Острую воспалительную реакцию воспроизводили субплантарным введением 0,1 мл 1% раствора каррагенина. В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Выраженность воспалительной реакции оценивали через 3 часа после индукции воспаления по изменению объема лапы. Противовоспалительный эффект, оцениваемый по уменьшению отека, выражали в процентах к контролю. Установлено, что соединение 43а,Ь обладают противовоспалительным действием, оказывая тормозящее влияние на развитие воспалительной реакции. Анальгезирующее действие соединения 43а,b изучали на мышах на модели «уксуснокислых корчей», которые вызывали однократным внутрибрюшинным введением 1 мл 1% раствора уксусной кислоты. В качестве препаратов сравнения применяли кетанов (20 мг/кг) и лидокаин (10 мг/кг). 5-Амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 ]декан-4-он 43а,Ь вводили в двух дозах -внутрижелудочно, за час до введения уксусной кислоты.
Полученные данные приведены в таблице 9. Установлено, что соединения 43а,b обладает анальгезирующим действием. Оценка ноотропной активности соединения 43 проводилась на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) для оценки влияния на обучаемость и фиксацию памятного следа. В качестве препарата сравнения был использован пирацетам (20% раствор для инъекций). Установлено, что соединение 43а,Ь обладают ноотропной активностью. Результаты исследований приведены в таблице 10. Таким образом, соединение 43а,b является малотоксичным соединением и обладает противовоспалительной, анальгетической, ноотропной и выраженной антиаритмической активностью при лечении различных форм нарушений ритма сердца, превосходящей большинство антиаритмических средств (таблица 7). Совокупность фармакологических свойств, выявленная у 5-амино-э/сзо-З-азатрицикло[5.2.1.0 ]декан-4-он 43а,Ь в сочетании с низкой токсичностью делают его перспективным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Также были исследованы соли лимонной, янтарной и глицерризиновой кислот 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0 ] декан- 4-она 43а,Ь. Где п=3, Х-лимонная кислота, п=2, Х-янтарная кислота и п=4, X-глицирризиновая кислота. Данные соли уступают действующему веществу, как по эффективной дозе, так и по токсичности. Соль янтарной кислоты не обладает антиаритмической активностью на обеих моделей аритмий и вызывает гибель 70% животных при внутривенном введении в дозе 0,5 мг/кг. Соль лимонной кислоты на хлоридкальциевой аритмии не проявляло активности и вызывало гибель 100% животных. При внутривенном введении в дозе 0,40 мг/кг сокращает время продолжительности аритмии. Комплекс с глицирризиновой кислотой не проявил выраженной антиаритмической активности. При профилактическом внутривенном введении его в дозе 0,5 мг/кг на хлоридкальциевой аритмии 60% животных погибает от фибрилляции желудочков. Комплекс начинает предотвращать нарушения ритма сердца, вызванные аконитином в дозе 0,45 мг/кг.
![Синтез и химические превращения 2,2-динитро-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] ацетонитрилов](/i/i/4305/375981.png "Синтез и химические превращения 2,2-динитро-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] ацетонитрилов Шевцова Ирина Александровна")
![Синтез и превращения производных 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина](/i/i/4499/329369.png "Синтез и превращения производных 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина Курбонова Назира Азизовна")
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")
![Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами](/i/i/4302/402003.png "Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами Коструб Владимир Владимирович")