Введение к работе
Актуальность темы. Интерес к химии индола обусловлен своеобразием свойств этих конденсированных гетероциклических соединений, обладающих разносторонней биологической активностью.
На протяжении нескольких десятилетий производные индола
продолжают оставаться объектом пристального внимания как химиков синтетиков, так и исследователей, занимающихся поиском новых биологически активных веществ широкого спектра действия. Также известны удачные примеры применения производных индолов в качестве присадок различного назначения к углеводородным топливам и смазочным маслам.
Кроме того, в последние десятилетия наблюдается повышенный интерес к синтезу фунгицидов с высокой активностью против штаммов, резистентных к традиционным лекарственным средствам. К таким веществам, в частности, можно отнести арилгидроксинитроиндолы. В то же время замена нитрогруппы, которая в ряде случаев оказывает негативное влияние на свойства лекарственных препаратов, на другую электроноакцепторную группу дает возможность получения новых синтонов для синтеза биологически активных веществ.
Ключевой стадией синтеза таких производных индола является
взаимодействие ди- или тринитробензолов с оксимами различных
ароматических или гетероциклических карбонильных соединений. При этом исходные ди- и тринитробензолы, являющиеся производными для синтеза взрывчатых соединений, по-прежнему требуют нахождения новых путей их конверсии. В отличие от 1,3,5-тринитробензола нуклеофильное замещение в 3,5-динитробензолах, содержащих в первом положении галоген или трифторметильную группу, мало изучено, и сведения об этих реакциях носят фрагментарный характер.
Поэтому систематическое исследование реакции замещения нитрогруппы в 1-замещенных 3,5-динитробензолах с последующим превращением образующихся оксимов в 4-гидроксииндолы, изучение их реакционной
способности и возможности практического применения являются весьма перспективными и актуальными. Образующиеся промежуточные кетоксимы могут также служить синтонами для синтеза широкого спектра химических соединений различного назначения.
Цель работы. Разработка путей синтеза 2-арил(гетерил)-4-гидрокси-индолов исходя из 1-замещенных 3,5-динитробензолов и исследование их биологической активности. Достижение данной цели потребовало решения следующих задач:
изучение реакции нуклеофильного замещения нитрогруппы в 1-замещенных 3,5-динитробензолах;
поиск эффективных методов восстановления нитрогруппы в образующихся кетоксимах;
исследование реакции циклизации полученных аминокетоксимов;
поиск методов модификации образующихся 2-арил(гетерил)-4-гидроксииндолов с целью увеличения из растворимости в воде;
изучение биологической активности синтезированных соединений.
Научная новизна.
-
В результате систематического исследования синтеза о-замещенных арил(гетерил)оксимов на основе 1-галоген-3,5-динитробензолов и изучения их циклизации показано, что процесс нуклеофильного замещения протекает как по нитрогруппе, так и по атому галогена, а на направление протекания процесса влияет природа не только нуклеофила, но и растворителя.
-
Найдены условия селективного восстановления одной нитрогруппы в динитрокетоксимах гидразин гидратом.
-
Впервые получены 2-алкилзамещенные 7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-олы. Показано, что ряд соединений этого класса обладают высокой фунгицидной активностью.
Практическая ценность.
1. Разработаны методы получения не описанных ранее кетоксимов на основе 1-замещенных 3,5-динитробензолов с последующей циклизацией
аминокетоксимов в гидроксииндолы, содержащие во 2-ом положении гетероциклические и алифатические фрагменты.
2. Установлено, что некоторые из синтезированных в данной работе соединений обладают значительной биологической активностью.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи. Отдельные части диссертации были доложены на Международных и Всероссийских конференциях: Успехи в специальной химии и химической технологии (Москва, Россия, 2015), Конгресс КОСТ-2015 (Москва, Россия, 2015), XI Всероссийская конференция с международным участием «Химия фтора» (Москва, Россия, 2016), Всероссийская молодёжная школа-конференция Успехи синтеза и комплексообразования (Москва, Россия, 2016), EFMC-YMCS 2016 3rd EFMC Young Medicinal Chemist Symposium Manchester (Manchester, GreatBritain), Международная молодёжная научная конференция «Нефть и газ 2016» и «Нефть и газ 2017» (Москва, Россия, 2016-2017), XX Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (Нижний-Новгород, Россия, 2017), VII Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, Россия, 2017), Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2017), а также на III Всероссийской молодёжной конференции «Достижения молодых учёных: химические науки» (Уфа, Россия, 2017).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 145
страницах, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. В первой
главе рассмотрены литературные данные: по синтезу 1-галоген-3,5-
динитробензолов, нуклеофильному замещению нитрогруппы в 3,5-
динитробензолах и их аналогах, по синтезу различных кетоксимов и методам получения индолов. Во второй главе обсуждаются результаты экспериментальной работы. В третьей главе содержится описание эксперимента.1
1 Выражаю глубокую благодарность старшему научному сотруднику, к.х.н. Дутову М.Д., а так же всему составу лаборатории ароматических азотсодержащих соединений №18 Института Органической Химии имени Н.Д.Зелинского РАН за помощь и поддержку при работе над диссертационной работой.