Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Общие сведения о производных витамина В6 и реакции Виттига (литературный обзор) 10
1.1. Витамин B6 и его производные 10
1.1.1. Общие сведения о витамине B6 10
1.1.2. Биологическая активность производных витамина B6 11
1.2. Реакция Виттига: общие сведения, механизм, стереохимия, применение.. 19
Глава 2. Синтез и биологические свойства алкенилпроизводных пиридоксина (обсуждение результатов) 31
2.1. Реакция Виттига фосфониевых солей пиридоксина с карбонильными соединениями 31
2.1.1. Синтез моноалкенилпроизводных пиридоксина 31
2.1.2. Противоопухолевая активность соединений 4a-e 36
2.1.3. Синтез бис-алкенилпроизводных пиридоксина 37
2.1.4. Противоопухолевая активность соединений 16-20 49
2.2. Реакция Виттига альдегидов пиридоксина с фосфониевыми солями 50
2.2.1. Синтез альдегидов на основе пиридоксина 50
2.2.2. Синтез алкенилпроизводных по реакции Виттига альдегидов пиридоксина с фосфониевыми солями 52
2.2.3. Противоопухолевая активность соединений 27-40
2.3. Оптимизация химической структуры соединений лидеров 61
2.4. ИК- спектральные характеристики соединений-лидеров (16b, 38b, 38g) 66
2.5. Противоопухолевая активность алкенилпроизводных пиридоксина – соединений-лидеров 69
Глава 3. Экспериментальная часть 73
3.1. Исходные вещества 73
3.2. Физико-химические измерения 73
3.3. Методики синтеза соединений 74
3.3.1. Общая методика получения соединений 4 и 5 74
3.3.2. Общая методика получения соединений 8 и 9 79
3.3.3.Общая методика получения соединений 10 и 11 80
3.3.4. Общая методика получения соединений 16-21 81
3.3.5. Общая методика получения соединений 24 и 25 90
3.3.6. Общая методика получения соединений 27 и 28 95
3.3.7. Общая методика получения соединений 30-33 100
3.3.8. Общая методика получения соединений 34-36 105
3.3.9. Общая методика получения соединений 38 и 39 108
3.3.10.Общая методика получения соединений 44 и 45 115
3.4. Определение цитотоксичности синтезированных соединений 120
3.5. Определение мембранопроницаемости соединения 16b 122
Заключение 123
Список условных обозначений и сокращений 125
Список используемых библиографических источников 126
- Биологическая активность производных витамина B6
- Оптимизация химической структуры соединений лидеров
- Общая методика получения соединений 16-21
- Общая методика получения соединений 38 и 39
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Направленный синтез и установление взаимосвязи структуры органических соединений с их биологическими свойствами являются одним из приоритетных направлений современной органической химии. В настоящее время наиболее актуальной является задача синтеза биологически активных соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью, поскольку смертность от рака в мире продолжает неуклонно возрастать и, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, через несколько лет выйдет на первое место, превысив смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
В течение последних двух десятилетий, сначала в отделе прикладной химии Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского федерального университета, а позднее и в отделе медицинской химии Научно-образовательного центра фармацевтики КФУ, проводятся систематические исследования по синтезу и исследованию биологических свойств производных природного соединения пиридоксина, вовлеченного в метаболизм с более 100 ферментами. Несмотря на то, что многие физико-химические и биологические свойства производных пиридоксина уже изучены достаточно хорошо, синтетический потенциал этих соединений остается по-прежнему весьма обширным.
В настоящей работе сконцентрировано внимание на синтезе производных пиридоксина, содержащих алкенильный фрагмент в различных положениях пиридоксинового цикла. Целесообразность такой модификации была обусловлена тем, что, как известно из литературных данных, некоторые производные пиридоксина с алкенильными фрагментами обладают противоопухолевой активностью.
Степень разработанности темы исследования. Исследование биологической активности производных пиридоксина представляет значительный интерес для разработки новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. В частности, синтез алкенилпроизводных пиридоксина и модификация образующейся двойной связи позволяет получить новый класс кандидатов в лекарственные средства, которые обладали бы высокой активностью и улучшенным профилем безопасности.
Цель и задачи исследования. Целью работы является синтез широкого ряда алкенилпроизводных пиридоксина и исследование их противоопухолевой активности.
Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:
- разработка подходов к синтезу исходных фосфониевых солей и альдегидов
на основе ацеталей пиридоксина;
разработка и оптимизация подходов к синтезу широкого ряда алкенилпроизводных пиридоксина на основе реакции Виттига;
исследование цитотоксичности in vitro полученных соединений на клетках рака молочной железы человека MCF-7 и условно-нормальных эмбриональных клетках почки человека HEK-293, с последующим выявлением структуры соединений-лидеров;
оптимизация химической структуры выявленных соединений-лидеров и исследование их противоопухолевой активности на широком ряде опухолевых клеток.
Научная новизна работы.
Впервые разработан синтетический протокол, позволяющий проводить реакцию Виттига четвертичных моно- и бисфосфониевых солей пиридоксина с рядом алифатических и ароматических альдегидов и оптимизированы методики выделения
целевых продуктов реакций. Реакцию проводили в закрытом сосуде под давлением при температуре (70-80) oC c использованием хлористого метилена в качестве растворителя. В ходе реакции образуются классические и неклассические продукты реакции Виттига.
Проведена реакция Виттига альдегидов пиридоксина с рядом ацилпроизводных фосфониевых солей и оптимизированы условия проведения данной реакции. Данным способом впервые были получены алкенилпроизводные, содержащие фрагмент природного соединения куркумина и халконовый фрагмент. Реакции протекают преимущественно с образованием E-алкенов с выходом более 70 %. Показано, что соединения, содержащие фрагмент куркумина, в растворе находятся в виде смеси двух таутомеров – дикетонной и кето-енольной формы – в близких соотношениях, однако кето-енольная форма несколько преобладает. Установлено, что положение таутомерного равновесия не зависит от природы растворителя.
Предложенный способ является удобным методом синтеза широкого ряда E- и
Z-алкенилпроизводных пиридоксина по пятому и шестому положению
пиридоксинового цикла.
