Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Лысых Борис Анатольевич

Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств
<
Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Лысых Борис Анатольевич. Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств: диссертация ... кандидата химических наук: 02.00.03 / Лысых Борис Анатольевич;[Место защиты: Волгоградский государственный технический университет].- Волгоград, 2015.- 194 с.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1 Методы синтеза и свойства адамантилсодержащих азолов (литературный обзор) 9

1.1 Методы синтеза TV-адамантилпиразолов 9

1.1.1 Адамантилирование пиразолов функциональными производными адамантана 9

1.1.2 Методы получения N-адамантилпиразолов, основанные на реакциях циклоприсоединения 1.2 Методы синтеза и адамантилсодержащих изоксазолов 16

1.3 Методы синтеза N-адамантилсодержащих имидазолов и бензимидазолов

1.3.1 Методы синтеза N-адамантилсодержащих имидазолов 19

1.3.2 Методы синтеза TV-адамантилсодержащих бензимидазолов 23

1.4 Методы синтеза N-адамантилсодержащих триазолов 24

1.4.1 Методы синтеза TV-адамантилсодержащих 1,2,3-триазолов 24

1.4.2 Методы синтеза TV-адамантилсодержащих 1,2,4-триазолов 29

1.5 Методы синтеза TV-адамантилсодержащих тетразолов 32

1.5.1 Адамантилирование тетразолов производными адамантана 32

1.5.2 Методы синтеза TV-адамантилтетразолов реакциями циклоприсоединения

1.6 Кватернизация азолов галоген- и гидрокси-производными адамантана 38

1.7 Области практического применения адамантилсодержащих азолов 40

1.7.1 Применение в фармацевтической химии 40

1.7.2 Применение в координационной и металлоорганической химии 54

Глава 2 Результаты и их обсуждение

2.1 Расчет и анализ кислотных свойств азолов 60

2.2 Реакции 1,3-ДГАс Ш-пиразолами 63

2.2.1 Реакции 1,3-ДГА с TV-замещёнными Ш-пиразолами 85

2.3 Реакции 1,3-ДГА с изоксазолами и их производными 88

2.4 Реакция 1,3-ДГА с 1/7-имидазолами и его 1/7-бензимидазолом 97

2.5 Реакции 1,3-ДГА с 1/7-1,2,4-триазолами и 5-метил-1Я-тетразолом 100

2.6 Химические свойства синтезированных соединений

1 2.6.1 Изучение термической устойчивости 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-Ш-пиразола (AdTNP) 104

2.6.2 Хемоселективные реакции AdTNP с N-, S-, О-нуклеофилами... 107

2.6.3 Рентгеноструктурное изучение строения AdTNP 130

Глава 3 Прогноз биологической активности и токсичности адамантилсодержащих азолов 132

3.1 Вычислительный прогноз биологической активности синтезированных соединений 132

3.2 Вычислительный прогноз острой токсичности синтезированных соединений 133

3.3 Вычислительный прогноз видов токсичности в системе PASS 135

3.4 Вычислительный прогноз видов токсичности в системе Lasar 136

Глава 4 Экспериментальная часть 138

4.1 Физико-химические методы анализа 138

4.2 Реагенты и растворители 139

4.3 Синтез 1-адамантилсодержащих 1/7-пиразолов 139

4.4 Синтез 1 -адамантилсодержащих изоксазолов 148

4.5 Синтез 1-адамантиловых эфиров 3-К-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот 149

4.6 Синтез 1-адамантилсодержащих 1/7-имидазолов и 1/7-бензимидазолов 150

4.7 Синтез -(І-адамантил)- Ш-1,2,4-триазолов и ЛЦІ-адамантшГНЯ-тетразолов 151

4.8 Синтез 5-К-замещённых

1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1Я-пиразолов 152

Заключение 160

Список сокращений 161

Список литературы

Методы синтеза N-адамантилсодержащих имидазолов

Существуют два принципиальных подхода к синтезу изоксазолов. Один основан на взаимодействии структурных предшественников, имеющих фрагменты С-С-С и N-0 по реакции циклоприсоединения с образованием связей 2,3- и 5,1-связей кольца изоксазола. Второй подход основан на реакциях циклоприсоединения с образованием связей 3,4- и 5,1-связей кольца изоксазола [17], с использование предшественников с фрагментами С-С и C-N-0.

