Синтетические возможности хлорэтинфосфонатов в реакциях с 2-(ариламино)малонатами Егорова Анастасия Валерьевна

Введение к работе

Актуальность темы. В настоящее время одно из важнейших мест в
арсенале синтетических биологически активных веществ занимают
фосфорорганические соединения. Данные соединения представляют интерес,
с одной стороны, как строительные блоки в медицинской и синтетической
химии, а с другой стороны, как объекты фундаментальной органической
химии. Особое место среди широко востребованных как в научном, так и в
практическом направлении фосфорорганических соединений занимают
фосфорилированные азотсодержащие гетероциклы, такие как индолы,

пирролы, азирины, азиридины и другие. Многие азотные циклы входят в
состав молекул ряда лекарственных средств, являющихся

противоопухолевыми препаратами и антибиотиками. Производные индола
входят в структуру широкого ряда природных соединений и являются
незаменимыми объектами исследований в фармакологической химии.
Сочетание в одной молекуле фармакофорных индольного и фосфорного
фрагментов позволяет ожидать проявления у подобных соединений новых
полезных свойств в биологическом аспекте. Также стоит отметить, что
фосфонилированные азотсодержащие циклы могут представлять интерес в
области полимерной химии. Однако к настоящему времени,

фосфорсодержащие соединения, содержащие N-малые и индольные циклы,
малодоступны. Все это определяет высокую актуальность и

перспективность синтеза новых фосфонилированных азотсодержащих гетероциклов для изыскания новых соединений с широким спектром применения, как в медицине, так и в промышленности.

Степень разработаности темы. Ранее в систематических работах
лаборатории фосфоорганических соединений (ФОС) кафедры органической
химии СПбГТИ(ТУ) было показано, что реакция хлорэтинфосфонатов с
нуклеофильными реагентами, в том числе с классическими СН-кислотами,
может проходить как одностадийное нуклеофильное замещение атома хлора
с сохранением тройной связи, так и как двухстадийное, с последующим
присоединением второй молекулы реагента. Недавно для реакции
хлорэтинфосфоната с 2-амидомалонатами было отмечено новое направление
реакции – внутримолекулярная циклизация. Исходя из этих данных, в
качестве нуклеофилов для данного исследования реакции с

хлорэтинфосфонатами были выбраны С,N-бинуклеофильные 2-

(ариламино)малонаты.

Цель диссертационной работы: исследовать закономерности и
синтетические возможности реакции хлорэтинфосфонатов с

аминозамещенными малонатами. Для достижения поставленной цели были решены следующие основные задачи:

1. Синтезированы исходные хлорэтинфосфонаты, 2-броммалонаты, N-(алкиламино)малонаты и N-(ариламино)малонаты;

2. Изучены закономерности реакции хлорэтинфосфонатов с 2-(ариламино)малонатами и 2-(алкиламино)малонатами;

3. Исследованы и определены условия катализированной кислотами Льюиса внутримолекулярной циклизации полученных в работе диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов с целью получения фосфонилированных гетероцикликлических соединений;

4. Изучены синтетические возможности реакции диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов при действии основных катализаторов;

5. Определена биоцидная активность и цитотоксичность синтезированных фосфонилированных этинмалонатов.

Научная новизна. Впервые исследованы закономерности и

синтетические возможности реакции хлорэтинфосфонатов с 2-

(ариламино)малонатами, что открыло путь к получению новых

фосфорорганических соединений, таких как 3-фосфонилированные индолы, фосфонилированные 2-этин-2-(ариламино)малонаты, дифосфонилированные замещенные 2,3-дигидро-1Н-пирролы.

Установлена высокая хемо- и региоселективность реакции хлорэтин-фосфонатов с ариламиномалонатами, что привело к получению с высоким выходом новых диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов.

Впервые определено, что хемонаправленность реакции

хлорэтинфосфонатов с N-замещенными аминомалонатами кардинально
зависит от основности нуклеофильного аминофрагмента исходного
аминомалоната. С алифатическими 2-аминомалонатами, в отличие от

ароматических, изучаемая реакция проходит с полным нарушением хемо- и регионаправленности, что исключает ее синтетическую значимость.

Определены условия внутримолекулярной циклизации

фосфонилированных 2-(ариламино)малонатов под действием кислот Льюиса
и показано, что при использовании катализатора BF₃-эфирата

фосфонилированные 2-(ариламино)малонаты селективно реализуют новый путь образования оригинальных 3-фосфонилированных индолов.

Показано, что реакция диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов с основаниями (СН₃СООК, трет.-BuOK) может служить методом получения оригинальных дифосфонилированных 2,3-дигидро-1Н-пирролов и 4-фосфонилированных 1-азабута-1,3-диенов.

Декарбоксилированием 3-фосфонилированных индолов получены
новые представители фосфонилированных индолов, а именно – 3-

фосфорилированные индолилацетаты.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты
исследований вносят определенный вклад в химию фосфорорганических
соединений, поскольку в них исследованы закономерности и синтетические
возможности и ограничения реакции хлорэтинфосфонатов с 2-

(ариламино)малонатами с получением новых диэтил-2-

((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов. На основе

катализируемой BF₃-эфиратом внутримолекулярной циклизации последних
разработан новый метод получения 3-фосфонилированных индолов.

Предложен метод получения оригинальных дифосфонилированных 2,3-

дигидро-1Н-пирролов и 4-фосфонилированных 1-азабута-1,3-диенов на основе полученных в работе новых диэтил-2-((диалкоксифосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов. Установлена биоцидная активность и цитоксичность фосфонилированных 2-этин-2-(ариламино)малонатов, которые могут явиться перспективными синтонами в синтезе биологически активных ФОС.

Методология и методы исследования. Результаты исследований хемо- и регионаправленности изучаемых реакций и полученных соединений проведены с применением методов ЯМР ¹H, ¹³C, ³¹P, ¹⁵N, гомо- и гетероядерной корреляционной спектроскопии ЯМР, а также ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа.

Положения выносимые на защиту:

1. Исследование закономерностей и синтетического потенциала реакции хлорэтинфосфонатов с N-арил- и N-алкиламиномалонатами.

2. Метод синтеза диэтил-2-(диалкоксифосфорилэтинил)-2-(ариламино)-малонатов.

3. Синтез 3-фосфонилированных индолов на основе катализируемой BF₃-эфиратом внутримолекулярной циклизации диэтил-2-((диалкокси-фосфорил)этинил)-2-(ариламино)малонатов.

4. Синтез 3-фосфонилированных индолилацетатов декарбоксилированием полученных 3-фосфонилированных индолов.

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность экспериментальных результатов и сделанных на их основе выводов подтверждается согласующимися между собой данными, полученными различными и независимыми между собой современными химическими методами.

Результаты диссертационной работы представлены на XXI

Международной конференции по химии фосфора (Казань, 2016), конференции «Медицинская и биоорганическая химия» (СПб, Рощино, 2016, в рамках кластера конференций ОргХим-2016), Х международной конференции молодых ученых по химии «МЕНДЕЛЕЕВ-2017» (СПб, 2017), VII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2017) и других.

Работа выполнена в рамках ГЗ Минобрнауки №4.5554.2017/8.9 с
использованием оборудования Инжинирингового центра СПбГТУ(ТИ) и
ресурсных центров «Методы анализа состава вещества» и

«Рентгенодифракционные методы исследования» СПбГУ при финансовой поддержке РФФИ (грант № 16-03-00474) и при персональной стипендии ЗАО «Новбытхим» (2015-2016гг.). Автор признателен за помощь.