Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 8
1.1. Циклизация по реакции Нозаки-Хиямы-Киши 9
1.1.1. Получение ендиинов 9
1.1.2. Получение кладиеллинов и бриаранов 17
1.1.3. Получение соленолидов и элеутезидов 20
1.2. Циклизация по реакции Метатезиса 23
1.2.1. Циклизация при помощи катализаторов Граббса 23
1.2.2. Циклизация на основе палладиевых катализаторов 33
1.3. Циклизация через внутримолекулярное алкилирование 33
1.3.1. Циклизация ацетиленальдегидов 34
1.3.2. Циклизация циангидринов 39
1.3.3. Циклизация ациклических эпоксисульфидов 41
1.4. Различные типы получения 10-членных циклов 42
1.4.1. Внутримолекулярное [4+2]-циклоприсоединение 42
1.4.2. Реакции последовательной циклизации/фрагментации 45
1.4.3. Реакции циклораскрытия 48
1.4.4. Реакции циклорасширения 54
1.4.5. Другие реакции образования 10-членных циклов 56
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 60
2.1. Ретросинтетический анализ структуры аналога элеутезида 61
2.1.1. Поиск хиральных матриц для синтеза аналогов элеутезидов 61
2.1.2. Синтез 10-членного карбоциклического элеутезидного ядра 68
2.1.3. Альтернативный путь построения нижней боковой цепи 74
2.1.4. Формирование элеутезидного ядра
2.2. Синтез N()-метилурокановой кислоты и разработка методов ее этерификации 79
2.3. Синтез трихлорацетимидата 2-О-ацетил-3,4-О-изопропилиден D-арабинопиранозы 81
2.4. Заключительный этап синтеза аналога саркодиктиина А 82
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 84
Выводы 143
Список литературы
- Получение ендиинов
- Циклизация при помощи катализаторов Граббса
- Поиск хиральных матриц для синтеза аналогов элеутезидов
- Синтез трихлорацетимидата 2-О-ацетил-3,4-О-изопропилиден D-арабинопиранозы
Введение к работе
Актуальность темы. Саркодиктиины А, В и элеутеробин структурно родственны и образуют класс «морских» дитерпеновых метаболитов элеутезидов, обладающих одним и тем же механизмом цитотоксического действия подобным таксолу и эпотилонам. Полные синтезы этих соединений позволили получить важную информацию относительно зависимости структура - активность для саркодиктиинов, из которой следует, что наличие N-метилурокановой кислоты вносит значительный вклад в цитотоксическую активность. Комбинаторная библиотека саркодиктиинов, к сожалению, не учитывает влияние цикла А на биологическую активность элеутезидов. Выявление этой зависимости перспективно в плане синтеза доступных и эффективных аналогов элеутезидов. Поэтому синтез аналогов элеутезидов с модифицированным циклом А с целью изучения взаимосвязи структура-активность является актуальной задачей. Использование в качестве исходного соединения левоглюкозенона, зарекомендовавшего себя надежной хиральной основой в синтезе ряда природных соединений, перспективно также в плане развития методологии органического синтеза.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Уфимского Института химии Российской академии наук по теме: «Направленные синтезы биоактивных природных соединений и аналогов» (№ 01201152193), «Разработка методов получения хиральных циклических соединений на основе 1,6-ангидросахаридов» (№ 01201458027), при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013» (госконтракт №14.740.11.0367), РФФИ (гранты № 11-03-97024-р_поволжье_а, (№14-03-97007-р_поволжье_а, №14-03-31367 мол_а), программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов».
Цель работы. Разработка методов полного синтеза аналогов элеутезидов по циклу А на основе левоглюкозенона.
Научная новизна. Для синтеза ряда аналогов элеутезидов по циклу А
впервые использованы аддукты Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-
диенов. Разработаны методы получения ключевых синтонов для синтеза
аналогов элеутезидов с бицикло[2.2.1]гептеновым и 4-
метилциклогексеновым циклами А, исходя из аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона с циклопентадиеном и пипериленом, соответственно.
На основе аддукта Дильса-Альдера левоглюкозенона и пиперилена
разработана схема полного синтеза аналога саркодиктиина А, содержащего
14-метилциклогекс-12-еновый цикл А. Получен аналог элеутеробина с
аналогичным строением трициклического элеутезидного ядра,
гликозилированный 3,4-изопропилиденарабинозой посредством
ортоэфирного линкера.
В ходе полного синтеза разработан ряд оригинальных методик, в числе которых – использование динитрила малоновой кислоты при закладке «нижней» боковой цепи, что повысило эффективность реакции Кневенагеля
и исключило эпимеризацию в -карбонильном центре; разработан контролируемый метод гидрирования тройной связи Pd/C. Установлен ряд стереохимических и стабилизирующих молекулу эффектов, в том числе, влияние конфигурации С3'- центра на эффективность внутримолекулярной ацетилен-альдегидной циклизации; стабилизирующее влияние защитных групп при С8, удаление которых приводит к спонтанной фрагментации по С7-С8 связи. Раскрыты возможности левоглюкозенона, как хиральной матрицы в синтезе элеутезидов.
