Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 8
1.1 Реакции оксосоединений с азометинами 8
1.1.1 Реакции 1,2,4-трикарбонильных систем с азометинами 8
1.1.2 Реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с азометинами (альдиминами и кетиминами) 9
1.1.3 Реакции 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2H)-онов с альдиминами и азинами кетонов 12
1.1.4 Реакции 1,2,4,6,7-пентакарбонильных соединений с азометинами 14
1.2 Строение продуктов взаимодействия поликарбонильных соединений с азометинами 16
1.2.1 Строение производных 3-гидрокси-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов (II) 16
1.2.2 Строение соединений (IV) – продуктов взаимодействия 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов с арилиденариламинами (V) 18
1.2.3 Строение 5-(2-оксоэтилиден)производных 4-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пирролов (VI) 22
1.2.4 Строение 3-замещённых 4-гидрокси-5-пирролинонов (XVI), енаминоэфиров и 3,3 -бис-пирролинонов (XVIII) 1.3 Механизм реакций поликарбонильных соединений с азометинами или их предшественниками 28
1.4 Биологическая активность продуктов взаимодействия поликарбонильных соединений с азометинами 29
2. Основная часть 32
2.1 Взаимодействие 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений с
азометинами и их предшественниками – смесью аминов и альдегидов или кетонов 32
2.1.1 Взаимодействие 1,6-дизамещенных 1,3,4,6-тетраоксогексанов с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б) 33
2.1.2 Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б) 55
2.1.3 Взаимодействие эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот с арилиденариламинами (метод А) или со смесью аминов и ароматических альдегидов (метод Б) 64
2.1.4 Взаимодействие 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов с ариламинами 84
2.1.5 Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты со смесью п-толуидина и ацетона 93
2.2 Квантово-химические расчёты абсолютных и относительных значений энергии образования (энергии Хартри) соединений (4а, 5г, 6б) 98
2.3 Биологическая активность полученных соединений 102
2.3.1 Антимикробая активность соединений (4б, 5в, 7в) 102
2.3.2. Влияние соединений (4б, 5в, 7а–в, 8а, г, е) на процессы подавления пигментообразования 103
3. Экспериментальная часть 104
Заключение 128
Список литературы
- Реакции 1,2,4-трикарбонильных систем с азометинами
- Строение продуктов взаимодействия поликарбонильных соединений с азометинами
- Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б)
- Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты со смесью п-толуидина и ацетона
Введение к работе
Актуальность работы. Химия конденсированных производных пиридина с узловым атомом азота представляет собой активно развивающуюся область науки о синтезе, строении и свойствах гетероциклических соединений. Это связано с тем, что данные вещества обладают большим спектром полезных свойств. Они проявляют различные виды биологической активности: противоопухолевую, противовирусную, обезболивающую, противоаллергическую, противоастматическую, антипсихотическую и т.д. Также данные соединения используются для изготовления электролюминесцентных устройств и в качестве флуорофоров для специальных красителей.
Несмотря на то, что подобные гетероциклы встречаются в природе, в основном они получаются синтетическим путем. В литературе описано значительное количество способов их синтеза, но большинство основаны на применении малодоступных реагентов, жестких условий проведения реакции, сложных процедур выделения. Поэтому разработка эффективной методологии получения полиазагетероциклов с общим для нескольких циклов атомом азота является актуальной задачей органической химии.
Следует также отметить, что реакционная способность конденсированных производных пиридина мало изучена. Это служит препятствием для получения разнообразных по строению, а, следовательно, и свойствам гетероциклических веществ.
Настоящая работа является частью научно-исследовательских работ, проводимых на
кафедре органической и биологической химии Ярославского государственного
университета им. П.Г. Демидова, и выполнена в соответствии с программами: ФЦП
«Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009 - 2013 годы»,
госконтракт №14.B37.21.0823 «Молекулярный дизайн, синтез и свойства
полициклических конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота -
новых противораковых препаратов» (2012-2013 гг); программы Президиума РАН
«Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» по
теме «Создание универсальной методологии синтеза полициклических конденсированных
производных имидазола, содержащих узловой атом азота» (2012-2013 гг.); гранта РФФИ
№ 14-33-50280, тема «Формирование полициклических конденсированных
азагетероциклов, содержащих узловой атом азота, путем электрохимической
восстановительной циклизации с использованием редокс-медиаторов» (2014).
Цель работы: разработка эффективного способа аннелирования к пиридину
имидазольного цикла и функционализация полученных конденсированных
полиазагетероциклов с общим для двух циклов атомом азота. Реализация этой цели включила в себя решение следующих задач:
1. Изучение возможности получения конденсированных производных пиридина с
узловым атомом азота в условиях электрохимического восстановления солей 1-(2-
нитро(гет)арил)пиридиния. Подбор оптимальных условий синтеза.