Существующие методы синтеза адамантилсодержащих изоксазолов представлены в основном реакциями циклоприсоединения с образованием связей 2,3-и 5,1-связей кольца изоксазола [18-23]. Прежде всего - это реакции гидроксила-мина с адамантилсодержащими 1,3-дикарбонильными соединениями (с адаман-тильным фрагментом, как в мостиковой группе, так и у карбонильного атома углерода), непредельными кетонами и альдегидами.

По данному пути синтезированы 4-(1-адамантил)содержащие изоксазолы с выходом 70% взаимодействием 2-(1-адамантил)-1,3-дикетонов с гидроксиламином при 77 С в течение 2 ч в этиловом спирте [18].

Аналогично, были синтезированы 5-(адамант-1-ил)изоксазолы с выходом 80-87% реакцией 1-(адамант-1-ил)-1,3-дикетонов с гидроксиламином в этиловом спирте за 1-2 ч при температуре 20 С [19]. Кроме алифатических дикетонов возможно использование адамантилсодержащих циклических 1,3-дикетонов (2-(адамантан-1-карбонил) циклопентан-1-он). Так, реакцией 2-(адамантан-1-карбонил)циклопентан-1-она с гидроксиламином в этаноле при кипячении за 6 ч синтезирован 3-(1-адамантил)-5,6-дигидро-4Я-циклопента[с]-изоксазол [20].

В реакциях с гидроксиламином описано использование в качестве субстрата адамантилсодержащих непредельных кетонов и альдегидов [21-23].

По реакции гидроксиламина с 1-(1-адамантил)-3-диметиламино-2-пропен-1-оном при 25 С в течение 24 ч в диоксане получен 5-(1-адамантил)изоксазол [21]. При использовании 3-(1-адамантил)-1-(метиламино)проп-1-ен-3-она в реакции с гидроксиламином в этаноле за 18 ч получен 3-(1-адамантил)-изоксазол с выходом 46% [22]. Аналогично адамантилсодержащим непредельным кетонам, в реакцию цик-лоприсоединения с образованием 2,3- и 5,1-связей гетероциклического кольца в-ступают непредельные альдегиды ряда адамантана. Так, реакцией 3-(1-адамантил)-3-хлоропропеналя с гидроксиламином в метаноле за 1 ч при 60 С был получен 5-(1-адамантил)изоксазол с выходом 90% [23].

Метод синтеза адамантилсодержащих изоксазолов реакцией циклоприсоеди-нения с образованием 3,4- и 5,1-связей гетероциклического кольца не получил широкого распространения и представлен только работой [24].

Пом данному методу синтезирован 3-(1-адамантил)-5-фенилизоксазол с выходом 69% циклоконденсацией адамантан-1-карбонитрила TV-оксида с фенилаце-тиленом при 25 С в четыреххлористом углероде за 12 ч. При наличии в структуре изоксазола функциональных групп возможны их превращения с производными адамантана.

По реакции гидразида 1-адамантилкарбоновой кислоты с гетероциклическими альдегидами в этаноле за 3 ч при кипячении с обратным холодильником получен ряд адамантилсодержащих изоксазолов с выходами 86-90% [25].

Описаны реакции 1-адамантилизоцианата с аминами, содержащими гетероциклический фрагмент в присутствии триэтиламина в смеси ТГФ и ДМФА за 10 мин при 200 С приводящие к адамантилсодержащим изоксазолам с выходами 5-16% [26].