Впервые реакцией альдольно-кротоновой конденсации 3,4-
диметоксибензальдегида и 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (ванилина) с рядом алкенилпроизводных пиридоксина, содержащих халконовый фрагмент по пятому положению пиридоксиннового цикла, получены соответствующие несимметричные аналоги С5-куркумина.
Впервые современными методами – МТТ-тестом и конфокальной
микроскопией – изучены противоопухолевые свойства ряда синтезированных алкенилпроизводных пиридоксина. Выявлено, что наиболее активными и безопасными являются соединения, содержащие стильбеновый фрагмент в шестом положении или халконовый фрагмент в пятом положении пиридоксинового цикла.
Теоретическая и практическая значимость работы. Разработаны
синтетические подходы, позволяющие получать ряд биологически активных
алкенилпроизводных пиридоксина по пятому и шестому положению
пиридоксинового цикла. Реакция Виттига с использованием фосфониевых солей пиридоксина или альдегидов пиридоксина в качестве исходных соединений эффективно протекает в хлористом метилене в присутствии избытка основания (триэтиламина или гидрида натрия) при (70-80) оС в закрытом сосуде под давлением. Реакция альдольно-кротоновой конденсации производных пиридоксина, содержащих халконовый фрагмент, с 3,4-диметоксибензальдегидом и ванилином протекает в хлористом метилене при 70 оС в течение 7 дней. Разработанные методы могут широко применяться в лабораторных синтезах.
Показано, что некоторые синтезированные алкенилпроизводные пиридоксина проявляют in vitro высокую противоопухолевую активность, сопоставимую или превосходящую таковую для препаратов сравнения – доксорубицина и тамоксифена. Полученные результаты могут быть использованы при разработке новых высокоэффективных и безопасных противоопухолевых лекарственных средств.
Методология и методы исследования. Соединения получены с
использованием различных методов классического органического синтеза. Состав и структура соединений доказаны с помощью методов масс-спектрометрии высокого разрешения в комплексе с ВЭЖХ, спектроскопии ЯМР (1H, 13C, NOESY, COSY, HSQC), ИК-спектроскопии и РСА. Цитотоксичность исследуемых соединений определена с использованием пролиферативного MTT-теста.
Положения, выносимые на защиту.
- Методики синтеза алкенилпроизводных пиридоксина по реакции Виттига;
- Данные по стереохимии и кето-енольному равновесию продуктов реакции
Виттига - алкенилпроизводных пиридоксина;
Результаты исследования противоопухолевой активности полученных алкенилпроизводных пиридоксина и структура соединений-лидеров;
Результаты оптимизации химической структуры выявленных соединений-лидеров с целью увеличения их противоопухолевых свойств.
Личный вклад автора. Автор участвовал в постановке цели и задач исследования. Автором самостоятельно проведен анализ литературных данных, выполнена экспериментальная работа по синтезу и исследованию противоопухолевых свойств алкенилпроизводных пиридоксина. Автор принял участие в обсуждении результатов и формулировке выводов, подготовке статей и тезисов докладов. Все соединения, представленные в диссертационной работе, синтезированы соискателем лично.
Cтепень достоверности.
Использование современных методов исследования структуры соединений обеспечивает достоверность полученных результатов.
Цитотоксичность исследуемых соединений определена с использованием общепринятого пролиферативного MTT-теста с использованием планшетного ридера TECAN (Швейцария).
Апробация работы.
Основные результаты диссертационной работы были представлены на IV и V Всероссийских конференциях "Cовременные проблемы химической науки и фармации" (Чебоксары, 2015, 2016), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учных «Ломоносов» (Москва, 2016), Кластере конференций по органической химии «ОргХим» (Санкт-Петербург, 2016), Международной конференции молодых учных по химии «Менделеев-2017» (Москва, 2017).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы три статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и шесть тезисов докладов. Подано две заявки на патент РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 37 схем, 13 таблиц, 26 рисунков и состоит из введения, трех основных глав, выводов и списка цитируемой литературы, насчитывающего 192 источника.
Биологическая активность производных витамина B6
Пиридоксаль-5 -фосфат способен катализировать разнообразные ферментативные реакции посредством образования интермедиата (экстернального альдимина) - основания Шиффа на основе пиридоксаль-5 -фосфата и субстрата [19-24].
Впервые координацией витамеров B6 по отношению к металлам заинтересовался Снелл и его сотрудники [25, 26]. Они обнаружили, что пиридоксамин может быть получен в процессе нагревания пиридоксаля с аминокислотами в водном растворе с нейтральным рН. Метзлер и Снелл сообщили, что скорость таких неферментативных реакций переаминирования усиливалась ионами меди (II), алюминия (III) и железа (III) через формирование комплексов с основанием Шиффа [27, 28]. Предполагалось, что стабилизация карбаниона с помощью комплекса основания Шиффа и металла более эффективна, чем стабилизация с помощью протона [29, 30].
Некоторые комплексы витамеров B6 с металлами обладают большим потенциалом для применения в различных областях [31]. Одним из таких комплексов является [VO{(пиридоксаль)2те(1р1}]С12 (medpt = #Д-бис-(3-аминопропил)метиламин), который имеет инсулиноподобную активность [32]. Мукерджи и его сотрудники получили комплекс оксованадия (IV) [VO {(пиридоксаль)2тесІр1:}]СІ2 путем перемешивания смеси пиридоксаль гидрохлорида с V02 и medpt в сухом метаноле [33, 34]. Показано, что данный комплекс лучше других аналогов влияет на поглощение глюкозы и высвобождение свободных жирных кислот.
Особый интерес представляют пиридоксаль изоникотиноилгидразоны (PIH), которые являются производными пиридоксаля и входят в состав препаратов для лечения заболеваний, связанных с избытком железа, таких как талассемия [35]. Комплекс [FeCl2(PIH)(H2O)]ClH2O был получен путем взаимодействия PIH и соли железа (III) [36].
В работах [37-39] описано получение комплекса витамера В6 с марганцем (II) -Na5[Mn2Na(dpdp5H)2(2H2O)]48H20 (dpdp = Л -бис(пиридоксин-5-фосфат) этилендиамин-Л -диуксусной кислоты)) и применение его в качестве гепатобилиарного контрастного вещества для магнитно-резонансной томографии.
