Введение к работе
Актуальность темы. Современная химия гетероциклических соединений представляет собой одну из наиболее интенсивно развивающихся отраслей химической науки. Этому в немалой степени способствует огромный практический интерес к соединениям гетероциклической природы, составляющим до 70 % арсенала использующихся в настоящее время лекарственных средств. Биологическая роль гетероциклических соединений, прежде всего азотсодержащих, определяется их первостепенным значением в механизмах наследственности, обмена веществ, нервной медиации, функционирования практически всех ферментативных систем. Мировой прогресс в области сельскохозяйственного производства напрямую связан с широким применением химических средств защиты растений, основу которых также в своем большинстве составляют соединения гетероциклической природы. Стойкие красители и люминофоры, сверхчувствительные фотографические материалы, термостойкие полимеры с уникальными свойствами достойно дополняют перечень достижений химии азотсодержащих гетероциклических систем, однако химия и технология лекарственных веществ и в настоящее время, и в обозримой перспективе занимают ведущие позиции в широком спектре интересов этой науки.
Наблюдаемый в последние два десятилетия прогресс в области разработки и клинического применения противовирусных средств напрямую связан с химией гетероциклических соединений, поскольку большинство лекарственных веществ, оказывающих непосредственное вирусингибирующее действие, являются более или менее близкими аналогами основных компонентов нуклеиновых кислот -нуклеозидов или нуклеотидов, а значит содержат в своей структуре пиримидиновые или пуршювые азотсодержащие гетероциклические системы. Только в отечественной клинической практике успешно применяются такие высокоэффективные противовирусные лекарственные средства нуклео-зидной или ациклопуклеозидной природы, как зидовудин, рибамидил, ацикло-вир, ганцикловир, идоксуридин и другие. Однако высокая вариабельность вирусного генома приводит к быстрому появлению штаммов и клинических изолятов, устойчивых к созданным лекарствам, и поиск новых антивирусных агентов остается актуальной задачей современной химии гетероциклических соединений.
Одним из перспективных направлений в конструировании новых антивирусных агентов ациклонуклеозидной природы является использование эпокси-дов, потенциально заключающих в себе широкие синтетические возможности для получения разнообразных по химическому строению кислородсодержащих ациклических цепей. Однако непосредственное использование эпоксидов в качестве алкилирующих агентов пиримидиновых и пуршювых оснований остается по настоящее время относительно малоисследованной областью химии гетероциклических соединений. Таким образом, разработка удобных препаративных методов получения ациклических нуклеозидных аналогов на
основе реакций эпоксидов, их дальнейшие химические превращения и изучение биологической активности, предпринятые и осуществленные в настоящей работе, представляются актуальными.
Цель настоящей диссертационной работы состояла в разработке новых методов синтеза функциональных производных пиримидиновых и пуринових оснований как веществ с потенциальными антивирусными свойствами, создании новых синтетических подходов к получению разнообразных ациклических нуклеозидных аналогов, базирующихся на реакциях органических эпоксидов, а также в установлении основных закономерностей структура- противовирусная активность в полученном ряду соединений.
Научная новизна. Осуществлен синтез нового класса ациклоиуклеози-дов, являющихся 3-О-ариловыми эфирами 9-(11,8)-(2,3-дигидроксипропил)-аденина и его пиримидиновых аналогов.
Систематически исследовано непосредственное N-алкилирование три-метилсилилпроизводных и солей пиримидиновых оснований и аденина арил-глицидиловыми эфирами, изучено влияние природы субстрата, природы алки-лирующего агента, полярности среды и температуры на реакцию N-алкилиро-вания и ее региоселективность.
Показано, что такие доступные реагенты, как эпихлоргидрин и глициди-ловые эфиры, позволяют легко получать из фенолов, жирноароматических и ненасыщенных спиртов высокореакционноспособные синтоны, приводящие как к известным, так и к новым аналогам нуклеозидов, имеющим разнообразное строение ациклической цепи.
Сформулированы некоторые закономерности структура-активность-ци-тотоксичность в полученном ряду соединений, показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен дальнейший целенаправленный поиск новых ациклонуклеозидов с выраженными противовирусными свойствами.
Практическая ценность работы. Синтезировано 54 новых производных пиримидиновых оснований и аденина, являющихся самостоятельными потенциальными ингибиторами вирусспецифических ферментов или их пролекарст-венными формами.
Предложен удобный метод получения новых ариловых эфиров 9-(R,S)-(2,3-дигидроксипропил)аденина и его пиримидиновых аналогов.
Разработаны методы синтеза бензиловых и аллиловых эфиров 1,3-дигид-рокси-2-пропоксиметилпроизводных урацила, тимина, цитозина, 6-метилура-цила, их разнообразных 5-бром-, 5-фтор- и 5-аминозамещенных аналогов, а также аденина, представляющих интерес в качестве потенциальных противовирусных И ПрОТИВООПуХОЛеВЫХ ЛсКарСТБСИПЫХ ЕЄЩЄСТВ.
Исследование противовирусной активности полученных ациклонуклеозидов in vitro позволило выявить ряд соединений, обладающих активностью в отношении вирусов иммунодефицита человека типа 1 и 2 и различных герпес-вирусов.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на симпозиуме по органической химии "Петербургские встречи"
(Санкт-Петербург, 1995 г.), II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995 г.) и на ежегодных научных сессиях Волгоградской медицинской академии в 19944999 г г.
Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 2 научных докладоз.