Помимо реакций циклоприсоединения или введения адамантанового фрагмента по функциональным группам, адамантилсодержащие изоксазолы могут быть получены из других гетероциклов, например, из изоксазолинов окислением TV-бромсукцинимидом (NBS). Данным методом синтезированы адамант-1-ил изоксазолы с выходами 54-81% при нагревании в течение 3 ч адамант-1-ил содержащих изоксазолинов с N-бромсукцинимидом в тетрахлорметане [27]. Следует отметить, что для получения адамантилсодержащих изоксазолов требуются труднодоступные производные адамантана, получаемые многостадийными синтезами, что затрудняет применение данных синтетических методов.

Как и пиразолы, адамантилсодержащие имидазолы могут быть получены реакциями алкилирования и ацилирования имидазолов. В качестве алкилирующих и ацилирующих агентов нашли применение галоген- (бром [28-31], хлор [32], йод [33]) гидрокси - [34, 35] производные адамантана, адамантилсодержащие галоген-кетоны [32, 36], хлорангидриды адамантанкарбоновых кислот [37] и адамантилсодержащие хлорангидриды карбоновых кислот [38, 39].

Другим возможным путём синтеза ТУ-адамантилзамещённых имидазолов являются реакции циклоприсоединения с формированием связей, образующих гетероциклическое кольцо имидазола [40].

При алкилировании 1-бромадамантаном \Н- имидазола и 2-метил-1/7-имидазола в соотношении 1:5 при нагревании за 6 ч в присутствии о-дихлорбензола были получены два продукта: TV-адамантилирования (А) и С-адамантилирования (В) с выходами 53% и 12%, 30% и 13% соответственно [28].

Введение в реакционную смесь карбоната калия способствовало уменьшению времени реакции и увеличению выхода продукта. Так, по реакции 1-бромадамантана с 2-метилимидазолом в присутствии карбоната калия в о-дихлорбензоле за 2.5 ч при нагревании получены продукты: N-адамантилирования и С-адамантилирования с выходами 46% и 14% соответстве-но.

Описан метод синтеза с использованием в качестве адамантилирующего агента 1-йодадамантана. По реакции 1-йодадамантана с 4-нитро-Ш-имидазолом в диоксане, целевой продукт был получен только в следовых количествах [29].

Описано использование в качестве адамантилирующих агентов - галогенсо-держащих адамантанов, где атом галогена связан с адамантановым каркасом через спейсер: -СН2-, -СН2-СН2- и др.

Описано использование в качестве адамантилирующего агента - 1-(бромметил)адамантана [30]. Реакцию 1-(бромметил)адамантана с имидазолом осуществляют в ДМФА в присутствии NaH при нагревании до 90 С в атмосфере аргона. 1-((1-Адамантил)метил)-1/7-имидазол был получен с выходом 63% за 20 мин.

К 1-((1-адамантил)этил)-1Я-имидазолу приводит реакция 1//-имидазола с 1-(адамант-1-ил)-2-бромэтаном в 1 -бутаноле в присутствии ґ-бутилата калия за 9,5 ч при нагревании [31]. Аналогично, при взаимодействии имидазола с галогенпроизводными адаман-тана (получаемыми из 1-(1-адамантил)-2-(4-хлорбензилтио)этанола и 1-(1-адамантил)-2-(3,4-дихлорфенилтио)этанола посредством обработки данных соединений хлористым тионилом, без дополнительного выделения) в ацетонитриле при комнатной температуре или нагревании до 60 С за 12 ч были получены ада-мантилсодержащие имидазолы [32].

По реакции 4-((4-(адамант-1-ил)фенокси)метил)-2-(бромметил)-2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолана с 1//-имидазолом в ДМФА в присутствии каталитических количеств меди и йодида калия при нагревании за 150 ч был получен ада-мантилсодержащий имидазол 1 -((4-((4-((адамант-1 -ил)фенокси)метил)-2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолан-2-ил)метил)-1//-имидазол с выходом 52% [33].