TV-метилпиридоксин (MePN), являющийся метаболитом витамина B6 [40], при взаимодействии с SnMe2O образует комплекс [SnMe2(MePN)2], обладающий противоопухолевой активностью по отношению к клеткам эпителиальной карциномы шейки матки [41].
Аналог кофермента витамина В6 (г)-5 - 9-фосфоно-пиридоксиниденероданин (B6PR) является антагонистом ВИЧ-1 - трансактивирующего транскрипционного регуляторного белка Tat [42]. Кессель в ходе своей работы синтезировал из B6PR и транс-ретиноевой кислоты (ATRA) ряд сопряженных аналогов витамина В6, которые представляют интерес в качестве противовирусных средств, особенно для лечения болезней, связанных с РНК-содержащими вирусами, такими как ВИЧ-инфекции [43].
В работах [44-46] исследована пиридоксальфосфат-б-азофенил-2 ,4 -диметилсульфоновая кислота (PPADS) в качестве селективного антагониста P2Х рецепторов (схема 1), принадлежащих к семейству АТФ-зависимых пуринорецепторов и обеспечивающих внеклеточный уровень АТФ.
Никотиноилгидразоны пиридоксаля проявляют противотуберкулезную активность и противоопухолевую активность по отношению к клеткам рака молочной железы in vitro. Изоникотиноилгидразон пиридоксаля проявляет антиоксидантные свойства и представляет интерес в качестве хелатирующего агента при лечении заболеваний, связанных с избытком железа в организме [48-51]. Пиридоксальбензоилгидразон и его аналоги предложено использовать в качестве ингибиторов фиброза [52].
На сегодняшний день известен способ лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний путем введения фармацевтических средств, в состав которых входят аналоги пиридоксина, способствующие ингибированию свертывания и агрегации тромбоцитов [53-55].
Пиридитол 4 (бис-(2-метил-3-гидрокси-4-гидроксиксиметил-5-метил пиридил)дисульфид) известен как один из эффективных ноотропных препаратов. Его синтез осуществляется в две стадии из пиридоксина гидрохлорида 1 через стадию образования дибромида 3 (схема 2) [56, 57].
В работе [59] описан синтез нового класса мощных ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстеразы на основе пиридоксина, структурно аналогичных пиридостигмину, но при этом значительно более безопасных in vivo (соединения 6a-j, схема 3). Синтез осуществляется через стадию образования семичленного ацеталя пиридоксина 5.
Также в работе [61] был описан синтез широкого ряда аммониевых солей пиридоксина. Их цитотоксичность и антибактериальная активность были исследованы in vitro. Согласно результатам исследований, бис-аммониевые соли пиридоксина 8, содержащие две диметилоктиламинные группы, обладают высокой антибактериальной активностью (рисунок 4).
В работе [62] было показано, что синтетические четвертичные фосфониевые соли 9 и 10 на основе 4-дезоксипиридоксина оказывают антибактериальный и противоопухолевый эффекты in vitro (рисунок 5).
Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальной активностью по отношению к некоторым штаммам микроорганизмов, таким как Staphylococcus aureus и его метициллин-резистентным штаммам (MRSA), впервые были описаны в патенте [63]. Ряд моно- и бисфосфониевых солей на основе пиридоксина были описаны в работах [64, 65]. Монофосфониевые соли по пятому положению пиридоксинового цикла 13, 14 были получены в результате ряда реакций (cхема 4):
- образование ацеталя (кеталя) пиридоксина 11 из пиридоксина 1;
- хлорирование ацеталя (кеталя) пиридоксина 11 с помощью тионилхлорида,
приводящее к образованию хлорпроизводных пиридоксина 12;
- взаимодействие полученного хлорпроизводного пиридоксина с трифенилфосфином;
- снятие ацетальной защиты в кислой среде.
Оптимизация химической структуры соединений лидеров
В этой части работы нами была проведена оптимизация структур трех наиболее активных алкенилпроизводных пиридоксина 38b,g,i. Для увеличения их противоопухолевой активности была проведена модификация пятого положения пиридоксина реакцией альдольно-кротоновой конденсации с 3,4 диметоксибензальдегидом и 3-гидрокси-4-метоксибензальдегидом (ванилином) до соответствующих аналогов С5-куркумина 44 b,g,i и 45 [181] (схема 36). Реакцию проводили в хлористом метилене в присутствии избытка DIMCARB (диметилкарбамат диметиламмония, CAS 4137-10-4, 5 мол. экв.), поскольку классический синтез в водном этаноле в основной среде и в кислом ДМСО (ДМСО + HCl) не привел к целевым соединениям. Продукты реакции очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, выход реакций составлял от 7 % до 12 % (таблица 7). Следует отметить, что в случае реакции с ванилином удалось выделить лишь один продукт – алкенилпроизводное 45.
На рисунке 21 представлен спектр ЯМР 1H соединения 44b в CDCl3. Триплет в области 1.09 м.д. (3JHH = 7.5 Гц) и мультиплет в области 1.9 м.д. свидетельствуют о наличии протонов этильного заместителя при ацетальном атоме углерода. Сигнал от протона СН-группы шестичленного кетального цикла находится в области 4.97 м.д. в виде триплета с константой 3JHH = 5.1 Гц, сигнал метиленовой группы шестичленного кетального цикла проявляется при 5.04 м.д. в виде синглета. Протоны ароматической метильной группы резонируют в области 2.47 м.д. Два сигнала в виде синглета в области (3.93-3.94) м.д. относятся к метоксильной группе 3,4-диметоксифенильного фрагмента молекулы. Два AB-квадруплета в области (6.87–7.54) м.д. с константами 3JHH = 15.7 Гц принадлежат двум олефиновым фрагментам при карбонильной группе. Данные сигналы были соотнесены с помощью двумерного спектра ЯМР COSY. Синглет от протона ароматического цикла пиридоксина находится при 8.38 м.д. Оставшиеся сигналы относятся к 3,4-диметоксифенильному фрагменту.