2. Установление с помощью циклической вольтамперометрии и полярографии
структуры ключевого интермедиата, образующегося в ходе восстановления, с участием
которого реализуется внутримолекулярная гетероциклизация.
3. Квантово-химическое моделирование стадии внутримолекулярного аминирования
процесса восстановительной циклизации 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиний хлорида.
4. Установление возможных путей функционализации полициклических
конденсированных производных пиридина с узловым атомом азота, позволяющих
получать новые гетероциклические соединения различного строения.
Научная новизна. Разработан электрохимический способ синтеза полициклических конденсированных производных пиридина. В условиях электросинтеза в присутствии редокс-медиаторов получен ряд не описанных в литературе конденсированных полиазагетероциклов.
На основании результатов циклической вольтамперометрии и квантово-химических расчетов методом функционала плотности (B3LYP/6-31+G(d)) предложена схема
механизма реакции, включающая промежуточное образование соответствующего арилгидроксиламинопроизводного с его последующей гетероциклизацией.
Установлены возможные пути функционализации замещенных пиридо[1,2-
a]бензимидазолов и других аналогичных гетероциклических систем. Обнаружен
интересный факт введения электрофильной частицы в орто-положение к
электроноакцепторному заместителю. С использованием методов квантовой химии дано объяснение ориентации реакции SEAr в замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолах. Показано, что реакция имеет орбитальный контроль и центр атаки электрофильной частицы определяется индексами граничной электронной плотности на атомах C гетероцикла. Путем аннелирования 5-ти и 6-ти членных циклов получены новые гетероциклические системы с узловым атомом азота, содержащие 4 конденсированных цикла различного строения.
Предложена новая окислительная система для получения гетероциклических хинонов из гетероароматических аминов. Установлена противоопухолевая активность некоторых не описанных в литературе конденсированных производных пиридина.
Практическая значимость. Предложен экологически безопасный и
ресурсосберегающий способ синтеза полициклических конденсированных производных
пиридина – продуктов многоцелевого применения, использующихся в качестве
люминесцентных материалов, генетических меток, лекарственных и
сельскохозяйственных препаратов. Полученные в ходе выполнения исследований данные
о спектральных характеристиках органических веществ, содержащих различные
конденсированные азагетероциклы, позволяют упростить идентификацию
гетероциклических соединений сложного строения. Установлено, что ряд
синтезированных пиридо[1,2-a]бензимидазолов обладают противоопухолевой
активностью по отношению к культуре клеток человека А549 (карцинома легкого).
Положения, выносимые на защиту:
- закономерности электрохимического синтеза конденсированных производных
пиридина с узловым атомом азота;
- механизм реакции восстановительной гетероциклизации солей 1-(2-
нитро(гет)арил)пиридиния;
- особенности взаимодействия замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолов с
электрофильными агентами;
- новая окислительная система для синтеза гетероциклических хинонов из
аминогетаренов;
- доказательство структуры новых полифункциональных конденсированных
полиазагетероциклов.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на 6-ой международной конференции «Chemistry of nitrogen containing Heterocycles CNCH-2012», г. Харьков (2012); XV международной конференции «Heterocycles in Bio-organic Chemistry», г. Рига (2013); 67-ой всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием, г. Ярославль (2014); V всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация – потенциал будущего», г. Санкт-Петербург (2015).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 8 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 5 из которых индексируются в базах Web of Science и Scopus. Получены 3 патента РФ на изобретения.
Личный вклад автора состоит в планировании и проведении экспериментов, синтезов исходных и целевых продуктов, обсуждении и интерпретации полученных результатов.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, результатов и их обсуждения, экспериментальной части, выводов, списка
Реакции 1,2,4-трикарбонильных систем с азометинами
В сравнении с АПК и их аналогами известно гораздо меньше примеров участия других оксосоединений в реакциях с реагентами, содержащими группу C=N, в частности с азометинами (основаниями Шиффа) или азинами альдегидов (кетонов) [2, 15-17].
В частности, сообщалось, что реакция такого 1,3,4,6-тетракарбонильного соединения (ТКС), как 2,2,9,9-тетраметил-3,5,6,8-тетраоксодекан (IV, X = t-Bu) с арилиденаминами приводит к 4-(2,2-диметилпропаноил)-3-гидрокси-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-онам (II, R = Аг; X = t-Bu) [18]. xv
В работах [17–28] сообщалось, что в результате взаимодействия 1,6 диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (IV, X = Y = Ar) с арилиденариламинами или их предшественниками (смесью аминов и альдегидов) образуются 4 гидроксипроизводные 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-она (V).
Однако в других литературных источниках сообщалось, что 1,3,4,6-тетракарбонильные системы (IV, ТКС) в реакциях с азометинами или их предшественниками образуют 5-(2-оксоэтилиден)производные 4-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пирролов (VI), строение которых убедительно подтверждается данными современных методов структурного анализа [29–32]. Так, в работе [32], кроме данных спектроскопии (ИК, ЯМР1H) приводятся данные РСА, подтвержденные масс-спектрами высокого разрешения.