Кватернизация азолов галоген- и гидрокси-производными адамантана

Первоначально была осуществлена реакция 1,3-ДГА с 1//-пиразолом, который является удобным объектом исследования, в котором имеется незамещенная N-H - связь (N-H-кислотный центр) и свободные С-Н-связи (С-Н-кислотный центр), а также отсутствуют стерические препятствия и таутомерные формы. Реакцию 1,3-ДГА с 1//-пиразолом 2 осуществляли в диоксане при его кипении в течение 2.5 ч и соотношении реагентов 1:1:

Установлено, что реакция протекает с высокой селективностью по N-H-связи пиразола, с образованием 1-(1-адамантил)-1//-пиразола 2а с выходом 71%. Однако, в качестве побочного продукта был выделен 4-(1-адамантил)-1//-пиразол 2Ь (7%), который являлся продуктом С4-адамантилирования 1//-пиразола. Полученный в результате реакции побочный продукт 2Ь оказался несколько неожиданным, так как С-Н кислотность ароматического кольца пиразола мала (табл. 2).

Образование продукта С4-адамантилирования 1//-пиразола 1,3-ДГА можно объяснить избыточной электронной плотностью в данном положении (-0.017, в положениях СЗ и С5 - +0.025 и +0.051 соответственно) [180] и протеканием реакции по механизму электрофильного замещения с участием адамантил-катиона (см. стр. 82). Получение продукта С4-адамантилирования из 1-(1-адамантил)-1//-пиразола 2а посредством [1,4] - сигматропной перегруппировки представляется маловероятным так, как данный вид перегруппировки не характерен для пиразо-лов [181, 182]. 2а и 2Ь дополнительно очищались перекристаллизацией из смеси 2-пропанол : вода в соотношение 1:1. Продукты представляли собой бесцветные кристаллические соединения, физические свойства которых соответствовали литературным данным [183, 184].

Структура синтезированных продуктов подтверждена методами хромато-масс-спектрометрии и ЯМР Н -спектрометрии. Ввиду отсутствия данных спектроскопии в литературных источниках, нами приведены спектральные характеристики синтезированных соединений (таблица 5).

В масс-спектре 2а наиболее интенсивным является сигнал молекулярного иона 202 m/z (100%, 1УҐ), а сигнал адамантил-катиона 135 m/z (Ad+) имеет меньшую интенсивность 26%. В масс-спектре 2Ь интенсивности сигналов меняются. Максимальной интенсивности соответствует адамантил-катион 135 m/z (100%, Ad+), а молекулярный ион 202 m/z (М ) имеет низкую интенсивность 2%. ВЯМР хн - спектре 1-(1-адамантил)-1//-пиразола имеются три синглетных сигнала, соответствующие атомам водорода 6.2 м.д. (С4), 7.4 м.д.(СЗ) и 7.8 м.д. (С5) пиразольного кольца.

В ЯМР Н - спектре 4-(1-адамантил)-1//-пиразола имеется дуплетный сигнал атомов водорода 7.3-7.5 м.д. (СЗ и С5) при СН-связях, а также присутствует сигнал NH-связи пиразольного кольца 12.45 м.д.

Из литературных данных известно, что пиразолы вступают в реакции электрофильного замещения по углеродным атомам или по пиридиновому азоту. Следует также отметить, что реакционная способность азолов, в том числе и пиразола, в реакциях электрофильного замещения заметно снижена из-за присутствия дополнительных атомов азота. Такие реакции протекают только в жестких условиях, а со слабыми электрофилами не идут вовсе (например, ацилирование и ал-килирование по Фриделю-Крафтсу) [185]. Кроме того, некоторые электрофилы генерируются в сильнокислой среде, поэтому исходный азол, может превратиться в неактивный азолиевый катион.

При использовании 1,3-ДГА реакции N- и С-адамантилирования 1//-пиразола протекают в мягких условиях и в отсутствии сильнокислых сред, что облегчает выделение и очистку продуктов реакции. При этом N адамантилирование является более селективным (-91%) и происходит по пир-рольному атому азота, который после отрыва и связывания протона 1,3-ДГА, превращается в пиразолиевый анион. В этой связи данная реакция представляет несомненный практический интерес.