По аналогии с представленным в работе [182] механизмом на схеме 37 представлен механизм образования соединений 44b,g,i и 45. На первом этапе при взаимодействии альдегида с диметилкарбаматом диметиламмония образуется интермедиат 41 и выделяется углекислый газ [182]. Далее интермедиат взаимодействует с производным пиридоксина 38b,g,i с образованием карбонилсодержащего третичного амина 43. Дальнейшее элиминирование диметиламина приводит к целевым продуктам с кратной связью 44b,g,i и 45. Не исключено, что низкие выходы целевых продуктов могут быть обусловлены наличием побочного процесса образования диаминов 42 при взаимодействии интермедиата 41 с дополнительной молекулой DIMCARB. Как следует из литературных данных [182], этот процесс протекает с большей скоростью, чем процесс образования целевых продуктов.
Цитотоксичные концентрации полученных алкенилпроизводных пиридоксина находятся в интервале (0.12-5.83) мкМ по отношению к клеткам НEK-293, а по отношению к клеткам аденокарциномы молочной железы MCF-7 – в интервале (0.18-9.39) мкМ. Среди синтезированных аналогов С5-куркумина соединение 44b обладает наиболее высокой противоопухолевой активностью (таблица 8).
Однако, поскольку соединения 44 оказались очень токсичными по отношению к условно-нормальным клеткам НEK-293, их нельзя отнести к соединениям-лидерам. С этих позиций чуть более привлекательным выглядит соединение 45, которое немного превосходит доксорубицин по показателю «активность - безопасность».
Общая методика получения соединений 16-21
К раствору соединения 15 (1.20 г, 1.50 ммоль) в 30 мл хлористого метилена последовательно добавляли гидрид натрия (0.22 г, 9.00 ммоль) и альдегид, после чего реакционную смесь перемешивали в течение 30 часов при 80 oС. Затем осадок отфильтровывали, растворитель удаляли в вакууме. Далее сухой остаток растворяли в этилацетате и очищали с помощью колоночной хроматографии. Условия проведения реакций приведены в таблице 11.
(E)-6-Стирил-2,2,5,8-тетраметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (16a) Реакцию проводили согласно общей методике c использованием альдегида 3a.
Выход продукта 0.13 г (30 %), светло-желтое кристаллическое вещество, т.пл. 118С.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.56 (c, 6H, С(CH3)2), 2.19 (c, 3H, CH3), 2.44 (c, 3H, CH3), 4.78 (c, 2H, CH2O), 7.24-7.59 (м, 5H, C6H5), 7.31, 7.63 (AB, 2H, 3JHH = 15.6 Гц, CH=CH). Спектр ЯМР 13С {1H} (CDCl3) , м.д.: 12.69 (c, CH3), 18.79 (c, CH3), 24.80 (c, C(CH3)2), 59.82 (с, CH2O), 99.40 (с, C(CH3)2), 123.90 (с, CAr), 124.20 (с, CH=CH), 125.32 (с, CAr), 127.03 (с, CHAr), 127.72 (с, CHAr), 128.70 (с, CHAr), 131.63 (с, CH=CH), 137.84 (с, CAr), 144.02 (с, CAr), 145.15 (с, CAr), 145.28 (с, CAr). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 296.1650. C19H22NO2, вычислено [М+H] 296.1645.
(E,E)-5,6-Биc-(стирил)-2,2,8-триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (18a) Реакцию проводили согласно общей методике c использованием альдегида 3a. Выход продукта 0.08 г (14 %), желтое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.51 (c, 6H, С(CH3)2), 2.42 (c, 3H, CH3), 4.77 (c, 2H, CH2O), 6.61, 6.94 (AB, 2H, 3JHH = 16.5 Гц, CH=CH), 7.06-7.52 (м, 10H, 2C6H5), 7.22, 7.59 (AB, 2H, 3JHH = 15.7 Гц, CH=CH). Спектр ЯМР 13С {1H} (CDCl3) , м.д.: 19.04 (с, CH3), 24.91 (с, C(CH3)2), 59.89 (с, CH2O), 99.79 (с, C(CH3)2), 121.86 (с, CH=CH), 123.55 (с, CAr), 125.41(с, CH=CH), 126.73 (с, CHAr), 127.08 (с, CHAr), 127.75 (с, CHAr), 128.52 (с, CHAr), 128.71 (с, CHAr), 129.01 (с, CHAr), 131.71 (с, CH=CH), 136.74 (с, CAr), 136.95 (с, CH=CH), 137.70 (с, CAr), 143.53 (с, CAr), 145.10 (с, CAr), 146.80 (с, CAr). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 384.1958. C26H26NO2, вычислено [М+H] 384.1958.
(E)-6-(Cтирил)-(Z)-5-(cтирил)-2,2,8-триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (19a)
Реакцию проводили согласно общей методике c использованием альдегида 3a. Выход продукта 0.11 г (19 %), желтое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.28 (уш с, 3H, С(CH3)2), 1.51 (уш с, 3H, С(CH3)2), 2.52 (c, 3H, CH3), 4.23 (уш с, 1H, CH2O), 4.57 (уш с, 1H, CH2O), 6.56, 6.87 (AB, 2H, 3JHH = 12.1 Гц, CH=CH), 7.06-7.52 (м, 10H, 2 C6H5), 7.41, 7.71 (AB, 2H, 3JHH = 15.7 Гц, CH=CH). Спектр ЯМР 13С {1H} (CDCl3) , м.д.: 19.01 (с, CH3), 22.95 (с, C(CH3)2), 26.27 (с, C(CH3)2), 60.04 (с, CH2O), 99.82 (с, C(CH3)2), 123.56 (с, CH=CH), 124.30 (с, CAr),125.07 (с, CH=CH), 126.22 (с, CAr), 127.11 (с, CHAr), 127.77 (с, CHAr), 128.11 (с, CHAr), 128.35 (с, CHAr), 128.64 (с, CHAr), 128.67 (с, CHAr), 131.45 (с, CH=CH), 134.51 (с, CH=CH), 136.56 (с, CAr), 137.65 (с, CAr), 143.23 (с, CAr), 145.47 (с, CAr), 147.04 (с, CAr). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 384.1958. C26H26NO2, вычислено [М+H] 384.1958.