Следует отметить, что в работах [29, 30] изложены серьезные сомнения по поводу достоверности данных, приводимых в пользу заявленных структур – 4-(2,2-диметилпропаноил)-3-гидрокси-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов (II, R = Ar, X = t-Bu) [18] и 4-гидроксипроизводных 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-она (V) [17–28]. Так, авторы работ [29, 30] критически относятся к анализу спектральных данных, на основании которых утверждается строение заявленных пирролонов (II, R = Ar; X = t-Bu) и оксазинонов (V) [17–28], отмечая их недостаточную тщательность и неоднозначность выводов. Авторы работ [29, 30] придерживаются мнения, что продукты реакций 1,6-диарил-1,3,4,6 гексантетраонов (IV, X = Y = Ar) с арилиденариламинами, описанные в работах [17–28], являются не 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-онами (V), а представляют собой 5-(2-оксоэтилиден)производные 4-гидрокси-2,5-дигидро-1H-пирролов (VI). Следует отметить, что, авторы работ [17–28] придают строение соединениям (II, V) либо только на основании данных ИК, ЯМР 1H спектроскопии, либо только на основании ИК, ЯМР 13C спектроскопии, а также масс-спектрометрии низкого разрешения (ионизация электронным ударом), что оставляет структуру продуктов (II, V) дискуссионной.
Тем не менее, в работах [17, 21, 23, 25–28] приводятся сведения о биологической активности продуктов реакции ТКС (IV: X = Y = Ar) с арилиденариламинами заявленной структуры (V), но являющихся, по мнению авторов работ [29, 30] – гидроксипирролинами (VI, R/R = Ar/H). Как следует из работы [17], соединения (V) мало токсичны, не обладают цитотоксическими свойствами in vitro [28] и проявляют противомикробное действие [27], анальгетическую [17], антигипоксическую [25, 26], антиоксидантную [21, 23, 28] активность.
По мнению авторов работ [29, 30], высокие показатели биологического действия продуктов реакции ТКС (IV) с арилиденариламинами характеризуют активность не оксазинонов (V), а гидроксипирролинов (VI), что отражает перспективность дальнейших исследований по синтезу и биоскринингу этих пирролиновых структур.
Следует отметить, что в работах [2, 15, 17] приводятся также сведения о неудачных попытках вовлечь во взаимодействие 1,6-диарил-1,3,4,6 гексантетраоны с монофункциональными аминами, как предшественниками азометинов. В результате действия ариламинов и бензиламина на 1,6-дифенил 12 1,3,4,6-гексантетраон (IV, X = Y = Ph) из смолы с низким выходом удалось выделить только продукты расщепления – соответствующие оксамиды.
Однако, имеются сведения о реакциях функционализованных соединений (VII) с первичными арил- или гетерил аминами. Так, реакции функционализованных амидной группой триоксоэфиров (VII) с (гет)ариламинами приводят к образованию -иминопроизводных ТКС - эфиров 2-(аминокарбонил)-6-арил-4-(гет)ариламино-3-гидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот (VIII) [15, 17]. OO OH О Аг "Nf f OEt— у 7 OEt Ar(Het)NH2 О QT WA2 VII н скон оAr s. J Д Г Т Т" OEt NHj - н2о II 1H \ СГ NH2 VIII Ar(Het) Литературные данные о реакциях ТКС (IV) с азинами альдегидов или кетонов нам не известны.
В работах [2, 15, 33] сообщалось, что продукты дегидратации 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов (IV, X = Y = Ar) – 2-ароилметилен-5-арилфуран-3(2H)-оны (IX) в реакциях с ароматическими азометинами или ариламинами дециклизуются в недоступные иным путём -иминопроизводные ТКС – 6-ариламино-3-гидрокси-1,6-диарил-2,5-гексадиен-1,4-дионы (X). X\z-" s . о оIVо #о IX 0А Х\/" їО О о х\ то Ас20 О .Он (X = Y = Аг)A ArCH=NAr - н2о О оX х -Y B ArNH2 - ArCHO Аг Н Отметим, что структурные аналоги соединений (X) – 1-ариламино-4 гидрокси-1,6-диарил-1,4-гексадиен-3,6-дионы проявляют выраженную биологическую активность [17]. Литературные данные о реакциях 3-оксофуранонов (IX) с азинами альдегидов или кетонов нам не известны, за исключением одного частного сообщения.
