Введение к работе
Актуальность проблемы. Гетероциклические производные антрахинона представляют обширную группу соединений с разнообразными практически важными свойствами. Среди них имеются красители, комплексообразующие агенты, вещества, обладающие противоопухолевой, фунгицидной. гербнцидной и другими видами биологической активности, материалы для оптической и микроэлектронной техники и тд. С другой стороны, молекула антрахинона имеет своеобразную подвижную электронную систему, и аннелирование антрахинонового ядра гетероциклом во многих случаях оказывает на нее существенное влияние, вызывая неаддитивные изменения химических свойств обеих составляющих частей образующейся структуры. Очевидно, что рациональный поиск практически полезных гетероциклических хиноидных производных, как и выяснение закономерностей, связывающих их химические и биологические свойства со строением, невозможны без расширения и обновления соответствующей синтетической базы.
В настоящее время интенсивно развивается общая методология синтеза конденсированных гетероциклических соединении, основанная на реакциях, катализируемых переходными металлами. Один из ее вариантов предусматривает применение в качестве ключевых полупродуктов ор/яо-функциональнозамещенных арил- и гета-рилацетиленов.
В последние годы разработаны методы синтеза ацетиленовых производных антрахинона, в том числе шцгфункцнональных, в условиях Pd- и Cu-катализа, и осуществлены некоторые реакции их внутримолекулярной циклизации, протекающие с замыканием 5-членного гетероцикла. Получение этим путем конденсированных полициклических хиноноп. содержащих 6-членный гетероцикл, не изучалось. Известные же синтезы таких соединений другими способами преимушественно не имели достаточно общего характера. Между тем, антрахиноны, аннелированные 6-членным гетероциклом, несомненно обладают большим прикладным потенциалом и важны как объекты химических исследований. Так, весьма интересны 2-алкенил-замещенные 4//-антра|1,2-А|пиран-4,7,12-трионы и их производные - соединения, родственные высокоактивным противоопухолевым антибиотикам семейства кидами-цина, а также хиноны с аналогичным нафтохинолоновым и -хинолиновым молекулярным остовом, имеющие, по-видимому, наряду с значительными химическими особенностями, свойства многоцелевых хелатообразующих агентов и выраженную биологическую активность. Однако эти вещества до сих пор труднодоступны из-за отсутствия приемлемых методов синтеза.
Таким образом, настоятельная потребность и расширении фундаментальных и прикладных исследований гетероциклических производных хинонов (в частности, производных антрахинона. содержащих 6-членный гетероцикл) диктует необходимость решения, и следовательно, определяет актуальность задачи создания новых
подходов к синтезу таких соединений и разработки для этого современных эффективных синтетических методов.
Цель работы. Поиск путей синтеза гетероциклических хиноидных систем, содержащих конденсированный с антрахиноновым ядром 2-замещенный (в том числе 2-алкснилзамещеннын) у-пироновыи и структурно родственный ему азотистый цикл. Поскольку планируемые в качестве ключевых полупродуктов а-ацетиленовые кетоны рядов гидрокси- и аминоантрахинонов прежде известны не были, в рамках решения основной задачи предполагалось также разработать методы получения этих соединений.
Научная новизна. Изучены пути синтеза неизвестных ранее а-ацетиленовых ке-тонов - вицинальных производных гидрокси- и аминоантрахинонов, имеющих тройную связь и карбонильную группу в положениях 1.3 или 3,1 соответственно. Выяснены особенности и определены условия направленной циклизации этих кетонов с образованием 6- и 5-членных О- н N-гетероциклои. Установлено, что аддукты 2-алкиноил-1-гидроксиантрахинонов и вторичных аминов при адсорбции на силика-геле циклизуются с отщеплением амина в 2-замещенные 4#-антра|1,2-А]лиран-4,7,12-трионы. Обнаружено, что виц.- (1-диалкиламино- и -(1 -алкиламино-2-ацилвинил)-аминоантрахиноны - аддукты соответствующих ацетиленовых кетонов и аминов в условиях кислотного или основного катализа подвергаются внутримолекулярной циклизации и замещенные диалкиламино- и алкиламинонафтохинолиндионы. Показано, что реакция является новым общим способом построения у-аминозамещснного хинолинового фрагмента молекулярной структуры.
Практическая ценность. Разработаны новые общие методы синтеза 2-замещенных, втом числе 2-алкенилзамещенных, антра|1,2->1пиран-4,7,12-трионов и антрахинонов, ангулярно или линейно аннелированных пиридиновым циклом, имеющим в у-положении диалкиламино- или алкиламиногруппу (замещенных нафто-хинолиндионов); методы базируются на применении в качестве ключевых соединений а-ацетиленовых кетонов - инициальных производных гидрокси- и аминоантрахинонов. Ряд синтезированных соединений обладает высокой цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам.
Апробация работы. Результаты исследований докладывались на VI Международной конференции ИЮПАК по органическому синтезу (Москва - 1986), Всесоюзной конференции по химии хннонов и хиноидных соединений (Красноярск -1991). 5 Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка - 1991) и 15 Международном конгрессе по химии гете-роциклов (Тайпей - 199S).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ (5 статей, 2 авторских свидетельства СССР и тезисы 5 докладов на конференциях).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, включающего 5 рисунков и 8 таблиц. Диссертация состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальная часть) и выводов; список цитируемой литературы включает 138 наименований. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Синтез и циклизация 2-бензонлзтиііил-1-підроксиаитрахинона и его производных Из двух возможных типов а-ацетиленовых кетонов, ключевых в синтезе антра|1,2-Л|пиран-4,7,12-трионов, более доступными первоначально представлялись 2-ацилэтнннл-1-пшроксиантрахиноны, которые можно было надеяться получить, используя реакцию ацетиленовой конденсации ароматических галогенпроизводных. Получение аиилэтинилантрахинонов с применением реакции ацетиленовой конденсации принципиально возможно в двух вариантах: конденсацией галогенхинона с зцилацетиленидамн меди или с терминальными ацетиленами, имеющими отличную от карбонильной функциональную группу, с последующей перефункционализацией введенного заместителя.