Взаимодействие 1,3-ДГА с 3(5)-R- и 4-.К-дизамещёнными \Н-пиразолами. При использовании 3(5)- и 4-і?-замещенньіх пиразолов заместитель R может изменить рКа пиразола (см. раздел 2.1 и табл.3). Кроме того, при 3(5)-R замещении возможно, существование таутомерных форм пиразола: а в случае 4-і?-замещения исключается образование продукта С4-адамантилирования, которое является предпочтительным в реакциях электро-фильного замещения.

Для изучения влияния строения монозамещенных пиразолов на состав и строение продуктов реакции осуществлено адамантилирование 1,3-дегидроадамантаном 3(5)-R- и 4-і?-монозамещенньіх 1/7-пиразолов, содержащих электронодонорные (СНз) и электроноакцепторные (Br, NO2) заместители:

Адамантилирование пиразолов с электронодонорной метильной группой в 3-й 4-положении пиразола 3, 4 уже в мягких условиях (в течение 3-4 ч в диэтило 67 вом эфире при кипении) приводит к соответствующим ТУ-адамантилсодержащим пиразолам За, 4а с выходом 20-30%.

Осуществление реакции 1,3-ДГА с пиразолами 3, 4 в массе исходных реагентов, при температуре 80-90 С и времени 4 ч, позволило увеличит выход целевых соединений За, 4а до (70-90%).

Основываясь на том, что NH кислотность пиразола возрастает с введением акцепторных заместителей (табл. 1) реакцию с 4-бром-1//-пиразолом 5 проводили в мягких условиях в ТГФ в течение 2.5 ч. Выход продукта 5а составил 75%. При этом, образование продуктов СЗ(5)-адамантилирования по азольному кольцу не наблюдалось.

Учитывая, что нитрогруппа является электроноакцепторной и значительно увеличивает NH-кислотность 3(5)-нитро-1//-пиразола 6, а также ее термическую лабильность, реакцию 1,3-ДГА с пиразолом 6 приводили в диэтиловом эфире при температуре кипения в течение 4 ч. При этом был получен продукт N-адамантилирования 6а с выходом 99%, который, по-видимому, представляет собой смесь двух 3(5)-таутомеров 6а и 6а (табл. 6).

Продукты реакции очищались перекристаллизацией из этилового или изо-пропилового спиртов. Они представляли собой бесцветные кристаллические вещества, пиразол 6а - кристаллическое вещество жёлтого цвета.

Химические свойства синтезированных соединений

В масс-спектрах 27а (рисунок 14) и 29а наибольшую интенсивность имеют сигналы адамантил-катиона m/z 135 (100%), сигналы молекулярного иона М 27а m/z 202 и 29а m/z 252 имеют интенсивности 37% и 86% соответственно, в масс-спектре 28а имеются отличия от 27а и 29а, сигнал молекулярного иона М 28а m/z 216 (100%) имеет максимальную интенсивность, сигнал адамантил-катиона m/z 135 имеет интенсивность 88%.

В спектрах ЯМР Н 27а и 29а, помимо сигналов адамантил-катиона присутствуют: триплетные сигналы 6.81 - 6.87 м.д. (2Н, СН, Imd) и 7.38 - 7.42 м.д. (1Н, СН) 27а, и мультиплетные сигналы 7.25 м.д. (2Н), 7.70 м.д. (2Н), 7.85 м.д. (1Н) 29а, соответствующие атомам водорода кольца азола.

Имидазолы имеют сравнимую с пиразолами NH-кислотность (рКа), и по-видимому, вероятный механизм протекания реакции 1,3-ДГА с имидазолами схож с механизмом реакции 1,3-ДГА с пиразолами (раздел 2.2).

Таким образом, 1,3-ДГА выступает эффективным адамантилирующим агентом для синтеза широкого спектра производных имидазола с адамантильнои группой.

Увеличение числа аннулярных атомов азота в структуре цикла азола до трёх или четырёх - приводит к возрастанию кислотности NH-связи, что должно сказаться на их реакционной способности. Изменение NH-кислотности при введении в структуру 1,2,4-триазолов и тетразолов заместителей, обладающих электроно-донорным или электроноакцепторным свойствами подчиняется тем, же закономерностям, что и в других азолах (см.раздел 2.1 и табл.1). Возможность синтеза адамантилсодержащих 1,2,4-триазолов и тетразолов реакцией 1,3-ДГА с 1,2,4-триазолами и тетразолами изучена ранее не была.