Так, в работе [15] сообщается о действии азина ацетона на 5-арил-2-(2 оксо-2-п-хлорфенилэтилиден)фуран-3(2H)-оны (IX, Ar = Ph, 4-ClC6H5), проявляющие себя в реакциях как кольчатый аналог ТКС (IV). В результате реакции образуются 6-арил-3-гидрокси-3-(2-арил-2-оксоэтил-)-2,3 дигидропиридазин-4(1H)-оны (XI), вероятно, проходящие через стадию -гидразонопроизводного ТКС (XII, структурно подобного ранее выделенным енаминокетонам X) и выступающего в роли активного интермедиата в этой реакции [15].
В той же работе [15] отмечена также реакционная способность илиденфуранонов (IX), содержащих сложноэфирную группу в ацилметиленовом звене. Соединения (IX) отличаются значительным разнообразием поведения в нуклеофильных превращениях и реакциях циклоприсоединения с участием азина ацетона, однако реакции с азинами альдегидов и других кетонов – нам не известны.
Строение продуктов взаимодействия поликарбонильных соединений с азометинами
Нами изучено взаимодействие 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (1а– в, R = Me, Et, t-Bu) и 1,6-дифенил-1,3,4,6-тетраоксогексана (1г, R = Ph) с арилиденариламинами (Ar1 = Ph, 4-MeC6H4, Ar2 = Ph), в результате которой образуются производные пиррола: 1-(4-алканоил-3-гидрокси-1,5-диарил-1H-пиррол-2-ил)алкан-2-оны (4а, в, г) и 2-(3-гидрокси-1-(4-метилфенил)-4 34 фенилкарбонил-5-фенил-1Я-пиррол-2-ил)-1-фенилэтанон (4д) соответственно (схема 1). Схема 1 Аг2 н о 0Н 0 0 1.=/ О —R Ar!-N=( r/ w RY - R , уукЛР н R. 0 0H 1 А 1а-г О О 1 Б -н20 О Аг2 4а, в, г, д Аг1 R= Me (1а, 4а), Et (1б, 4в), t-Bu (1в, 4г), Ph (1г, 4д), Аг1 = Ph (4а), 4-МеС6Н4 (4в-д), Ar2 = Ph (4а, в-д)
Взаимодействие 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (1а, в, R = Me, t-Bu) с арилиденариламинами (Аг1 = Ph, 4-МеС6Н4, Аг2 = Ph, 4-ВгС6Н4) приводит к производным пирролина: 1-(4-алканоил-3-гидрокси-1,5-диарил-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-илиден)алкан-2-онам (5а-г, схема 2).
Реакции 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (1а-в, R = Me, Et, ґ-Bu) с арилиденариламинами проводили в мягких условиях при непродолжительном нагревании реакционной смеси в среде метанола.
Нами также были проведены попытки ввести в реакцию 1,6-дифенил-1,3,4,6-тетраоксогексан (1г) с различными арилиденариламинами (таблица 1) в условиях, указанных авторами работ [17-28] (2-х часовое нагревание реакционной смеси в среде кипящего этанола). В результате из реакционной системы были извлечены исходные реагенты - соединение (1г) и соответствующие арилиденарил амины. Аналогично закончилась попытка провести реакцию в среде метанола.
Следует отметить, что соединение (1г) плохо растворимо в метаноле и этаноле и практически не растворимо в заявленных авторами работ количествах растворителя (0,88 г 1,6-дифенил-1,3,4,6-тетраоксогексана в 30 мл этанола), даже при температуре его кипения.
Таким образом, было установлено, что в условиях, указанных авторами работ [17–28], реакция соединения (1г) с различными арилиденариламинами не только не была завершена, но и не могла быть завершена, а оксазиноновые структуры, заявленые в работах [17–28] (соединения V лит. обзора) – в действительности не были получены.
Нам удалось подобрать условия проведения этой реакции, в результате которой было получено соединение (4д). Так, взаимодействие малорастворимого 1,6-дифенил-1,3,4,6-тетраоксогексана (1г) бензилиден-п-толуидином проводили в жестких условиях – нагреванием реакционной смеси (0,5–1 час) в среде метанол/ДМСО (5:1) при температуре кипения растворителя. В результате взаимодействия соединений (1а–г) с некоторыми альдиминами наблюдалось значительное осмоление реакционной массы, выделить из которой индивидуальные соединения нам не удалось (таблица 1). При попытке провести реакцию соединений (1а–г) с некоторыми альдиминами (Ar1 = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, PhCH2, 4-NO2C6H4, Ar2 = Ph, 4-BrC6H4) даже в жестких условиях (при продолжительном нагревании в среде метанола) из реакционной системы были выделены исходные реагенты (таблица 1).