(E)-6-(3,4-Диметоксистирил)-2,2,5,8-тетраметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (16b)
Реакцию проводили согласно общей методике c использованием альдегида 3b. Выход продукта 0.11 г (21 %), желтое кристаллическое вещество, т.пл. 116-118С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.52 (c, 6H, С(CH3)2), 2.14 (c, 3H, CH3), 2.41 (c, 3H, CH3), 3.86 (c, 3H, CH3O), 3.90 (c, 3H, CH3O), 4.73 (c, 2H, CH2O), 6.82 (АВХ, 1H, 3JHH = 8.0 Гц, C6H3), 7.07 (АВХ, 1H, 4JHH = 1.7 Гц, C6H3), 7.11 (АВХ, 1H, 3JHH = 8.0 Гц, 4JHH = 1.7 Гц, C6H3), 7.14, 7.55 (AB, 2H, 3JHH = 15.6 Гц, CH=CH). Спектр ЯМР 13С {1H} (CDCl3) , м.д.: 12.52 (с, CH3), 18.64 (с, CH3), 24.62 (с, С(CH3)2), 55.84 (с, CH3O), 55.92 (с, CH3O), 59.57 (с, CH2O), 99.20 (с, С(CH3)2), 109.59 (с, CHAr), 111.20 (с, CHAr), 120.08 (с, CHAr), 122.26 (с, CH=CH), 123.50 (с, CAr), 125.33 (с, CAr), 130.85 (с, CAr), 131.49 (с, CH=CH), 144.15 (с, CAr), 144.86 (с, CAr), 145.04 (с, CAr), 148.99 (с, CAr). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 356.1856. C21H26NO4, вычислено [М+H] 356.1856.
(Z)-6-(3,4-Диметоксистирил)-2,2,5,8-тетраметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (17b)
Реакцию проводили согласно общей методике c использованием альдегида 3b. Выход продукта 0.05 г (9 %), желтое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.53 (c, 6H, С(CH3)2), 1.85 (c, 3H, CH3), 2.39 (c, 3H, CH3), 3.54 (c, 3H, CH3O), 3.82 (c, 3H, CH3O), 4.67 (c, 2H, CH2O), 6.53, 6.65 (AB, 2H, 3JHH = 12.2 Гц, CH=CH), 6.59 (уш с, 1H, C6H3), 6.68 (уш с, 2H, C6H3). Спектр ЯМР 13С {1H} (CDCl3) , м.д.: 13.38 (с, CH3), 18.37 (с, CH3), 24.72 (с, С(CH3)2), 55.38 (с, CH3O), 55.84 (с, CH3O), 59.61 (с, CH2O), 99.39 (с, С(CH3)2), 110.60 (с, CHAr), 111.35 (с, CHAr), 122.19 (с, CH), 124.49 (с, CAr), 125.91 (с, CAr), 126.66 (с, CH), 130.03 (с, CAr), 132.50 (с, CH), 144.68 (с, CAr), 144.79 (с, CAr), 146.39 (с, CAr), 148.17 (с, CAr), 148.42 (с, CAr). Масс спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 356.1856. C21H26NO4, вычислено [М+H] 356.1856.
Смесь изомеров: (E)-5,6-Бис-(3,4-диметоксистерил)-2,2,8-триметил-4H [1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (18b) и (E)-6-(3,4-Диметоксистерил)-(Z)-5-(3,4 диметоксистерил)-2,2,8-триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (19b), (18b:19b = 4:3)
Реакцию проводили согласно общей методике c использованием альдегида 3b. Выход продукта 0.07 г (9 %), желтое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.22 (уш c, 3H, С(CH3)2), 1.44 (уш c, 3H, С(CH3)2), 1.51 (c, 6H, С(CH3)2), 2.41 (c, 3H, CH3), 2.42 (c, 3H, CH3), 3.47, 3.65, 3.73, 3.78, 3.81, 3.82, 3.85, 3,86 (c, 24H, 8CH3O), 4.18, 4.55 (AB, 2H, 2JHH = 15.2 Гц, CH2O), 4.78 (c, 2H, CH2O), 6.35, 6.68 (AB, 2H, 3JHH = 12.0 Гц, CH=CH), 6.55, 6.78 (AB, 2H, 3JHH = 16.2 Гц, CH=CH), 7.08, 7.51 (AB, 2H, 3JHH = 15.6 Гц, CH=CH), 7.18, 7.54 (AB, 2H, 3JHH = 15.6 Гц, CH=CH), 6.50-7.19 (м, 12H, 4C6H3). Спектр ЯМР 13С {H} (CDCl3) , м.д.: 18.89 (с, CH3), 18.98 (с, CH3), 24.88 (с, 2С(CH3)2), 55.45, 55.90, 55.92, 55.97, 56.00, 56.05, 56.11(с, 8CH3O), 59.91 (с, CH2O), 59.97 (с, CH2O), 99.69 (с, С(CH3)2), 99.75 (с, С(CH3)2), 108.89, 109.61, 109.80, 110.79, 111.02, 111.17, 111.26, 111.31 (8CHAr), 119.85, 119.91, 119.96, 120.32, 121.64, 121.68, 123.25, 123.90, 124.57, 124.76, 126.12, 126.51, 129.46, 129.82, 130.73, 130.87, 131.32, 131.40, 133.83, 136.51 (с, 4(CH=CH) + 10CAr + 4CHAr), 143.57, 143.73, 144.84, 145.19, 146.42, 146.71, 148.63, 148.86, 148.97, 149.06, 149.32, 149.56 (с, 12CAr). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 504.2381. C30H34NO6, вычислено [М+H] 504.2381.