Практическая значимость. Получен первый аналог саркодиктиинов по циклу А для изучения взаимосвязи структура-активность с перспективой создания противоопухолевого препарата таксолоподобного механизма действия.
Разработаны эффективные и практичные способы метилирования урокановой кислоты в N()-положении и получения ее эфиров с доступными спиртами для изучения цитотоксических свойств этого малоизученного метаболита.
Получен аналог с 4,8-кислородным мостиком элеутезидного ядра, а также ряд полупродуктов, перспективных для биоскрининга, в том числе определения вклада того или иного фрагмента в цитотоксическую активность элеутезидов.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на VII Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2012 г.), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой (г. Уфа-Абзаково, 2013 г.), VII Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2013 г.), Уральском научном форуме «Современные проблемы органической химии» XVII молодежной школы-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2014 г.), X Всероссийской конференции «Химия и Медицина» и молодежной научной школы (г. Уфа-Абзаково, 2015 г.), IX Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2015 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК и тезисы 6 докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 160 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему "Синтез 10-членных соединений методами внутримолекулярной карбоциклизации", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы включает 138 наименований. Диссертация содержит 2 рисунка и 105 схем.
Получение ендиинов
Низкий выход продукта можно объяснить протеканием побочной межмолекулярной реакции. Из полученного спирта 5 можно получить бициклическое соединение, в частности, производное нафталина 6.
Чуть позднее, в конце 90-х годов, синтезирован таксоид калихеамициновый гибрид 12 с 10-членным кольцом [2]. В качестве базового соединения использовали кеталь 1,4-циклогександиона 7, из которого в 9 стадий получили ключевой иодальдегид 9 (схема 2). Полученное соединение 9 подвергли внутримолекулярной циклизации с образованием спирта 10.
Далее из силилпроизводного 10 в несколько стадий получили таксамицин-10 12, который проявил таксолоподобную активность на раковых клетках человека HT-29 (при концентрации 10-4 М гибель клеток составляет 70%). Схема TBSO 11 но Реагенты и условия: а) [СrCl2(THF)2] (8 экв.), THF. Этой же группой ученых осуществлен синтез 10-членного антиэстроген ендиинового гибрида 18 (схема 3). В качестве исходных соединений взяты силановый альдегид 13 и ендииновый компонент 14, которые использованы для синтеза ключевого иодацетиленальдегида 17. Реакцию внутримолекулярной циклизации иодальдегида 17 в спирт 18 провели по методу Нозаки-Хияма-Киши. Авторы варьировали условия реакции, изменяя количество эквивалентов CrCl2, в результате чего удалось установить, что лучшие выходы достигаются при действии 9-кратного избытка CrCl2 в присутствии каталитических количеств NiCl2 при 25оС [3, 4].
Схема Реагенты и условия: а) n-BuLi, THF, -78oC; б) СrCl2 (9 экв.), NiCl2 (0.3 экв.), THF.
По методу Нозаки-Хиями-Киши получены новые производные 4-(арилметилиден)-циклодека-1,5-диинов [5]. Они представляют собой семейство природных соединений, содержащих Z-гекс-1,5-диин-3-еную часть, встроенную в 10-членное кольцо и являются противораковыми антибиотиками.
Схема Реагенты и условия: а) СrCl2 (3 экв.), NiCl2 (1 экв.), THF; б) Ac2O (5 экв.), DMAP (10 экв.), CH2Cl2.
Как показано на схеме 4, исходное соединение 19 циклизовано в продукт 20 со средним выходом действием CrCl2-NiCl2 [6]. А путем дальнейших синтетических превращений получены (Е)-2-ацилокси-4-(арилметилиден)-циклодека-1,5-диин 21 и далее спирт 22. Полученный арен 22 при помощи реакции циклоароматизации использовали для получения соединений 23 и 24, которые, как оказалось, обладают цитотоксической активностью (схема 5). Доказано, что хинон 24 действует на линию раковых клеток Р388 при 1С5о=ЮО дМ.
Схема Ph О 24 Реагенты и условия: а) толуол: 1,4-циклогексадиен (5:1), 90оС; б) TEMPO, С6Н6, кип При помощи метода Нозаки-Хияма-Киши синтезированы гидрохиноновые ендииновые системы 27а,б-28а,б (схема 6). Эти соединения проявляют цитотоксичность против некоторых раковых клеток (1С50=Ю-100 дМ) [7]. Схема t-BuCOO 27a,b Реагенты и условия: а) СгСЪ (9 экв.), NiCh (0.64 экв.), THF. 28а,Ь Используя в качестве исходного соединения диол 25 и, проведя с ним несколько синтетических трансформаций по наращиванию боковых цепей, удалось получить иодальдегид 26. Полученный продукт 26 обработали смесью СгС12/МС12, что привело к 10-членным спиртам 27а,б с хорошим выходом в соотношении 1:1.