Результаты взаимодействия соединений (1а–г) с альдиминами: выделенные продукты взаимодействия (4а, в–д, 5а–г), неразделенные смеси (смола) и не вошедшие в реакцию исходные реагенты (исх.) Соединение Аг2 Ar1 Ph 4-MeC6H4 4-MeOC6H4 4-N02C6H4 PhCH2 HOCH2CH2 1а Ph 4а 5б исх. исх. смола смола 4-BrC6H4 5а 5в исх. исх. смола смола 1б Ph смола 4в исх. исх. смола смола 4-BrC6H4 смола смола исх. исх. смола смола 1в Ph 5г 4г исх. исх. смола 1гв MeOH, в EtOH Ph исх. исх. исх. исх. исх. исх. 4-BrC6H4 исх. исх. исх. исх. исх. исх. 1гMeOH/ДМСО(5:1) Ph смола 4д - - - 4-BrC6H4 смола смола – реакция не проводилась Метод Б
Нами изучен альтернативный способ получения соединений (4, 5) в трёхкомпонентных системах - взаимодействием 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (1а-г, R = Me, Et, t-Bu, Ph) с предшественниками альдиминов - смесью (алкил)ариламинов (анилином, п-толуидином, п-анизидином, бензиламином, моноэтаноламином) и альдегидов (бензальдегидом, п-бромбензальдегидом и масляным альдегидом). В результате трёхкомпонентных реакций соединений (1а, г) со смесью анилина и бензальдегида образуются соединения (4а, б, д, схема 3). Схема 3 н о ОН О 0 0 + 1 Ar1NH2 О V- R R\ /4 R k k + 2 Ar2CHO R. 0 OH 1 А 1а г О О 1 Б - 2H.0 О Ar2 4а, б, д Ar R = Me (1а, 4а, б), Ph (1г, 4д), Ar1 = Ph (4а, б), 4-MeC6H4 (4д), Ar2 = Ph (4а, д), 4-BrC6H4 (4б) Трехкомпонентные реакции соединений (1а, в) со смесью ариламинов (анилином, п-толуидином) и ароматических альдегидов (бензальдегидом, п-бромбензальдегидом) приводят к соединениям (5в, г, схема 4).
Трехкомпонентные реакции соединений (1б, в) со смесью ариламинов (анилином, п-толуидином) и ароматических альдегидов (бензальдегидом, п-бромбензальдегидом) приводят к 4-алканоил-2-гидрокси-1,5-диарил-2-(2-оксоалкил)-1,2-дигидро-ЗЯ-пиррол-3-онам (6а-в, схема 5). диалкил-1,3,4,6-тетраоксогексанов (1а–в, R1 = Me, Et, t-Bu) со смесью ариламинов и ароматических альдегидов проводили в мягких условиях при непродолжительном нагревании реакционной смеси в среде метанола.
Реакцию малорастворимого 1,6-дифенил-1,3,4,6-тетраоксогексана (1г) с п-толуидином и бензальдегидом проводили в жестких условиях – длительным нагреванием реакционной смеси (1–1,5 часа) в среде метанол/ДМСО (5:1) при температуре кипения растворителя. В результате получали соединение (4д).
В результате взаимодействия соединений (1а–г) со смесью некоторых аминов и альдегидов наблюдалось значительное осмоление реакционной массы, выделить из которой индивидуальные соединения нам не удалось (таблица 2).
Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты с арилиденариламинами (метод А) или со смесью ариламинов и ароматических альдегидов (метод Б)
Строение соединений (5а-г) подтверждается данными масс-спектров высокого разрешения, снятых в режиме электрораспыления (электроспрей). В масс-спектрах соединений (5а-г) присутствуют характеристические сигналы протонированных молекул [М + Н]+.
Строение соединений (6а-в) установлено на основании данных ИК, ЯМР !Н спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа (РСА).
В ИК спектрах соединений (6, рисунок 14) присутствуют уширенная полоса валентных колебаний гидроксильной группы 3435-3250 см"1, полоса оксогруппы 1721-1681 см"1 фрагмента AlkCOCH2, сравнительно низкочастотная полоса оксогруппы ацильного звена AlkCO 1651-1628 см"1, низкочастотная полоса оксогруппы пирролинового цикла 1623-1591 см"1, а также полосы в области 1604-1492 см"1, соответствующие поглощению кратных связей ароматических колец и гетероцикла. Уширение полос поглощения гидроксильных групп и снижение частоты поглощения оксогруппы пирролинового цикла свидетельствуют о наличии в молекулах соединений (6а-в) водородных связей. 3000 2SD0 2000 1500
Спектральные методы не позволяют однозначно установить строение соединений (6) в твердой фазе. Для подтверждения их строения были выращены кристаллы соединения (6а) и изучены методом РСА.
По данным РСА (рисунок 15) соединения (6) существуют в форме 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онов 6 А, являющихся кольчатой формой линейных енаминопроизводных 1,3,4,6-тетраоксогексанов 6 Б, 6 В или иминопроизводных 6 Г, 6 Д (схема 8).