(E)-5-(3,4-Диметоксистирил)-(E)-6-(2-(E)-6-(3,4-диметоксистирил))-2,2,8-триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пирид-5-ил)винил)-2,2,8-триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (20b)
Реакцию проводили согласно общей методике c использованием альдегида 3b. Выход продукта 0.06 г (6 %), зеленоватое кристаллическое вещество, т.пл. 110 С (с разл.). Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.52 (c, 6H, С(CH3)2), 1.59 (c, 6H, С(CH3)2), 2.45 (c, 3H, CH3), 2.49 (c, 3H, CH3), 3.77 (c, 3H, CH3O), 3.86 (c, 6H, 2CH3O), 3.86 (c, 3H, CH3O), 4.82 (c, 2H, CH2O), 4.88 (c, 2H, CH2O), 6.50, 6.72 (AB, 2H, 3JHH = 16.4 Гц, CH=CH), 6.70 (АВХ, 1H, 3JHH = 8.0 Гц, C6H3), 6.75 (АВХ, 1H, 3JHH = 8.0 Гц, 4JHH = 1.6 Гц, C6H3), 6.82 (АВХ, 1H, 4JHH = 1.6 Гц, C6H3), 6.79 (АВХ, 1H, 3JHH = 8.4 Гц, C6H3), 7.05 (АВХ, 1H, 4JHH = 1.5 Гц, C6H3), 7.09 (АВХ, 1H, 3JHH = 8.4 Гц, 4JHH = 1.5 Гц, C6H3), 7.01, 7.64 (AB, 2H, 3JHH = 16.0 Гц, CH=CH), 7.34, 7.53 (AB, 2H, 3JHH = 16.0 Гц, CH=CH). Спектр ЯМР 13С {1H} (CDCl3) , м.д.: 18.95 (с, CH3), 19.06 (с, CH3), 24.77 (с, С(CH3)2), 24.82 (с, С(CH3)2), 55.78 (с, CH3O), 55.84 (с, CH3O), 55.93 (с, CH3O), 55.98 (с, CH3O), 59.77 (с, CH2O), 60.09 (с, CH2O), 99.55 (с, С(CH3)2), 99.82 (с, С(CH3)2), 108.81 (с, CHAr), 109.71 (с, CHAr), 111.13 (с, CHAr), 111.19 (с, CHAr), 118.89 (с, CHAr), 119.87 (с, CH=CH), 119.92 (с, CHAr), 124.22 (с, CH=CH), 124.32 (с, CH=CH), 124.64 (с, CAr), 126.89 (с, CAr), 127.30 (с, CAr), 129.20 (с, CAr), 130.92 (с, CH=CH), 131.01 (с, CAr), 133.14 (с, CH=CH), 137.87 (с, CH=CH), 142.32 (с, CAr), 143.81 (с, CAr), 144.71 (с, CAr), 145.42 (с, CAr), 146.33 (с, CAr), 146.72 (с, CAr), 148.81 (с, CAr), 148.94 (с, CAr), 149.12 (с, CAr), 149.47 (с, CAr). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 707.3327. C42H47N2O8, вычислено [М+H] 707.3327.
8-(3,4-Диметоксифенил)-3,3,5-триметил-9-(2,2,5,8-тетраметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пирид-6-ил)-9,10-дигидро-1H-[1,3]диоксино[4,5-c]хинолин (21b)
Реакцию проводили согласно общей методике c использованием альдегида 3b. Выход продукта 0.06 г (7 %), желтое кристаллическое вещество, т.пл. 78 С (с разл.). Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.34 (c, 3H, С(CH3)2), 1.45 (c, 3H, С(CH3)2), 1.55 (c, 3H, С(CH3)2), 1.56 (c, 3H, С(CH3)2), 1.76 (c, 3H, CH3), 2.27 (c, 3H, CH3), 2.47 (c, 3H, CH3), 2.69 (ABXY, 1H, 2JHH = 16.8 Гц, 3JHH = 4.7 Гц, хинолин), 3.39 (ABXY, 1H, 2JHH = 16.8 Гц, 3JHH = 9.6 Гц, хинолин), 3.70 (c, 3H, CH3O), 3.75 (c, 3H, CH3O), 4.45, 4.54 (AB, 2H, 2JHH = 16.0 Гц, CH2O), 4.65, 4.71 (AB, 2H, 2JHH = 16.0 Гц, CH2O), 4.90 (ABXY, 1H, 3JHH = 9.6 Гц, 3JHH = 4.7 Гц, 3JHH = 2.9 Гц, хинолин), 6.57 (АВХ, 1H, 3JHH = 8.4 Гц, C6H3), 6.75 (АВХ, 1H, 3JHH = 8.4 Гц, 4JHH = 1.9 Гц, C6H3), 6.71 (АВХ, 1H, 4JHH = 1.9 Гц, C6H3), 7.37 (ABXY, 1H, 3JHH = 2.9 Гц, хинолин). Спектр ЯМР 13С {1H} (CDCl3) , м.д.: 13.28 (с, CH3), 18.22 (с, CH3), 19.05 (с, CH3), 24.02 (с, С(CH3)2), 24.46 (с, С(CH3)2), 25.10 (с, С(CH3)2), 25.47 (с, С(CH3)2), 34.59 (с, CH2), 48.62 (CHалкин), 55.72 (с, CH3O), 55.80 (с, CH3O), 59.00 (с, CH2O), 59.64 (с, CH2O), 99.05 (с, С(CH3)2), 100.22 (с, С(CH3)2), 110.25 (с, CHAr), 111.63 (с, CHAr), 121.32 (с, CHхинолин), 122.15 (с, CHAr), 123.18 (с, CAr), 123.67 (с, CAr), 126.13 (с, CAr), 130.09 (с, CAr), 130.43 (с, CAr), 140.59 (с, Cхинолин), 143.59 (с, CAr), 144.16 (с, CAr), 145.71 (с, CAr), 147.57 (с, CAr), 147.78 (с, CAr), 148.06 (с, CAr), 150.93 (с, CAr), 151.51 (с, CAr). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 559.2803. C33H39N2O6, вычислено [М+H] 559.2803.
Общая методика получения соединений 38 и 39
К раствору фосфониевой соли 37 (1.00 г, 2.56 ммоль) в 30 мл хлористого метилена последовательно прибавляли альдегид (2.56 ммоль) и триэтиламин (1.36 мл, 9.80 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 70 oС. Растворитель удаляли в вакууме, сухой остаток растворяли в этилацетате (50 мл), нерастворимый осадок трифенилфосфиноксида отфильтровали, продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент – диэтиловый эфир).