Позднее получены другие производные 10-членных пиримидиновых ендиинов по методу Нозаки-Хияма-Киши, например спирт 31. Обнаружено, что данное соединение и полученный из него спирт 32, в отличие от ранее полученных ендиинов, обладают более высокой цитотоксичностью против некоторых видов раковых клеток (1С5о= 2-40 дМ) [8].
Синтез ендиина 31 осуществлен в 7 стадий. Ключевой стадией является циклизация иодальдегида 30, которая проходит с умеренным выходом. После чего полученный спирт 31 подвергли циклизации по Бергману, с получением желаемого соединения 32 (схема 7).
Схема Н3СО N С1 осн, Реагенты и условия: а) СгСЬ (10 экв.), NiCh (0.1 экв.), THF; б) /-PrOH, h, 40оС. Группа ученых из России, получила в несколько стадий циннолин-аннелированный циклический ендиин 36, который, как и соединение 37, проявляет цитотоксическую активность против некоторых устойчивых линий раковых клеток [9]. Первым шагом для синтеза циннолиноендиина 36 стал разработанный метод получения 4-бромпроизводного 34 из о-иоданилина 33, а при помощи синтетических превращений продукт 34 удалось перевести в иодацетилен 35. Далее ключевую стадию циклизации провели при помощи реакции Нозаки-Хияма-Киши, что привело к образованию ендиина 36 с умеренным выходом, который подвергли термически-индуцируемой циклизации Бергмана с образованием циннолинового гетероцикла 37 (схема 8).
Схема N—N 36 N N 37 Реагенты и условия: а) СrCl2 (4 экв.), NiCl2 (0.1 экв.), ДМФА. Метод циклизации по Нозаки-Хияма-Киши также использован в синтезе лактендиинов, которые обладают цитотоксичностью и другими видами биологической активности [10]. Подход к этим соединениям включает в себя образование 10-членного ендиинового кольца 40а,б через внутримолекулярную циклизацию алкинилальдегида 39, который, в свою очередь, получен из азетидинона 38 (схема 9). Из полученного спирта можно синтезировать различные лактеидиины. Блокирование имидной группы в исходном соединении в виде TBS-производного 41 позволило повысить выход спиртов 43а,б c 41 до 68%. Схема OH
Циклизация при помощи катализаторов Граббса
Для получения 10-членных соединений иногда используются соли и комплексы различных переходных металлов. Например, комплекс [AuCl(PPh3)] в присутствии AgOTf оказался способным вести циклоизомеризацию 1,9-енинов 326 с образованием 10-членного продукта 327 со средним выходом [99] (схема 75). Схема 75 Ме02С С02Ме МеО,С СО,Ме — Х NO, 58% 326 327 Реагенты и условия: а) [AuCl(PPh3)] (50% мол.), AgOTf (70% мол.), толуол, 50оС. В работе [100] при синтезе ендиин-1,2-диола 333 одним из промежуточным продуктов выступал крайне нестабильный диальдегид 331, который удалось мягко циклизовать до цисдиола 332 в реакции стереоселективного восстановильного пинаколинового сочетания с комплексом [V2Cl3(THF)6]2Zn2Cl6 (схема 76). Схема ОТНР
Cинтез этого соединения осуществлен в 6 стадий и начинается с реакции бутадиен бис-эпоксида 329 с ТНР-защищенным спиртом 328. После 2 реакций получили ключевой диальдегид 331, который затем циклизовали с использованием [V2Cl3(THF)6]2Zn2Cl6 в 10-членный цикл с хорошим выходом. Диол 332 в 2 стадии перевели в продукт 333, который является перспективным в синтезе различных биологически активных ендиинов. В методе создания 10-членных циклов в случае термической Кониа-ен циклизации енолизированных карбонильных соединений хорошо зарекомендовали себя индиевые катализаторы [101]. Так, при использовании In(NTf2)3 ацетилен-кетоэфир 334 эффективно преобразует в соответствующий продукт 335 (схема 77). Схема C02Et C02Et г ї
Реагенты и условия: а) In(NTf2)3 (1% мол.), толуол, 100oC. Использование реакции внутримолекулярного карбопалладирования при помощи различных палладиевых комплексов, например [Pd(PPh3)4], открывает доступ к получению средних циклов. Однако при создании 9-17 членных циклов процесс очень часто сопровождается протеканием конкурирующих реакций, в частности димеризации.
