Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 8
1.1 Окислительные трансформации замещенных фуранов 8
1.2 Перегруппировка Ахматовича 15
1.3 Перегруппировка Пианкателли 22
2 Обсуждение результатов 32
2.1 Синтез 2-(2-ацилвинил)индолов 32
2.1.1 Синтез исходных 5-алкил- и 5-арил-2-(2-аминобензил)-фуранов 34
2.1.2 Синтез 2-(2-ацилвинил)индолов 39
2.1.3 Синтез (Z)-2-бензил-3-(3-оксобут-1-ен-1-ил)изохинолин-1(2Н)-она 53
2.1.4 Синтез аналога флиндерола С 58
2.2 Синтез замещенных 2-(2-ациливинил)бензофуранов 64
2.2.1 Синтез исходных 2-гидроксибензгидролов и 2-замещенных фуранов 65
2.2.2 Синтез 2-(2-ацилвинил)бензофуранов 67
3 Экспериментальная часть 75
3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений 75
3.2 Методы анализа
3.2.1 Спектральные методы 75
3.2.2 Хроматография 76
3.3 Методы синтеза 76
Заключение 85
Список сокращений 86
Список литературы
- Перегруппировка Ахматовича
- Синтез исходных 5-алкил- и 5-арил-2-(2-аминобензил)-фуранов
- Синтез замещенных 2-(2-ациливинил)бензофуранов
- Хроматография
Введение к работе
Актуальность темы. На протяжении многих лет синтез и превращения гетероциклических соединений образуют один из важнейших разделов органической химии ввиду огромного разнообразия полезных свойств, характерных для гетероциклов. Особое внимание в последние годы уделяется химии фурана, что связано с уникальной реакционной способностью фуранового ядра. Вследствие низкой энергии ароматичности замещенные фураны способны выступать в качестве синтетических эквивалентов алкенов, диенов, простых эфиров ено-лов, 1,4-дикетонов и т.д. Кроме того, повышенный интерес к этим соединениям обусловлен доступностью простейших фуранов, являющихся продуктами переработки биомассы.
На протяжении многих лет группой профессора Бутина А. В. изучается реакционная способность замещенных фуранов. Особое внимание уделяется разработке методов синтеза перспективных гетероциклов, используя последовательность «Раскрытие фуранового кольца - замыкание гетероциклического ядра». Разработка таких методов позволяет синтезировать широкий набор фукционализированных гетероциклических каркасов, используя простые реакционные условия и легкодоступные фураны. Разработанные методы позволяют конструировать целевое гетероциклическое ядро, содержащее ряд легко функционализируемых заместителей, что делает полученные продукты многообещающими для дальнейших исследований.
Учитывая ценность замещенных гетероциклов как перспективных объектов для фармации и промышленности, а также теоретический интерес к химии гетероциклических соединений, создание новых и модификация известных методов синтеза полизамещенных гетероциклов из легкодоступных фуранов является важной и актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР лаборатории синтеза активных реагентов ИТХ УрО РАН в соответствии с темой «Разработка методов синтеза новых азотсодержащих гетероциклических систем», номер госрегистрации 01201360211.
Степень разработанности темы исследования. Несмотря на
многочисленные исследования реакционной способности фуранов, реакции рециклизации производных фурана, содержащих подходящие функциональные группы, с образованием новых гетероциклических соединений остаются
4
малоизученной областью. Основоположником этого направления являлся
профессор А. В. Бутин, который предложил использовать кислотно-
катализируемые превращения «Раскрытие фуранового ядра – образование
нового гетероцикла» для синтеза разнообразных гетероциклических систем, от
относительно простых (индолов, бензофуранов, изохромонов и т.д.) до
сложных полициклических структур. В настоящей работе проведены обширные
исследования реакционной способности производных фурана, содержащих
подходящую нуклеофильную функцию, под действием окислителей или в
результате элиминирования уходящих групп и сформулированы критерии, поз
воляющие предсказывать хемоселективность процесса и строение
образующихся продуктов.
Целью работы является разработка новых методов синтеза замещенных 2-(2-ацилвинил)индолов и 2-(2-ацилвинил)бензофуранов, основанных на реакциях рециклизации производных 2-(2-аминобензил)фуранов и 2-(2-гидрокси-бензил)фуранов, изучение влияния реакционных условий и строения исходных соединений на протекание ключевых реакций и выходы целевых продуктов.