(E)-4-(2,2,8-Триметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин-5-ил)бут-3-ен-2-он (38a)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соединения 7 (0.53 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 60 % (0.38 г), белые кристаллы, Т.пл. 86 С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.55 (с, 6Н, C(CH3)2), 2.36 (с, 3Н, СH3), 2.41 (с, 3Н, СH3), 4.90 (с, 2Н, СH2O), 6.64, 7.36 (AB, 2H, 3JHH = 16.1 Гц, CH=CH), 8.25 (с, 1Н, CH). Спектр ЯМР 13C {1H} (CDCl3) , м.д.: 18.95 (с, CH3), 24.76 (с, C(CH3)2), 28.54 (с, C(O)СH3), 59.10 (с, CH2O), 99.93 (с, C(CH3)2), 124.46 (с, CPyr), 125.19 (с, CPyr), 129.15 (с, CH), 135.78 (с, CH), 138.94 (с, CH), 146.03 (с, CPyr), 149.87 (с, CPyr), 197.48 (c, C(O)CH3). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 248.1281. C14H18NO3, вычислено [М+H] 248.1281.
(E)-4-(2-Этил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин-5-ил)бут-3-ен-2-он (38b)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соединения 24b (0.53 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 70 % (0.44 г), белые кристаллы, Т.пл. 86 С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.05 (т, 3Н, 3JHH = 7.5 Гц, CHCH2CH3), 1.83-1.93 (м, 2H, CHCH2CH3), 2.33 (с, 3Н, СH3), 2.42 (с, 3Н, СH3), 4.92 (т, 1Н, 3JHH = 5.2 Гц, CHCH2CH3), 4.93, 4.98 (AB, 2H, 2JHH = 15.8 Гц, CH2O), 6.60, 7.31 (AB, 2H, 3JHH = 16.1 Гц, CH=CH), 8.24 (с, 1Н, CH). Спектр ЯМР 13C {1H} (CDCl3) , м.д.: 7.85 (с, CHCH2CH3), 18.77 (с, CH3), 27.51 (с, CHCH2CH3), 28.51 (с, C(O)СH3), 64.55 (с, CH2O), 100.72 (с, CHCH2CH3), 124.81 (с, CPyr), 126.76 (с, CPyr), 129.22 (c, CH), 135.63 (с, CH), 139.53 (с, CH), 147.79 (с, CPyr), 149.44 (с, CPyr), 197.38 (c, C(O)CH3). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 248.1281. C14H18NO3, вычислено [М+H] 248.1281.
(E)-4-(8-Метил-2-пропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин-5-ил)бут-3-ен-2-он (38с)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соединения 24с (0.57 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 76 % (0.51 г), белые кристаллы, Т.пл. 83 С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.00 (т, 3Н, 3JHH = 7.4 Гц, CH(CH2)2CH3), 1.52-1.61 (м, 2H, CHCH2CH2CH3), 1.79-1.93 (м, 2H, CHCH2CH2CH3), 2.35 (c, 3Н, СH3), 2.44 (с, 3Н, СH3), 4.95, 5.00 (AB, 2H, 2JHH = 15.8 Гц, CH2O), 5.00 (т, 1Н, 3JHH = 5.2 Гц, CH(CH2)2CH3), 6.62, 7.33 (AB, 2H, 3JHH = 16.2 Гц, CH=CH), 8.27 (с, 1Н, CH). Спектр ЯМР 13C {1H} (CDCl3) , м.д.: 14.00 (с, CH(CH2)2CH3), 17.05 (с, CHCH2CH2CH3), 18.85 (c, CH3), 28.58 (с, C(O)СH3), 36.29 (с, CHCH2CH2CH3), 64.61 (с, CH2O), 99.88 (с, CH(CH2)2CH3), 124.86 (с, CPyr), 126.84 (с, CPyr), 129.25 (с, CH), 135.67 (с, CH), 139.57 (с, CH), 147.87 (с, CPyr), 149.50 (с, CPyr), 197.44 (с, C(O)CH3). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 262.1438. C15H20NO3, вычислено [М+H] 262.1438.
(E)-4-(2-Бутил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин-5-ил)бут-3-ен-2-он (38d)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соединения 24d (0.60 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 60 % (0.42 г), белые кристаллы, Т.пл. 72 С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 0.92 (т, 3Н, 3JHH = 7.2 Гц, CH(CH2)3CH3), 1.33-1.42 (м, 2H, CH(CH2)2CH2CH3), 1.45-1.52 (м, 2H, CHCH2CH2CH2CH3), 1.78-1.91 (м, 2H, CHCH2(CH2)2CH3), 2.32 (с, 3Н, СH3), 2.40 (с, 3Н, СH3), 4.91, 4.97 (AB, 2H, 2JHH = 15.8 Гц, CH2O), 4.96 (т, 1Н, 3JHH = 5.2 Гц, CH(CH2)3CH3), 6.58, 7.29 (AB, 2H, 2JHH = 16.2 Гц, CH=CH), 8.23 (с, 1Н, CH). Спектр ЯМР 13C {1H} (CDCl3) , м.д.: 14.01 (с, CH(CH2)3CH3), 18.78 (с, CH3), 22.49 (с, C CH(CH2)2CH2CH3), 25.70 (с, CHCH2CH2CH2CH3), 28.47 (с, C(O)СH3), 33.93 (с, CHCH2(CH2)2CH3), 64.53 (с, CH2O), 100.01 (с, CH(CH2)3CH3), 124.78 (с, CPyr), 126.75 (с, CPyr), 129.18 (с, CH), 135.60 (с, CH), 139.51 (с, CH), 147.79 (с, CPyr), 149.41 (с, CPyr), 197.34 (с, C(O)CH3). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 276.1594. C16H22NO3, вычислено [М+H] 276.1594.
