Введение к работе
Актуальность проблемы. Возникновение многих разделов фармакологии и создание новых лекарственных средств тесним образом связано с изучением веществ, выделенных из растений. Достаточно вспомнить, что около 65 лекарственных препаратов производится из' растительного сырья. Среди них особое значение имеет растительные основания - алкалоиды. Алкалоиды привлекает внимание исследователей своей физиологической активностью и структурным многообразием. В этом плане значительный практический интерес представляет собой алкалоид лупжшн, выделенный из растения АглЬазіз aphylla (Ежевник безлистный), произрасташего на территории Центральной Азии, и его производные. Было выявлено, что производные лупинина обладают местнсанестезирувдим действием, что привело к созданию новых местноанестезирувдих препаратов, например, таких как лупи-каин, превосходящий по своей активности кокаин и новокаин.
В течение последнего десятилетия достигнуты значительные успехи в области поиска и внедрения в мвдицинскув практику новых антизритмических средста.Однако.зто зе означает.что проблема дифференциальной фармакотерапии аритмии близка к разрешению.Особо актуальной проблемой остается поиск фармакологических средств, способных предупреждать и устранять фибрилляцию желудочкоз сердца.
Было показано, что все местноанестезирующие препараты обладают антиаритмическими свойствами, в том числе и производные лупинина. Поэтому поиск высокоэффективных веществ регуляторов такого типа среди производных лупинина является одной из актуальных задач биооргзнической химки.
Цель работы. Синтез и исследование различных бензоиновых эфи-ров аминолупшина и Я-(метатеяхітолі.гаідиийл)анилинов с полью поиска среди них эффективных физиологически активных веществ, ИМЄП2ИХ определенное превосходство по сравнению с известными препаратами. К основным задачам исследования относились: разработка методов синтеза, установления строения и конфигурация синтезированных соединений, а также выявление зависимости физиологической активности полученных соединений от их химического строения.
Научная новизна работы. Изучена реакция змянироваяия лупинина, найдены ее оптимальные условия и показана возмогяость использования этого метода при синтезе перспективных замещенных эфиров змяяолупинина. Кроме того, для выявления оптимальных условий про-
ведения реакции- и увеличения выхода исходного соединения -К-лушщлфгалимвда изучена реакция сочетания хлорлупинина с фга-лимидои калия и натрия. В результате- реакции ашшолушнина с хлорангідридами различных замещенных бензойных кислот синтезированы соответствующие замещенные бензоиламидолупинины. Взаимодействием хлорлупинина с замещенными анилинами были получены К-(метиленхино-лизвдшиОанвлинн. На основании. IMP-, КК- и масс- спектров установлено строение всех синтезированных соединений. Установлено, что конфигурация хинолкзвдиновой часта молекулы в этих соединениях остается неизменной.
Практическая значимость к ценность работы. Найдены оптимальные условия реакции аминироваЕия хлорлупинина. Выявлены оптимальные условия проведения реакции и увеличения выхода N-лушнилфгали-мида. Впервые синтезирован новый класс производных лупинина с амкдной связью и К-(метиленхинолизидашил)анилинов.
Исследована яатиаритмическая активность синтезированных соединений. Среди бевзоиловых эфиров аминолупинина самым активным оказался хлоргидрат N-ацетил-м-аминобензоилового эфира аминолупинина, затем следуют хлоргидратк п-аминобензоилового эфира, о-бен-зоапаминобенаоилового эфира, о.-бромбензоилового эфира,п-бромбен-зоилового эфира аминолупинина. Среди К-(метиленхшолизидинил)ани-линов более активным оказался хлоргидрат Ы-лупинил-2,4-динитро-анилкяа. йзучев механизм действия некоторых бвнзоиламадолупининов и показано, что хлоргидрат о-метилбензоиламэдолугшнина является Солее активным ^локатором быстрых Ка-каналов. Показано, что хлоргидрат о-метилбензоиламидолупинияа превосходит по антиаритмкческой активности известили препарат новокашамид и может быть рекомендован для купирования различных видов нарушения сердечного ритма.
Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации ежегодно докладывались на Ученых советах Института биоорганической химии имени академика А..Садакова Ш РУ и на II конференции молодых ученых "Урит-95" 1995г.
Публикация. По теме диссертации опубликовано 7 статей и I тезис доклада.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 5 рисунков. Список цитируемой литературы включает 126 наименований.