В отличии от 3-гидрокси-1,5-диарилпирролов (4) и 3-гидрокси-1,5 диарил-3-пирролинов (5), имеющих в составе молекулы енольную гидроксильную группу, в 2-гидрокси-1,5-диарил-4-пирролин-3-онах (6) присутствует O,N-ацетальный гидроксил. Наличие O,N-ацетальной гидроксигруппы в положении 2 пирролинового цикла исключает возможность образования структурного (6а) ОН-хелата, сопряженного с гетероциклом, по типу соединений (4) или (5). Так, в молекуле соединения (6а) плоскость, проходящая через гидроксильную группу, sp3-атом гетероцикла и пропаноилметильное звено развернута на угол 86 к плоскости гетероцикла, тогда как пропаноильное звено лежит в одной с ним плоскости. Такое строение приводит к тому, что в кристалле молекулы соединения (6а) образуются центросимметричные димеры, попарно связанные межмолекулярными водородными связями между гидроксильной группой и оксогруппой пирролинового цикла соседней молекулы.
Стерические требования приводят к развороту ароматических заместителей к плоскости гетероцикла более чем на 60 и выведению их из общей -системы пирролинонового кольца, однако укладка молекул в
Молекулярное строение соединения (6а) в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50 % вероятностью кристалле такова, что ароматические кольца в димерах попарно копланарны и образуют две кристаллографические плоскости, пересекающиеся под углом 72. Одна плоскость представлена только фенильными кольцами, другая – только п-толильными. Полный набор рентгеноструктурных данных соединения (6а) депонирован в Кембриджском банке структурных данных (депонент CCDC 1405694). Данные ЯМР 1Н (ДМСО-d6) спектроскопии свидетельствуют, что соединения (6а–в) в растворах, также как и в твердом состоянии, существуют в кольчатой форме 6А, что подтверждают сигналы двух дублетов магнитно неэквивалентных геминальных протонов метиленовой группы звена AlkCOCH2 с центрами 2,65–2,82 м.д. и 3,06–3,20 м.д. (что свидетельствует об их диастереотопности) и синглет протона гидроксильной группы 6,20–7,43 м.д.
Следует отметить значительную неэквивалентность геминальных метиленовых протонов (расстояние между центрами дублетов в спектре ЯМР 1Н достигает 0,37–0,45м.д, КССВ J 148–178 Гц), что свидетельствует о снижении конформационной подвижности AlkCOCH2-фрагмента в полярном растворе. Замена растворителя на дейтерохлороформ значительно меняет положение и форму сигналов соединений (6а–в) в спектре ЯМР 1Н (рисунок 16). Так, дублеты геминальных метиленовых протонов в спектре соединения (6б) сближаются до 0,14 м.д. (J 56 Гц), а в спектрах соединений (6а, г) вообще становятся эквивалентными и прописаны в спектре синглетом 3,49–3,52 м.д. Это свидетельствует о снижении конформационных затруднений фрагмента AlkCOCH2, а смещение сигналов геминальных метиленовых протонов в слабое поле относительно центра дублетов в ДМСО-d6 – в хлороформе наблюдается более чем на 0,6 м.д. Сигнал гидроксильного протона соединения (6б) в растворе дейтерохлороформа смещается в сильное поле и сдвинут более чем на 2,2 м.д. относительно сигнала в ДМСО-d6. В тоже время, в растворе дейтерохлороформа, в спектрах соединений (6а, в) сигналы гидроксильных протонов смещаются в слабое поле относительно сигнала в ДМСО-d6 на 2,27– 3,81 м.д.
Отсутствие в спектрах ЯМР 1Н соединений (6а–в) синглета эквивалентных протонов C5H2 группы, характерного для форм 6 Б, 6 Г или синглета NH-протонов, характерного для форм 6 Б, 6 В или синглета C2H протона, характерного для формы 6 Г или синглета C5H протона и слабопольных сигналов енольных гидроксильных групп, характерных для форм 6 В, 6 Д исключает возможность образования в растворе таутомеров 6 Б–Д.
Строение соединений (6а–в) подтверждается данными масс-спектров высокого разрешения, снятых в режиме электрораспыления (электроспрей). В масс-спектрах соединений (6а–в) присутствуют характеристические сигналы протонированных молекул [M + H]+.
Взаимодействие соединений (1а–г) с арилиденариламинами, приводящее к соединениям (4а–д), вероятно, протекает через стадию гидратации кратной связи C2=C3 енольной формы 1А и, далее, заканчивается образованием интермедиата Б (схема 9, направление А). Дальнейшая гетероциклизация интермедиата Б с участием NH протона и енольной группы =C4OH при элиминировании молекулы воды приводит к образованию соединений (4). Взаимодействие соединений (1а, в) с арилиденариламинами, приводящее к соединениям (5а–г), вероятно, включает стадию присоединения азометиновой группы с участием связи C2=C3 енольной формы 1А и приводит к интермедиату Б (схема 9, направление Б). Дальнейшая гетероциклизация интермедиата Б с участием NH-группы и енольной группы =C4-OH при элиминировании молекулы воды заканчивается образованием соединений (5).