В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:
– изучить влияние реакционных условий и строения исходных соединений на направление и эффективность их окислительной рециклизации с образованием 2-(2-ацилвинил)индолов;
– изучить возможность применения полученных 2-(2-ацилвинил)индолов для синтеза биологически активных соединений и/или их структурных аналогов;
– оптимизировать условия взаимодействия замещенных 2-гидрокси-
бензиловых спиртов с производными фурана, приводящего к образованию
замещенных 2-(2-ацилвинил)бензофуранов; изучить влияние строения
исходных субстратов на протекание реакции.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. Изучена
реакция окислительной рециклизации замещенных 2-(2-аминобензил)фуранов в
2-(2-ацилвинил)индолы под действием м-хлорпербензойной кислоты.
Исследовано влияние заместителей на протекание этого превращения,
определены границы применимости разработанного метода синтеза
2-(2-ацилвинил)индолов. На основе предложенного подхода разработан метод
синтеза структурного аналога бисиндольного алкалоида флиндерола С. Изучена
кислотно-катализируемая рециклизация 2-(2-гидроксибензил)фуранов,
5 образующихся в результате взаимодействия замещенных 2-гидрокси-бензиловых спиртов с N-тозилфурфуриламином. Исследовано влияние заместителей в исходных соединениях на направление реакции и выходы образующихся продуктов.
Практическая значимость работы. На основе реакции рециклизации производных 2-(2-аминобензил)фуранов и 2-(2-гидроксибензил)фуранов разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда производных 2-(2-ацил-винил)индолов и 2-(2-ацилвинил)бензофуранов. Предложен оригинальный метод синтеза аналогов бисиндольного алкалоида флиндерола С, обладающего антималярийной активностью. Все разработанные методы просты в исполнении, не требуют использования труднодоступных и агрессивных реагентов или специфических реакционных условий, и при необходимости легко могут быть масштабированы. Полученные продукты функционали-зированы и представляют интерес для дальнейших исследований, например, в синтезе потенциальных биологически активных соединений.
Методология и методы исследования. В процессе выполнения работы использовались классические методы органического синтеза, выделения и очистки продуктов реакций. Для установления структуры полученных соединений использовался стандартный набор современных методов физико-химического анализа: ИК- и ЯМР-спектроскопия, хромато-масс и масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализы. Контроль за ходом реакции и определение чистоты полученных веществ осуществляли методом газовой и тонкослойной хроматографии.
Положения, выносимые на защиту.
1. Разработка метода синтеза замещенных 2-(2-ацилвинил)индолов на
основе реакции окислительной рециклизации замещенных 2-(2-аминобензил)-
фуранов, изучение границ применимости этого метода и синтез широкого ряда
2-(2-ацилвинил)индолов.
-
Изучение химических свойств полученных 2-(2-ацилвинил)индолов и разработка нового метода синтеза структурных аналогов бисиндольного алкалоида флиндерола С.
-
Разработка метода синтеза 2-(2-ацилвинил)бензофуранов в результате рециклизации 2-(2-гидроксибензил)фуранов, образующихся при взаимодействии 2-гидроксибензиловых спиртов и производных фурана, изучение границ применимости метода и синтез серии целевых 2-(2-ацилвинил)бензофуранов.
Степень достоверности результатов. Структура и чистота всех полученных соединений подтверждены c использованием современных методов физико-химического анализа.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на Уральском
научном форуме «Современные проблемы органической химии»
(Екатеринбург, 2014); IV международной конференции «Техническая химия. От
теории к практике» (Пермь, 2014); международном конгрессе по
гетероциклической химии «КОСТ-2015» (Москва, 2015); международной
конференции «Современные направления в органической химии» (Домбай,
2016); всероссийской юбилейной конференции с международным участием,
посвященной 100-летию Пермского университета «Современные достижения
химических наук» (Пермь, 2016); V международной конференции
«Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2016).
Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в проведении научных экспериментов, обработке и интерпретации экспериментальных данных, участии в апробации результатов исследования, подготовке основных публикаций по выполненной работе.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях из перечня ВАК, подана заявка и получен патент РФ, тезисы 6 докладов.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 63 схемы, 25 таблиц и 2 рисунка. Список литературы включает 216 ссылок.