Для изучения реакции 1,3-ДГА с 1//-1,2,4-триазолами был выбран ряд объектов: Ш-1,2,4-триазол 30, 3-метил-Ш-1,2,4-триазол 31, 3-нитро-Ш-1,2,4-триазол 32, 3,5-дибром-Ш-1,2,4-триазол 33. Выбранные Ш-1,2,4-триазолы содержали электроноакцепторные и электронодонорные заместители.

Реакции 1,3-ДГА с 1/7-1,2,4-триазолом 30, 3-К-1Я-1,2,4-триазолами: 3-метил-1/7-1,2,4-триазолом 31 и 3-нитро-1Я-1,2,4-триазолом 32 проводили массе исходных реагентов взятых в соотношении 1:1 при температуре 100 С в течение 4.5-5 ч. Вследствие большой NH-кислотности 3,5-дибром-1Я-1,2,4-триазола 33 и веро 101 ятностью разрыва связей С-Br, реакцию 1,3-ДГА с ним осуществляли в гексане при температуре кипения растворителя в течение 2 ч.

Для изучения реакции 1,3-ДГА с 1/7-тетразолами был выбран объект: 5-метил-1//-тетразол 34, имеющий меньшую кислотность NH-связи (рКа=5.11) по сравнению с незамещённым 1/7-тетразолом (рКа=4.73).

Триазол 33 имеет большую NH-кислотность по сравнению с азолами 30-32, что позволяет осуществить синтез 33а в более мягких условиях, например, при температуре кипения растворителя - гексана (68 С). Реакцией 1,3-ДГА с более NH-кислым азолом - 5-метил-1Я-тетразолом был получен 1-(1-адамантил)-5-метил-1//-тетразол с выходом 34а (90%). Синтезированные соединения выделялись кристаллизацией из этилового спирта и представляли собой - белые или бесцветные кристаллические вещества. Структуры синтезированных азолов 30а-34а подтверждены методами хрома-то-масс-спектрометрии и ЯМРТЇ -спектроскопии (таблица 18). В масс-спектрах 32а и 33а (рисунок 15) максимальную интенсивность имеет сигнал адамантил-катиона m/z 135 Ad+ (100%), молекулярный ион (М ) имеет более низкую интенсивность 3-29%.

В спектрах ЯМР Н триазолов 30а-32а присутствуют сигналы 1.67-1.78 м.д. (12Н, Ad) и 2.18-2.30 м.д. (ЗН, Ad), соответствующие адамантильному радикалу. Также в спектрах ЯМР 1Я 30а-32а присутствуют синглетные сигналы: в 30а 7.60 м.д. и 8.1 м.д., в 31а 7.7 м.д., в 32а 8.2 м.д. соответствующие атомам водорода СН-связи азола. В спектре ЯМР Н тетразола 34а присутствуют синглетные сигналы 1.8 м.д. (6Н, Ad) и 2.35 м.д. (9Н, Ad) соответствующие адамантильному радикалу, и синглетный сигнал 2.75 м.д. (ЗН, СНз) соответствующий СНз-группы.

Механизм реакции 1,3-ДГА с 1,2,4-триазолами и тетразолами с образованием продукта TV-адамантилирования, по-видимому, аналогичен механизму электро-фильного присоединения, описанному в реакциях 1,3-ДГА с пиразолами и имида-золами (см. раздел 2.2).

Таким образом, 1,3-ДГА-является эффективным адамантилирующим агентом для синтеза TV-адамантилсодержаіпих азолов: пиразолов, имидазолов, 1,2,4-триазолов и тетразолов. Увеличение атомов азота в цикле азола способствует увеличению NH-кислотности, что дает возможность в реакциях с 1,3-ДГА получать TV-адамантилсодержащие азолы в более мягких условиях и меньшей продолжительности реакции. В качестве побочных продуктов образуются продукты С-адамантилирования.