Взаимодействие соединений (1) с арилиденариламинами, приводящее к соединений (6, схема 9, направление В), вероятно, включает стадии образования карбаниона А и последующего интермедиата Б. Дальнейшая нуклеофильная атака интермедиата Б амином приводит к образованию интермедиата В, гетероциклизация которого приводит к пирролидиновой структуре Г. Дальнейшее элиминирование молекулы воды структурой Г заканчивается образованием соединений (6).
Взаимодействие эфиров 3,4-диоксо-1,6-гександиовой (кетипиновой) кислоты со смесью п-толуидина и ацетона
Кристаллографические параметры соединений (8г) по данным рентгеноструктурного анализа
Основные кристаллографические параметры соединения (8г): кристалл триклинный, пр. гр. Р-1, а= 8,1019(4) , Ъ = 9,5896(6) , с = 14,0259(7) , а = 77,768(5), ,#= 89,361(4), у = 70,007(5), (Mo К) = 0,086. Собрано 8206 отражений, из них независимых 5164 (Rmt =0,0335), в том числе 4907 с 1 2(1). Окончательные параметры уточнения: Rj= 0,0566, wR2= 0,1618 (по отражениям с 1 2(1)). Полный набор рентгеноструктурных данных соединения (8г) депонирован в Кембриджском банке структурных данных (депонент CCDC 1473631).
Смесь Синтез метилового эфира (2)-[4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(гидроксиэтил)-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-илиден]уксусной кислоты (9). Метод А 1,86 г (10 ммоль) соединения (3а) и 2,14 г (10 ммоль) 2-[(4 бромбензилиден)амино]этанола в 25 мл абсолютного метанола непродолжительно нагревали до кипения растворителя и перемешивали 2 часа на магнитной мешалке в присутствие каталитических количеств оксидов железа (II, III). Выпавший осадок отфильтровывали, сушили, и перекристаллизовывали из метанола или этилацетата или ацетона. Получали соединение (9). Синтез метилового эфира 6-ацетил-5-(4-бромфенил)-7-гидрокси-2,3,5,7a-тетрагидро-1H-пирролизин-1-карбоновой кислоты (11). Метод Б Смесь 1,86 г (10 ммоль) соединения (3а), 0,6 мл (10 ммоль) моноэтаноламином и 1,85 г (10 ммоль) п-бромбензальдегидом в 25 мл абсолютного метанола непродолжительно нагревали до кипения растворителя и перемешивали 2 часа на магнитной мешалке в присутствие каталитических количеств оксидов железа (II, III). Выпавший осадок отфильтровывали, сушили, и перекристаллизовывали из метанола или этилацетата или ацетона. Получали соединение (11).
Строение соединений (9, 11) установлено на основании данных ИК, ЯМР 1H спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения (таблица 32, 33).
Спектральные характеристики соединения (9) ИК спектр соединения (9), у, см 1 (приставка НПВО) (ZnSe): 3332 ш v(OH, хелат.), 2924 v(OH, N(CH2)2OH), 1740 у(МеС=ОСЩ, 1656 v(C=0, хелат), 1603, 1585 v(C=C, аром.), 1469 5as(CH3), 1207 5Плоские(СН, аром.), 1149 v(MeO-C, эфир), 1072, 1010, 955 УСКеЛетные(С-С), 803 5НЄплоские(СН, аром.). Спектры ЯМР ХН соединения (9), (5, м.д., ТМС) (CDC13): 2,23 с (ЗН, СН3), 3,40-3,60 м (4Н, N(CH2)2OH), 3,77 с (ЗН, ОСН3), 5,24 с (Ш, СНСООСНз), 5,59 с (Ш, NCHC6H4), 7,00-7,70 м (4Нар0м, С6Н4), 9,36 с (Ш, ОН, N(CH2)2OH), 17,86 с (Ш, ОН, хелат.). (ДМСО- б) : 2,17 с (ЗН, СН3), 3,40-3,62 м (4Н, СЩьОН), 3,65 с (ЗН, ОСН3), 4,97 с (Ш, СНСООСНз), 5,58 с (Ш, NCHC6H4), 5,70 с (Ш, ОН, N(CH2)2OH), 6,80-8,00 м (4Наром, С6Н4), 18,49 с (Ш, ОН, хелат.). Масс-спектр соединения (9) Найдено: m/z 396.0440 [М+Н]+. Вычислено для Ci7Hi8BrN05+: 396.0441. 121
Спектральные характеристики соединения (11) ИК спектр соединения (11), , см-1 (приставка НПВО) (ZnSe): 3338 (ОH, хелат.), 3044, 3016 (СН, аром.), 2982 as(СН3), 2942 as(OСН3), 2915 as(СН, алкил.), 2874 s(СН3), 1740 (СН3OC=О), 1651 (СН3C=О), 1588, 1513, 1468 (С=C, аром.), 1393 плоские(CH, аром.), 1167 (MeO–C, эфир), 1125, 1019, 994, 915 скелетные(C-C), 699 неплоские(CH, аром.).
