Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Производные
2Н-1,4-бензоксазина и 1,5-бензодиоксоцина привлекают интерес исследователей в
первую очередь, как вещества, обладающие биологической активностью. Так, например,
2-замещенные 2Н-1,4-бензоксазины проявляют антиэстрогенные свойства.
N-Замещенные феноксазины обладают антипролиферативной активностью, среди них обнаружены модуляторы лекарственной резистентности (MDR) и специфические ингибиторы протеинкиназ В (Akt1), то есть эти соединения могут быть использованы в химиотерапии онкологических заболеваний.
Не менее разнообразными полезными свойствами характеризуются мостиковые производные 1,5-диоксоцинов, они обладают бактерицидным и противовирусным действием, кроме того триазациклононаны, имеющие 3-гидроксидиоксоциновые заместители, избирательно хелатируют переходные элементы первого ряда. Среди природных 1,5-бензодиоксоцинов класса Preussomerin обнаружены ингибиторы функционирования семейства генов и белков Ras, которые регулируют размножение клеток и обычно аномально активны при раке. Согласно литературным данным 3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцины имеют антифиляриатозные свойства с более высокой активностью по отношению к филяриям, чем известные лекарственные средства.
В то же время, известные методы получения производных 2Н-1,4-бензоксазина и частично гидрированных феноксазинов не всегда рациональны, а их свойства недостаточно изучены. До настоящего времени способы получения 3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцинов являются недостаточно разработанными. Поэтому, поиск простых и эффективных методов синтеза веществ подобной структуры и изучение свойств этих соединений является актуальной задачей.
Один из подходов к синтезу производных 1,5-бензодиоксоцина и 2Н-1,4-бенз-оксазина основан на реакциях циклизации с участием -арилоксикарбонильных соединений и арилоксиметилоксиранов, которые могут быть получены, например, из соответствующих о-замещенных фенолов и широко доступных 2-(галогенметил)-оксиранов. Несмотря на то, что реакционная способность последних в отношении многих углерод- и гетеронуклеофилов хорошо изучена, и они широко используются в органическом синтезе, их синтетический потенциал (например, в реакциях гетероциклизации) далеко не исчерпан вследствие наличия трех различных электрофильных атомов углерода и нуклеофильности атома кислорода.
Целью работы является разработка методов синтеза 2Н-1,4-бензоксазинов, тетрагидро-1H-феноксазинов и 3,4-дигидро-2Н,6Н-3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцинов на основе арилоксикарбонильных соединений и арилоксиметилоксиранов, а также изучение особенностей строения и некоторых химических и биологических свойств этих гетероциклов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Разработать удобный способ получения исходных арилоксиацетальдегидов на основе арилоксиметилоксиранов.
-
Изучить взаимодействие салициловых альдегидов с 2-(хлорметил)оксираном, протекающее под действием нуклеофилов.
-
Исследовать превращения 3,4-дигидро-2Н,6Н-3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцинов в реакций типа SEAr и в реакциях, протекающих по функциональным группам заместителей.
-
Изучить реакции внутримолекулярной циклизации -феноксикарбонильных соединений, замещенных в о-положении бензольного кольца.
5. Исследовать восстановление и С-алкилирование 2Н-1,4-бензоксазинов.
Научная новизна работы. Впервые изучено влияние различных факторов (природы катиона и аниона четвертичной аммониевой соли, ее концентрации, природы растворителя, температуры) на скорость внутримолекулярной циклизации о-(2,3-эпокси-пропилокси)бензальдегидов в присутствии четвертичных аммониевых солей.
Впервые изучена реакционная способность 3,4-дигидро-2Н,6Н-3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцина в условиях электрофильного галогенирования и нитрования; показано, что реакции протекают региоселективно. На основе полученных нитро- и галогенпроизводных синтезирован ряд не описанных в литературе 3,4-дигидро-2Н,6Н-3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцинов.
Впервые осуществлен синтез N-ацетил-2,3,4,10-тетрагидро-1H-феноксазина и
N-ацетил-2,4,4a,10-тетрагидро-3H-феноксазина и изучена стереохимия их
восстановления. Исследовано влияние добавок солей переходных металлов на диастереоселективность восстановления 2,3,4,4a-тетрагидро-1H-феноксазина.