В работе [102] показан эффективный метод получения карбоциклов применяя в качестве субстратов аллен-малонатов. Так, при обработке аллен-малонатов 336, 338 образуются 10-членные циклы 337, 339 (схема 78).
Реагенты и условия: а) Сu(hfacac)2, CH2Cl2, кип. В синтезе трициклического ядра природных соединений лабиатина А и аустралина А [103, 104] одной из основных стадий является оригинальная циклизация карбена 342 до трицикла 343 (схема 79). Для катализирования данного превращения карбен 342 обработали комплексом Сu(hfacac)2 в CH2Cl2.
Таким образом, анализ литературных данных позволяет сделать вывод, что для создания 10-членных карбоциклов наиболее синтетически удобным является метод внутримолекулярной ацетилен-альдегидной кондесации, который протекает эффективно в мягких условиях, позволяя ввести в закладываемый остов необходимые функциональные группы. ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
По своему строению элеутезиды относятся к дитерпеноидам «4,7-оксаэуницелланового типа», имеющим трициклическое ядро, образованное ментановым кольцом, цис-аннелированным с 10-членным циклом, разделенным 4,7-кислородным мостиком. [105]. Непременным условием строения элеутезидов, обладающих цитотоксическими свойствами, является наличие N-метилурокановой боковой цепи (рис. 1).
Этот факт установлен на основании изучения свойств как нативных представителей этого класса, не являющихся эфирами N-метилурокановой кислоты, так и изучением взаимосвязи структура-активность в ряду саркодиктииновых аналогов [106]. Степень влияния ментенового кольца на цитотоксическую активность не установлена и, по всей вероятности, наличие этого фрагмента является отражением альтернативных путей метаболизма терпеноидов на ранних стадиях, что позволяет предположить о возможно более доступных по строению соединениях, обладающих цитотоксическими свойствами.
Удобными для синтеза подобных аналогов элеутезидов являются хиральные аддукты Дильса-Альдера левоглюкозенона с пипериленом [107] и циклопентадиеном [108 –109, 110], в которых заложены метилциклогексеновый или норборненовый циклы А. 2.1. Ретросинтетический анализ структуры аналога элеутезида
Схема Ретросинтетическая схема 1 предусматривает получение элеутезида А оксациклизацией карбоциклического производного В, который можно получить внутримолекулярной ацетилен-альдегидной конденсацией синтона С в соответствии с известной стратегией создания ядра элеутезидов. Синтез синтона С может быть реализован путем формирования боковых цепей в синтоне Е, который, в свою очередь, можно получить из аддукта Дильса-Альдера левоглюкозенона и пиперилена 4.
С целью разработки метода получения соединений, соответствующих синтону Е, на основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена 4 мы изучили возможности двух подходов: первый основан на последовательном раскрытии кислородных мостиков, второй – непосредственном разрыве С-С связи по Байеру-Виллигеру. Оба подхода направлены на получение винилциклогексенового производного F, региоселективное гидроксилирование которого позволит выйти к синтону Е. По первой схеме раскрытием 1,6-ангидромостика действием 15%-ного раствора HCl в MeOH с выходом 85% получили гидроксикетон 5 и незначительное количество триметилацеталя 6 (схема 2) [111]. Схема 3 "MOMe +
Отнесение сигналов углеродных атомов и протонов гидроксикетона 5 проведено на основании анализа спектров COSY и HSQC. В частности, на основании корреляционных пиков H8а/H1, H8а/H8акс, H8а/H8экв, H8а/H4а, H4а/H5, H8экв/H8акс, а также H8а/C8а, H8экв-Н8акс/С8, H4а/C4а, H5/C5, H1/C1 проведено отнесение сигналов. Значения вицинальной константы 3J4а-8а=12.3 Гц и 3J4а-5 =9.9 Гц указывает на анти-расположение Н8а и Н5 по отношению к Н4а. Так как центр С8а в ходе реакции не меняется, то конфигурацию центров С4а можно отнести к S-ряду. Кроме того, на 5R- и 4аS-конфигурацию указывает наличие эффекта NOE между Н4а с Н1, Н8акс и протонами метильной группы. На 3S-конфигурацию метоксигруппы указывает эффект NOE с Н1.
Последующие стадии тозилирования, нуклеофильного замещения на иод и элиминирования кипячением раствора иодкетона 8 в смеси изопропанол-вода в присутствии Zn привели к получению гидроксикетона 9. [112]. Мы изучили возможности получения альдегида из гидроксикетона 9, что важно для последующего построения «нижней» боковой цепи.