При наличии занятой NH-связи в цикле азола или при её отсутствии в реакциях с 1,3-ДГА были получены продукты адамантилирования по С4-положению азольного цикла, метильной и амино-группе. Соотношение получаемых продуктов зависит от температуры осуществления реакции. При наличии в структуре ге-тероцикла СООН-групп в реакции с 1,3-ДГА получены соответствующие адамант-1-иловые эфиры.

Вычислительный прогноз видов токсичности в системе PASS

При исследовании реакций, изучении свойств и строения соединений использовались следующие методы: масс- и хромато-масс-спектрометрия, ЯМР Н, ЯМР С, ИК-спектроскопия и элементный анализ, термогравиметрический анализ (ТГА) и синхронный термический анализ, тонкослойная хроматография.

Масс-спектры записаны на хромато-масс-спектрометре Hewlett Packard GC 5890 Series II/MSD 5972 Series. ЯМР lH и ЯМР 13C записаны на спектрометре "Braker DRX500", с рабочей частотой 500 МГц, растворитель ДМСО-ё6, CDC13. ИК-спекты получены на ИК-Фурье спектрометре Scimitar FT 800. Термический анализ проводился на дериватографе «Q-1000» системы Паулик-Паулик-Эрдей фирмы «MOM» (Венгрия) в атмосфере воздуха в интервале температур 20- 620 С, запись ТГ-кривых осуществляли при скорости нагрева 10 /мин.

Синхронный термический анализ (ТГ / ДСК) проводили с использованием STA 449 F3 NETZSCH (Германия). Образцы в виде кристаллического порошка были ограничены 3 мг и в качестве продувочного газа был использован аргон вы-сокой чистоты потоком 70 см /мин. Для получения тепловых кривых и выполнения кинетического анализа было использовано программное обеспечение Netzsch Proteus и Netzsch Thermokinetics. Запись ТГ-кривых осуществляли при скорости нагрева 10 К/мин. Температурный диапазон был выбран от 30 до 500 С. Рентгенодифракционный анализ проводили на дифрактометре SMART АРЕХ2 CCD (МоКа-излучение, графитовый монохроматор, ю-сканирование), структуры расшифрованы прямым методом и уточнены МНК в анизотропном полноматрич-ном приближении по F hki- ТСХ проводили на пластинках «Silufol UV 254». 1-(1-Адамантил)-Ш-пиразол (2а). К 5 г (0.037 моль) 1,3-ДГА (1) в 30 мл диоксана добавляют раствор 2.92 г (0.041 моль) пиразола (2) в 20 мл диоксана. Смесь выдерживали при температуре кипения растворителя 2 ч. Растворитель отгоняют, реакционную массу промывают водой, затем вакуумируют, остаток пере-кристаллизовывают из 2-пропанола. Выход 6.57 г (71%), бесцветные кристаллы, Тпл. 52-54 С, (лит.: Тпл. 51-53 С [183]). Спектр ЯМР !H, (500 мГц, ДМСО-Д6). Спектральные характеристики приведены в таблице 3. 4-(1-Адамантил)-1/7-пиразол (2Ь). Соединение (2Ь) выделяют из маточного раствора после выделения (2а) выпариванием, и дополнительно очищают перекристаллизацией из 2-пропанола.