Впервые осуществлено алкилирование 2Н-1,4-бензоксазинов по атому С-2 оксазинового кольца в классических условиях и в условиях катализа дифосфиновыми комплексами родия.
Теоретическая и практическая значимость работы. Установленные в работе
закономерности циклизации о-(2,3-эпоксипропилокси)бензальдегидов позволяют
целенаправленно выбирать условия для синтеза 3,4-дигидро-2Н,6Н-3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцинов, предполагать эффективность асимметрического катализа хиральными противоионами (катионами).
Найдено несколько восстановительных систем для получения 2Н-1,4-бенз-оксазинов с алифатическими заместителями в положении 3.
Установлено, что родий-катализируемое аллилирование 2Н-1,4-бензоксазинов протекает в присутствие кислот Льюиса в качестве сокатализаторов.
Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие антибактериальной активностью по отношению к патогенной микрофлоре. Полученные 3,4-дигидро-2Н,6Н-3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцины и С-аллилированные 2Н-1,4-бенз-оксазины могут быть использованы как строительные блоки для синтеза биологически активных соединений.
Разработан способ получения арилоксиацетальдегидов окислением соответствующих арилоксиметилоксиранов иодной кислотой. Предложен новый способ хлорирования активированных ароматических соединений в нейтральной среде.
Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы
использовались методы классической синтетической органической химии, современные
инструментальные методы исследования (спектроскопия ЯМР, хроматомасс-
спектрометрия, ИК-спектроскопия, элементный анализ, масс-спектрометрия высокого разрешения, РСА) для характеристики полученных соединений и подтверждения их строения.
Достоверность результатов. Достоверность полученных результатов
основывается на применении современных научно-обоснованных методов исследования и специализированного сертифицированного научного оборудования (Лаборатория спектральных методов исследования ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН, ЦКП «РПиФХИ» Института химии ТюмГУ, аналитическая лаборатория ИОХ Университета г. Фрайбург). Полученные экспериментальные данные приведены с учетом статистических критериев воспроизводимости результатов измерений и не противоречат фундаментальным представлениям в области органической и физической химии.
Положения, выносимые на защиту:
-
Синтез исходных арилоксиметилоксиранов, арилоксиуксусных альдегидов и -феноксикетонов.
-
Синтез 3,4-дигидро-2Н,6Н-3,6-эпокси-1,5-бензодиоксоцинов на основе о-(2,3-эпоксипропилокси)бензальдегидов и их химические превращения, протекающие с сохранением гетероцикла.
-
Синтез 3-замещенных 2Н-1,4-бензоксазинов восстановительной циклизацией нитрокетонов.
-
Реакции восстановления и С-алкилирования 2Н-1,4-бензоксазинов, протекающие по оксазиновому кольцу.
-
Доказательство строения полученных соединений методами ИК, ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, РСА и изучение их биологических свойств.
Личный вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных, в постановке проблемы, планировании и осуществлении экспериментов, в обсуждении и обобщении полученных результатов, написании научных статей и представлении результатов на научных конференциях.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены в виде устных и стендовых докладов на всероссийских и международных конференциях: ХLVII Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2009); Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск, 2009); XII и XIII Молодежная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Суздаль, 2009; Новосибирск, 2010); Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); International Congress on Heterocyclic Chemistry «KOST-2015» (Москва, 2015); IV Всероссийская конференция по органической химии (Москва, 2015); I Всероссийская молодежная школа-конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016); XXVI Менделеевская конференция молодых ученых (Самара, 2016); Dombay Organic Conference Cluster DOCC-2016 (Домбай, 2016), II Всероссийская молодежная конференция «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2017), V Всероссийская конференция по органической химии ROCC-2018 (Владикавказ, 2018).
Часть работы выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и
науки РФ в рамках выполнения государственного задания
№ 4.9979.2017/5.2 и Фонда М. Прохорова в рамках проекта «Академическая мобильность», договор № АМ–51/17.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК, 11 тезисов докладов в материалах конференций.
Структура и объём диссертации. Работа изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения и приложения. Работа содержит 30 рисунков, 63 схемы, 17 таблиц, 240 ссылок на литературные источники.