Спектры ЯМР 1Н соединения (11), (, м.д., ТМС) (CDCl3): 0,64–0,94 м (4H, CH2CH2), 1,26 с (3H, CH3), 1,80 с (1H, C5H), 2,28 с (1H, C3H), 2,40 с (1H, C2H), 3,74 с (3H, OCH3), 7,00–7,50 м (4Hаром, C6H4), 7,63 с (1H, OH).
Масс-спектр соединения (11) Найдено: m/z 380.0496 [M+H]+. Вычислено для C17H19BrNO4+: 380.0492. Синтез метиловых эфиров [1-арил-4-ацетил-2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-пиррол-2-ил]уксусной кислоты (10а–д). Метод А Смесь 1,86 г (10 ммоль) соединения (3а) и 1,95 г (10 ммоль) 4-метил-N (фенилметилиден)анилина (для синтеза соединения 10а) или смесь 1,86 г (10 ммоль) соединения (3б) и 2,11 г (10 ммоль) 4-метокси-N (фенилметилиден)анилина (для синтеза соединения 10б) в 25 мл абсолютного метанола непродолжительно нагревали до кипения растворителя и перемешивали 2 часа на магнитной мешалке в присутствие каталитических количеств оксидов железа (II, III). Выпавший осадок отфильтровывали, сушили, и перекристаллизовывали из метанола или этилацетата или ацетона. Получали соединения (10а, б).
Смесь 1,86 г (10 ммоль) соединения (3а), 1,07 г (10 ммоль) п-толуидина и 1,0 мл (10 ммоль) бензальдегида (для синтеза соединения 10а) или смесь 1,86 г (10 ммоль) соединения (3б), 1,23 г (10 ммоль) п-анизидина и 1,0 мл (10 ммоль) бензальдегида (для синтеза соединения 10б) или смесь 2,00 г (10 ммоль) соединения (3б), 0,93 мл (10 ммоль) анилина и 1,0 мл (10 ммоль) бензальдегида (для синтеза соединения 10в) или смесь 2,00 г (10 ммоль) соединения (3б), 1,07 г (10 ммоль) п-толуидина и 1,0 мл (10 ммоль) бензальдегида (для синтеза соединения 10г) или смесь 2,14 г (10 ммоль) соединения (3в), 1,07 г (10 ммоль) п-толуидина и 1,85 г(10 ммоль) п-бромбензальдегида (для синтеза соединения 10д) в 25 мл абсолютного метанола непродолжительно нагревали до кипения растворителя и перемешивали 2 часа на магнитной мешалке в присутствие каталитических количеств оксидов железа (II, III). Выпавший осадок отфильтровывали, сушили, и перекристаллизовывали из метанола или этилацетата или ацетона. Получали соединения (10а-д).
ИК спектр, у, см 1 (приставка НПВО) (ZnSe): 3066 ш v(OH), 3061 v(CH, аром.), 2960 vas(CH3), 2935 уа8(ОСЩ, 2855 vs(CH3), 1738v(MeC=OCHA 1694 v(MeC=0), 1655 v(C=0, пиррол.), 1508, 1464 v(C=C, аром.), 1441 5as(CH3), 1357 5S(CH3), 1229 5Плоские(СН, аром.), 1100v(MeO-C, эфир), 1045, 1022, 989 ускелетные(С-С), 701
5Неплоские(СН, аром.). (ZnSe): 3253 ш v(OH), 3074 v(CH, аром.), 2973 vas(CH3), 2938 уа8(ОСЩ, 1736v(MeC=OCH2), 1694v(MeC=0), 1645 v(C=0, пиррол.), 1604, 1582, 1508, 1476 v(C=C, аром.), 1457 5as(CH3), 1355 5S(CH3), 1250 5ПЛоские(СН, аром.), 1091 v(MeO-C, эфир), 1050, 1025, 983, 905 ускелетные(С-С), 730
5неплоские(СН, аром.). (ZnSe): 3400-3100 ш v(OH), 3066 v(CH, аром.), 2970 vas(CH3), 2936 vas(OCH3), 2877 vs(CH3), 1735 v(MeC OCH2), 1693 v(MeC=0), 1642 v(C=0, пиррол.), 1601, 1580, 1519 v(C=C, аром.), 1474 5as(CH3), 1356 5S(CH3), 1214 5Плоские(СН, аром.), 1092 v(MeO=C, эфир), 1051, 1024, 922, 907 ускелетные(С C), 762 5НЄплоские(СН, аром.). (ZnSe): 3300-3200 mv(OH), 3060 v(CH, аром.), 2973 vas(CH3), 2931