(E)-4-(2-(трет-Бутил)-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин-5-ил)бут-3-ен-2-он (38e)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соединения 24e (0.60 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 50 % (0.35 г), белые кристаллы, Т.пл. 77 С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.03 (c, 9Н, СHC(CH3)3), 2.32 (c, 3Н, СH3), 2.41 (c, 3Н, СH3), 4.58 (c, 1Н, СHC(CH3)3), 4.96 (c, 1Н, CH2O), 6.57, 7.31 (AB, 2H, 3JHH = 16.2 Гц, CH=CH), 8.22 (c, 1Н, CH). Спектр ЯМР 13C {1H} (CDCl3) , м.д.: 18.69 (c, CH3), 24.29 (c, СHC(CH3)3), 28.44 (c, C(O)СH3), 35.02 (c, СHC(CH3)3), 64.96 (c, CH2O), 104.97 (c, СHC(CH3)3), 124.76 (c, CPyr), 126.76 (c, CPyr), 129.19 (c, CH), 135.79 (c, CH), 139.48 (c, CH), 148.07 (c, CPyr), 149.46 (c, CPyr), 197.36 (с, C(O)CH3). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 276.1594. C16H22NO3, вычислено [М+H] 276.1594.
(E)-4-(8 -Метил-4 H-спиро[циклопентан-1,2 -[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин]-5 -ил)бут-3-ен-2-он (38f)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соединения 24f (0.60 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 80 % (0.56 г), белые кристаллы, Т.пл. 77 С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.76-1.87 (м, 4Н, спиро-C5H8), 1.89-2.03 (м, 4Н, спиро-C5H8), 2.36 (с, 3Н, СH3), 2.42 (с, 3Н, CH3), 4.94 (с, 2H, CH2O), 6.64, 7.36 (AB, 2H, 3JHH = 16.2 Гц, CH=CH), 8.26 (с, 1Н, CH). Спектр ЯМР 13C {1H} (CDCl3) , м.д.: 18.88 (с, CH3), 23.64 (с, спиро-C5H8), 28.55 (с, C(O)СH3), 36.17 (с, спиро-C5H8), 60.50 (с, CH2O), 111.28 (с, спиро-C5H8), 124.62 (с, CPyr), 125.99 (с, CPyr), 129.17 (с, CH), 135.77 (с, CH), 139.14 (с, CH), 146.58 (с, CPyr), 149.95 (с, CPyr), 197.50 (c, C(O)CH3). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 274.1438. C16H20NO3, вычислено [М+H] 274.1438.
(E)-4-(8 -Метил-4 H-спиро[циклогексан-1,2 -[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин]-5 -ил)бут-3-ен-2-он (38g)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соедиения 24g (0.63 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 88 % (0.65 г), белые кристаллы, Т.пл. 80 С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 1.39-1.55 (м, 2Н, спиро-C6H10), 1.55-1.66 (м, 4Н, спиро-C6H10), 1.66-1.77 (м, 2Н, спиро-C6H10), 1.78-1.88 (м, 2Н, спиро-C6H10), 2.34 (с, 3Н, СH3), 2.43 (с, 3Н, CH3), 4.88 (с, 2H, CH2O), 6.62, 7.34 (AB, 2H, 3JHH = 16.2 Гц, CH=CH), 8.23 (с, 1Н, CH). Спектр ЯМР 13C {1H} (CDCl3) , м.д.: 18.85 (с, CH3), 22.53 (с, спиро-C6H10), 25.24 (с, спиро-C6H10), 28.46 (с, C(O)СH3), 33.38 (с, спиро-C6H10), 58.39 (с, CH2O), 100.21 (с, спиро-C6H10), 124.44 (с, CPyr), 125.80 (с, CPyr), 129.08 (с, CH), 135.79 (с, CH), 138.88 (с, CH), 145.80 (с, CPyr), 149.79 (с, CPyr), 197.49 (с, C(O)CH3). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 288.1594. C17H22NO3, вычислено [М+H] 288.1594.
(E)-4-(8-Метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин-5-ил)бут-3-ен-2-он (38h)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соединения 24h (0.75 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 80 % (0.68 г), белое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3) , м.д.: 0.87 (т, 3Н, 3JHH = 6.2 Гц, CH(CH2)7CH3), 1.20-1.42 (м, 10Н, СH(CH2)2(CH2)5CH3), 1.46-1.58 (м, 2Н, СHCH2CH2(CH2)5CH3), 1.79-1.94 (м, 2Н, СHCH2(CH2)6CH3), 2.35 (с, 3Н, СH3), 2.43 (с, 3Н, CH3), 4.94, 4.99 (AB, 2H, 2JHH = 15.8 Гц, CH2O), 4.98 (т, 1Н, 3JHH = 5.4 Гц, CH(CH2)7CH3), 6.61, 7.32 (AB, 2H, 3JHH = 16.1 Гц, CH=CH), 8.26 (с, 1Н, CH). Спектр ЯМР 13C {1H} (CDCl3) , м.д.: 14.22 (с, CH(CH2)7CH3) 18.85 (с, CH3), 22.78 (с, CH(CH2)7CH3), 23.65 (с, CH(CH2)7CH3), 28.57 (с, C(O)СH3), 29.32 (с, CH(CH2)7CH3), 29.46 (с, CH(CH2)7CH3), 29.57 (с, CH(CH2)7CH3), 31.96 (с, CH(CH2)7CH3), 34.29 (с, СHCH2(CH2)6CH3), 64.62 (с, CH2O), 100.10 (с, CH(CH2)7CH3), 124.87 (с, CPyr), 126.83 (с, CPyr), 129.26 (с, CH), 135.68 (с, CH), 139.59 (с, CH), 147.89 (с, CPyr), 149.52 (с, CPyr), 197.41 (c, C(O)CH3). Масс-спектр (HRMS-ESI): найдено [М+H]+ 332.2220. C20H30NO3, вычислено [М+H] 332.2220.
(E)-4-(8-Метил-2-(ундекан-2-ил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин-5-ил)бут-3-ен-2-он (38i) (смесь двух диастереомеров, 1:1)
Реакцию проводили согласно общей методике с использованием соединения 24i (0.85 г, 2.56 ммоль). Выход продукта 80 % (0.77 г), белые кристаллы, Т.пл. 77 С.