При борогидридном восстановлении гидроксикетона 9 получили спирты 10а,б в виде смеси двух а- и -диастереомеров в соотношении 2:1. Последующее периодатное расщепление смеси 10а,б привело к альдегиду 11. На 1 -конфигурацию полученного альдегида 11 указывает сигнал Н\ регистрируемый при 1.99 м.д., который характеризуется величинами ./=10.1 Гц и J= 11.3 Гц, а также имеющий ответную константу J=4.7 Гц с протоном альдегидной группы при 9.50 м.д. Попытка одновременного блокирования альдегидной функции при расщеплении иодной кислотой сопровождается эпимеризацией при «-положении ацеталя 12а,б (схема 3).
В альтернативном подходе при расщеплении аддукта левоглюкозенона и пиперилена 4 по Байеру-Виллигеру обработкой смесью AcOH-H2O2 [113] и последующим гидролизом промежуточного формиата действием THF-H2O-HCl получили лактон 13 с выходом 30%. Оптимизация условий реакции путем обработки аддукта 4 H2O2 в присутствии H2SO4 в этаноле позволила увеличить выход лактона 13 до 83% (схема 4).
Оптимизация условий реакции путем обработки аддукта 4 H2O2 в присутствии H2SO4 в этаноле позволила увеличить выход лактона 13 до 83%. Последовавшие за этим стадии тозилирования и иодзамещения привели к получению иодлактона 15.
Поиск хиральных матриц для синтеза аналогов элеутезидов
Спектры ЯМР 1Н и 13С записывали на спектрометре Bruker АМ-300 с рабочими частотами 300 (1Н) и 75.47 МГц (13С) соответственно и спектрометре Bruker Avance III, 500 МГц. Для аналитической ТСХ применяли пластины Sorbfil марки ПТСХ-АФ-А, изготовитель ЗАО «Сорбполимер» (г. Краснодар). Температура плавления измерена на приборе БОЭТИУС РНМК 05. Элементный анализ проводили на СНNS(O)-анализаторе Евро-2000. ИК спектры сняты на приборах UR-20 и Specord М-80 (в пленке или в вазелиновом масле). Масс-спектры зарегистрированы на хромато-масс-спектрометре фирмы Hewlett Packard, хроматограф HP 6890 с масс-селективным детектором HP 5973. Углы оптического вращения измерены на поляриметре Perkin Elmer-341. (1 ,3 ,4а ,5 ,8а5)-1-Гидроксиметил-5-метил-3-метокси-4а,5,8,8а-тетрагидро-Ш-изохромен-4(ЗН)-он (5) и ((1,ЗД,4аД,5Д,8а5)-5-метил-3,4,4-триметокси-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-1Н-изохромен-1-ил)метанол (6). К раствору 1.0 г (5.15 ммоль) аддукта 4 в 5 мл метанола добавили при 0оС 15 мл 20%-ного раствора НС1 в метаноле. Раствор перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. После окончания реакции кислоту нейтрализовали добавлением 10 г NaHCCb. Смесь эффективно перемешивали в течение 30 мин., затем реакционную массу отфильтровали, осадок промыли метанолом. Органический слой упарили на роторном испарителе, остаток подвергли хроматографированию. Выход 0.99 г (85%) кетоспирта 5 и 0.076 г (5%) кеталя 6.
Бесцветные кристаллы. т.пл. 64-67С, [аЬ20+68.5 (с 1.0, СНС13), Rf 0.65 (гексан - ЕЮАс, 1:1). Спектр ЯМР 1Н, С6D6, , м.д.,: 0.95 д (3Н, СН3,3JMe-s 6.9 Гц), 1.43 д.д.д (1Н, СtocН2, 2Лакс.8экв 16.7, 3J8aKC.8a 12.7, 3J8aKC.7 2.7 Гц), 1.62 м (1Н, С&Н2), 1.97 д.д.д.д (1Н, С Н, 3J8aKC.8a 12.7, 3J8a.4a 12.3, 3J8a.! 9.9, 3J8aKC.83Ke 5.2 Гц), 2.47 д.д (1Н, СН, 3J8a.4a 12.3, 3J4a-5 9.9, Гц), 2.66 м (1Н, С5Н), 3.07 с (3Н, ОСНз), 3.36 д.д (1Н, С7 аН, 23Га.1Ъ 12.0, 3JVa-l 5.3 Гц), 3.52 д (1Н, С7 Н, 2Jra-vb 12.0 Гц), 3.72 д.д.д (1Н, С7Н, 3J8a.1 9.9, 3JVa.1 5.3, 1.8 Гц), 4.62 с (1Н, С Н), 5.32 м (2Н, СбН, С7Н). Спектр ЯМР 13С, С6D6, , м.д.: 20.39 (СН3), 27.26 (С ), 28.07 (С5), 41.41 (С8), 50.50 (С4), 54.95 (ОСН3), 61.98 (С7), 73.85 (С7), 101.05 (С3), 122.47 (С7), 132.53 (С6), 203.35 (С4). Найдено, %: С 63.85; Н 8.04. Сі2Ні8О4. Вычислено, %: С 63.70; Н 8.02. Масс-спектр: m/z: 227 [М+Н]+. Сі2Ні804. Мвыч 226.2689.