Выход 0.65 г (7%), бесцветные кристаллы, Тпл. 198-199 С, (лит.: Тпл. 198-199 С [184]). Спектр ЯМР 1Я, (500 мГц, ДМСО-Д6). Спектральные характеристики приведены в таблице 3. 1-(1-Адамантил)-3(5)-метил-1/7-пиразол (За). a) К 5 г (0.037 моль) 1,3-ДГА (1) в 30 мл диэтилового эфира добавляют раствор 3.03 г (0.037 моль) 3(5)-метил-1//-пиразола (3) в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до кипения и выдерживают при данной температуре 4 ч. Продукт очищают перекристаллизацией из 2-пропанола. Выход 1.63 г (20%). Спектральные характеристики приведены в таблице 7. b) К 5 т (0.037 моль) 1,3-ДГА (1) в 30 мл диэтилового эфира добавлют раствор 3.03 г (0.037 моль) 3(5)-метил-1//-пиразола (3) в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100 С. При этой температуре выдерживают 4.5 ч. Продукт очищают перекристаллизацией из 2-пропанола. Выход 7.26 г (90%). Спектральные характеристики приведены в таблице 7. 1-(1-Адамантил)-4-метил-1#-пиразол (4а). AJK5 г (0.037 моль) 1,3-ДГА (1) в 30 мл диэтилового эфира добавлют раствор 3.03 г (0.037 моль) 4-метил-І//-пиразола (4) в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до кипения и выдерживают при данной температуре 4 ч. Продукт очищают перекристаллизацией из 2-пропанола. Выход 1.6 г (20%). Спектр ЯМР !Н (200 мГц, ДМСО-Д6). Спектральные характеристики приведены в таблице 7. Ь) К 5 г (0.037 моль) 1,3-ДГА (1) в 30 мл диэтилового эфира добавляют раствор 3.03 г (0.037 моль) 4-метил-1//-пиразола (4) в 20 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира и температуру доводят до 100 С. При этой температуре выдерживают 5 ч. Продукт очищают перекристаллизацией из 2-пропанола. Выход 7.2 г (89%). Спектр ЯМР !Н (200 мГц, ДМСО-Д6). Спектральные характеристики приведены в таблице 7.

1-(1-Адамантил)-4-бром-1/7-пиразол (5а). К 5 г (0.037 моль) 1,3-ДГА (1) в 20 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 5.44 г (0.037 моль) 4-бром-1// 143 пиразола (5) в 15 мл тетрагидрофурана. Смесь выдерживают при температуре кипения растворителя 4 ч. Растворитель отгоняют, реакционную массу промывают водой, затем вакуумируют, продукт очищают перекристаллизацией из 2-пропанола. Выход 7.84 г (75%), бесцветные кристаллы, Тпл. 90-93 С, (лит.: Тпл. 90-91 С [183]). Спектральные характеристики приведены в таблице 7.

1-(1-Адамантил)-3(5)-нитро-1//-пиразол (6а). К 0.83 г (0.0062 моль) 1,3-ДГА (1) в 30 мл абсолютного диэтилового эфира добавляют раствор 0.7 г (0.0062 моль) 3(5)-нитро-1//-пиразола (6) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира. Смесь нагревают до кипения и выдерживают 4 ч. Растворитель отгоняют под вакуумом. Продукт очищают перекристаллизацией из 2-пропанола. Выход 1.26 г (82%), бесцветные кристаллы, Тпл. 84-86 С. Спектральные характеристики приведены в таблице 7.

1-(1-Адамантил)-3,5-диметил-1/7-пиразол (8а). К 5 г (0.037 моль) 1,3-ДГА (1) в 30 мл абсолютного диэтилового эфира добавляют раствор 3.55 г (0.037 моль) 3,5-диметил-1//-пиразола (8) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира. Смесь нагревают до полного выпаривания эфира, и доводят температуру до 100 С, выдерживают 4 ч. Реакционную массу промывают водой, затем вакуумируют, продукт очищают перекристаллизацией из 2-пропанола. Выход 6.86 г (80%), бесцветные кристаллы, Тпл. 82-84 С, (лит.: Тпл. 81-83 С [183]). Спектральные характеристики приведены в таблице 9.

4-(1-Адамантил)-3,5-диметил-1/7-пиразол (8Ь). Соединение (8Ь) выделяют из маточного раствора после выделения (8а) выпариванием, и дополнительно пе-рекристаллизовывают из 2-пропанола. Выход 1.63 г (19%), бесцветные кристаллы, Тпл. 220-221 С, (лит.: Тпл. 220-221 С [18]). Спектр ЯМР 1Я (300 МГц, CDC13, 5, м.д.). Спектральные характеристики приведены в таблице 9.