6: Масло. Rf 0.45 (петролейный эфир - ЕЮАс, 1:1). Спектр ЯМР !Н, , м.д.,: 1.05 д (3Н, СН3, J 6.9 Гц), 1.75-2.00 м (ЗН, СН, СН2), 2.10 м (Н, СН), 2.42 м (Н, СН), 3.38 с (3Н, ОСН3), 3.45 с (3Н, ОСН3), 3.54 с (3Н, ОСН3), 3.43 м (2Н, СГН2), 3.68 м (1Н, С!Н), 4.38 с (1Н, С3Н), 5.45 д (Ш, СбН, J 9.8 Гц), 5.50 м (Ш, С7Н). Найдено, %: С 61.57; Н 8.73. Сi4Н24О5. Вычислено, %: С 61.74; Н 8.88. Сі4Н2405. Мвыч 272.3374. ((1 ,3 ,4а ,5 ,8а5)-5-Метил-3-метокси-4-оксо-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-1Н-изохромен-1-ил)метил толуолсульфонат (7). К охлажденному до 0оС раствору 0.866 г (3.83 ммоль) спирта 5 в 20 мл пиридина добавили 0.870 г (4.6 ммоль) psC\ и перемешивали при комнатной температуре 5 часов. Далее реакционную массу разбавили водой, экстрагировали ЕЮАс (3х30). Органические слои объединили, промыли 5%-ным раствором НС1, насыщенным раствором NaCl, водой, сушили над MgS04 и концентрировали, остаток хроматографировали на SiO2. Выход 1.42 г (97%) тозилата 7.
Бесцветные кристаллы. т.пл.. 138-140С, [a]D20+40A(c 1.0, СНС13), Д/0.5 (гексан - ЕЮАс, 3:1). Спектр ЯМР 1Н, , м.д.: 0.99 д (3Н, СН3, J 6.4 Гц), 1.70-1.95 м (2Н, СН, СН2), 2.07 м (1Н, СН), 2.35-2.51 м (2Н, СН, СН2), 2.45 с (3Н, СН3), 3.40 с (3Н, ОСН3) 4.00-4.25 м (3Н, СН2, Н1), 4.50 с (1Н, Н3), 5.49 м (2Н, СН=), 7.32 д (2Н, Яа\ J 8.2 Гц), 7.70 д (2Н, Яа\ J 8.2 Гц). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 20.53 (СН3), 21.76 (СН3), 27.18 (С8), 28.20 (С5), 41.48 (С8а\ 50.46 (С4а\ 55.37 (ОСН3), 69.13 (С1), 71.23 (С7), 101.01 (С3), 122.02 (С7), 128.07 (Саг\ 129.94 (Саг\ 132.75 (Саг\ 132.83 (С6), 145.12 (Саг\ 202.38 (С4). Найдено, %: С 59.93; Н 6.40; S 8.35. Вычислено, %: С 59.98; Н 6.36; S 8.43. Сi9Н24О6S. Мвыч 380.4553. (1 ,3 ,4аі?,5 ,8а5)-1-Иодметил-5-метил-3-метокси-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-изохромен-4(ЗН)-он (8). К раствору 1.078 г (2.83 ммоль) тозилата 7 в 20 мл ацетонитрила добавили 1.275 г (8.5 ммоль) иодида натрия и смесь довели до кипения. Реакционную массу кипятили в течение 3 ч, затем охладили до комнатной температуры, разбавили водой. Органические слои промыли насыщенным раствором Na2S203. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х50), органический слой сушили MgSO4, упарили, остаток хроматографировали на SiO2. Выход 0.875 г (92%) иодида 8.
Маслообразное вещество, [аЬ20 +65.5 (с 1.0, СНС13), Rf 0.6 (гексан -ЕЮАс, 5:1). Спектр ЯМР 1Н, , м.д.: 0.95 д (3Н, СН3, J 6.6 Гц), 1.73-2.10 м (3Н, СН, СН2), 2.40-2.61 м (2Н, СН, СН2), 3.14 м (1Н, Н2), 3.45 с (3Н, ОСН3), 3.42 м (1Н, Н2), 3.73 м (1Н, Н1), 4.55 с (1Н, Н3), 5.40 д (Ш, Я6, J 10.2 Гц), 5.50 д (Ш, Н7, J 10.2 Гц). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 7.32 (С1), 20.61 (СН3), 27.54 (С ), 28.18 (С5), 45.57 (С&), 50.16 (С4а\ 55.54 (ОСН3), 71.81 (С7), 101.15 (С3\ 122.07 (С7), 132.86 (С6), 202.54 (С4). Найдено, %: С 42.81; Н 5.15; I 37.69. Вычислено, %: С 42.87; Н 5.10; I 37.75. Сі2Ні7О3. Мвыч 336.1661.
2-Гидрокси-1-((1 ,2 ,6 )-6-винил-2-метилциклогекс-3-енил)этанон (9). Смесь 0.42 г (1.38 ммоль) иодида 8, 0.81 г цинка, 2 мл воды и 10 мл изопропилового спирта кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную массу отфильтровали, упарили и хроматографировали на SiO2. Выход 0.173 г (70%) кетоспирта 9.
Маслообразное вещество, [оф20 -46.9 (с 1.0, СНСЪ), Rf 0.58 (гексан -ЕЮАс, 3:1). Спектр ЯМР 1Н, , м.д.: 0.90 д (3Н, СН3, 3JMe-2 6.8 Гц), 1.92 д.д.д (1Н, Н5а, 2J5a-5b 17.1, 3J5a-6 Ю.7, 3J5a-4 2.0 Гц), 2.11 м (1Н, Н5Ь\ 2.15 д.д (Н, Н1, 2J 1.2 10.6, 3JL6 10.6), 2.50 м (1Н, Нб\ 2.60 м (Н, Н2\ 3.20 уш.с (Ш, ОН), 4.18 д (Ш, СН20, Via-іь 19.3 Гц), 4.20 д (Ш, СН20, 2Jib-ia 19.3 Гц), 4.95 д (Ш, СН2=, 2J 10.1 Гц), 5.02 д (Ш, СН2=, 2J 17.8 Гц), 5.45 м (Ш, Я3), 5.56 м (Ш, Я1), 5.64 м (Ш, Я4). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 19.94 (СН3), 31.26 (С5), 33.48 (С2\ 42.03 (С6), 55.97 (С7), 70.71 (СН20), 116.57 (С2), 124.61 (С3\ 131.78 (С4), 139.22 (C1), 213.10 (CO). Найдено, %: С 73.35; Н 8.83. Вычислено, %: С 73.30; Н 8.95. С11Н16О2. Мвыч 180.2435. 1-((1S,2R,6R)-6-Винил-2-метилциклогекс-3-енил)этан-1,2-диол (10a,б). а. К охлажденному до 0оС раствору 0.23 г (1.28 ммоль) кетона 9 в 5 мл EtOH при энергичном перемешивании порциями добавили 0.032 г (0.85 ммоль) NaBH4. После окончания реакции (контроль по ТСХ) добавили 5 мл ацетона, реакционную массу упарили, хроматографировали на SiO2, выделили 0.186 г (80%) спирта 10a,б.
Смесь 0.914 г (2.72 ммоль) иодида 8, 1.76 г (27.2 ммоль) цинка, 5 мл воды и 30 мл изопропилового спирта кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем реакционную массу охладили до 0оС и при перемешивании добавили 0.103 г (2.72 ммоль) NaBH4. После окончания реакции (контроль по ТСХ) добавили 10 мл ацетона. Реакционную массу отфильтровали, осадок промыли EtOAc, органический слой обработали 5%-ным раствором HCl. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3х30), органический слой сушили над MgSO4. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, остаток подвергли хроматографированию на SiO2. Выход 0.389 г (79%) диола 10a,б.
Синтез трихлорацетимидата 2-О-ацетил-3,4-О-изопропилиден D-арабинопиранозы
Далее спирт 78 окислили по Дессу-Мартину до кетона 79. Попытки оксациклизации кетона 79 в ходе деблокирования ацетонидной защитной группы действием кислых реагентов в МеОН осуществить не удалось. Поэтому были изучены условия переэтерификации ацетонида в ацетаты. Так, действие на ацетонид 79 TMSOTf в Ас20 при 10оС [124] сопровождается образованием неразделимой смеси триацетата 80 и пентаацетата 81 в соотношении 1:1. При понижении температуры реакции до -10оС соотношение продуктов составило 8:1 в пользу целевого трицикла 80. Последующая обработка в среде метанола смеси ацетатов 80 и 81 РРТS привела к метилкеталю 82 и не прореагировавшему ацетату 81, которые хорошо хроматографически разделимы.
Структура соединения 82 установлена на основании спектров ЯМР 1Н и 13С. В спектре ЯМР !Н соединения 82 на наличие 5-членного цикла указывают дублетные сигналы Н13 и Н14 цис-двойной связи имеющие КССВ 5.9 Гц, регистрируемые при 5.96 и 5.81 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 13С на образование кеталя при С1 указывает пик в 115.92 м.д., который подавляется в экспериментах DEPT135. В подтверждении IR,HS,12S-конфигурации информативным является наличие NOE. Так, сигнал Н11 регистрируемый при 5.04 м.д. с 3Jn.10 7.9 имеет NOE с Н4, Н9 и протонами метильной группы при С12. В спектрах NOESY так же присутствует кросс-пик между протонами г/иоориентированных групп ОМе и метильной при С12.
Аналогичным способом осуществили восстановление и окисление эпимерного спирта 2 ,3 -эпи-64 с получением кетона 2 ,3 -эпи-84 с общим выходом 72% (схема 21). В отличие от описанного выше изомера 79, в кетоне 2 ,3 -эпи-84 удалось провести снятие ацетонидной защитной группы действием HC104Si02 в среде МеОН. Превращение сопровождается образованием циклического метилкеталя 2 ,3 -эпи-85, содержащего в десятичленном карбоцикле 4,8-кислородный мостик.
Элеутезиды представляют собой эфиры М()-метилурокановой кислоты. Поэтому следующий этап работы состоял в синтезе и поиске оптимальных условий ее этерификации.
Так, урокановую кислоту 86 [125] перевели в ее метиловый эфир 87. Оказалось, что при О-метилировании эфира 87 взаимодействием с МеІ в присутствии поташа по известной методике [126] при переходе к большим количествам выходы целевого соединения 88 снижались до 40%. Мы обнаружили, что N-метилирование с высоким выходом можно осуществить путем обработки эфира 87 NaH в ДМФА с последующим добавлением Меl при 0оС. К сожалению, в этом случае образуется смесь метилпроизводных 88 и 89 в соотношении 7:1 соответственно. С целью увеличения соотношения региоизомера в пользу М()-производного 88, полученную смесь подвергли изомеризации при 80оС в среде ацетонитрила с добавлением 10 мол% Меl [127,128]. В результате удалось получить метилпроизводные 88 и 89 в соотношении 13:1, с выходом 89%. Эфир 88 в индивидуальном виде выделили путем кристаллизации его из раствора полученной смеси в этилацетате.
Для разработки оптимальных условий получения эфиров N-метилурокановой кислоты из одинаковых количеств эфира 88 (100 мг) синтезировали кислоту 90, хлорангидрид 91 [129] и смешанный пивалоилангидрид 92 [107] (схема 22). Далее производные 90-92 смешивали с одинаковыми количествами спирта 93. В результате во всех трех случаях происходило образование уроканата 94; лучшие выходы наблюдались в случае применения как самой кислоты 90 [130], так и ее пивалеата 92. Однако при этерификации с применением самой кислоты 90 процесс затрудняется выделением продукта реакции из реакционной смеси.
Реагенты и условия: а) 92, Et3N, DMAP, CH2Cl2. Таким образом, осуществлен практичный вариант синтеза N()-метилурокановой кислоты и отработаны методы ее этерификации. Разработан метод изомеризации побочного метилового эфира N()-метилурокановой кислоты в N()-производное.
Элеутеробин, помимо N-метилуроканового заместителя, в качестве боковой цепи содержит остаток ацетил-D-арабинозы. Поэтому для ее введения получили ее функционализированное производное 100б (схема 24). С этой целью коммерчески доступную D-арабинозу 96 по известной методике защитили в виде ацетонида 97а,б [131,132]. 100 10% \ % Реагенты и условия: а) Me2C(OMe)2, psOH, ДМФА; б) Py, Ac2O; в) морфолин, CH2Cl2; г) СCl3CN, DBU, CH2Cl2. Свободные гидроксильные группы перевели в ацетаты 98a,б. Учитывая то, что соединение 98а,б, как возможный гликозид-донор, является малоактивным на стадии сочетания с элеутезидным ядром, ацетальный центр у ацетатов 98а,б селективно гидролизовали действием морфолина в СН2Сl2 до полуацеталей 99а,б [133]. Последующей обработкой полуацеталей 99а,б трихлорацетонитрилом в присутствии DBU в CH2Cl2 получили -трихлоримидаты 100а и 100б . гидроксильную группу блокировали в виде ТBS-эфира, а вторичную этерифицировали ангидридом 92. В результате выделили уроканат 101 с выходом 77% и продукт деструкции 74 с выходом 10%.
Далее ТBS-эфир деблокировали путем обработки уроканата 101 TBAF в ТHF с образованием спирта 102. Путем окисления гидроксигруппы в 102 по Дессу-Мартину и повторного окисления промежуточного альдегида действием NaC102 получили кислоту, которую этерифицировали диазометаном с образованием эфира 103, представляющего собой аналог саркодиктиина А, с метилциклогексеновым циклом А (схема 25).
В направлении синтеза аналога элетеробина изучена возможность гликозилирования спирта 102 трихлоримидатом 100б, но при обработке данной смеси TВSOTf [134] в среде толуолHF произошло образование ортоэфира 104 (схема 26) [135].