Перегруппировка Ахматовича
Как отмечалось выше, окислением фуранов, содержащих нуклеофильную группу в боковой цепи, можно получать различные спиросочленённые соединения. С другой стороны, окисление производных фурана, в которых нуклеофиль-ный фрагмент находится при а-атоме углерода боковой цепи, а именно - фурфу-риловых спиртов и фурфуриламинов, приводит к производным пиранона и пири-дона, соответственно, в результате нуклеофильной атаки гетероатома на атом углерода образовавшейся карбонильной группы (Схема 1.15). Эта реакция была впервые описана в 1971 г. польским химиком Османом Ахматовичем [68] и носит его имя. Реакция характеризуется высокой селективностью и позволяет синтезировать широкий ряд биологически активных веществ и природных соединений, содержащих а -гетероциклические фрагменты [69 - 74].
Классическими окислителями в реакции Ахматовича являются бромная вода и NBS. Так, окисление фурфуриловых спиртов XLIII протекает через образование двух изомерных бромониевых ионов XLIV, которые под действием нуклео-фильного растворителя превращались в стабильную смесь ацеталей XLVII. Последующий кислотный гидролиз привёл к 1,4-дикарбонильным спиртам XLVIII, циклизация которых завершила формирование пиранонов XLIX (схема 1.16) [75].
Интересный пример реакции Ахматовича недавно продемонстрировала группа Нельсона в работе [76], где при окислении #-(1,3-ди(фуран-2-ил)-3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфинамида L, содержащего одновременно фрагмент фурфурилового спирта и фурфуриламина, был получен бициклический пиридон LI (схема 1.17), который использовали далее для синтеза азасахаров, обладающих ингибирующей активностью по отношению к гликозидазам. Схема 1.17
Помимо галогенирующих агентов для окисления фурфуриловых спиртов широко используют т-СРВА [77 - 81]. Механизм этой реакции, предложенный советским химиком Н. А. Прилежаевым, включает атаку надкислотой кратных связей фуранового ядра XLIII с образованием смеси изомеров LII, LIII. Последующее раскрытие фуранового цикла приводит к формированию непредельных 1,4-дикарбонильных соединений XLVIII, которые циклизуются в пираноны XLIX (схема 1.18). Реакция протекает в мягких условиях, не зависит от характера заместителей в фурановом ядре и приводит к образованию целевых продуктов с высокими выходами [75].
При окислении фурфурилового спирта LIV m-CPBA был получен интерме-диат LV, который под действием 10-камфорсульфоновой кислоты (CSA) подвергался кетализации с образованием 6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-она LVI. Полученный продукт LVI далее был использован для синтеза псоракорулифола Б LVII, обладающего противомикробной активностью (схема 1.19) [82]. Схема 1.19
Хорошо известно, что надкислоты получают в результате обработки карбоновых кислот или их ангидридов Н202, поэтому неудивительно, что использование Н202 в кислых условиях также находит применение для окисления фуранов. Например, окисление фуранов LVIII под действием Н202 в присутствии п-ТСК протекает с формированием фурилгидропероксидов LIX, которые в результате последующей перегруппировки Ахматовича преобразуются в целевые 6-гидро-перокси-2Н-пиран-3(6Н)-оны LX (схема 1.20) [83].
Необходимо отметить, что при наличии в исходном субстрате нескольких фурановых циклов и функциональных групп окисление может протекать по разным направлениям. Так, 2,4-бис(2-фурил)бутан-2-ол LXI при обработке трет-бутилгидропероксидом (ТВНР) в присутствии каталитических количеств VO(acac)2 преимущественно превращается в пиранон LXII в результате протекания реакции Ахматовича, а при окислении m-CVBA даёт бутенолид LXIII (схема 1.21) [65]. Схема 1.21
Для осуществления реакции Ахматовича применяют и фотохимическое окисление фуранов синглетным кислородом. Например, был разработан метод синтеза 2-гидрокси-экзо-бревикомина LXVII, включающий окисление фурфури-лового спирта LXIV в пиранон LXV с выходом 64%. Действием кислоты полученный пиранон LXV превращали в 7-этил-5-метил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-З-ен-2-он LXVI, восстановлением которого был получен 2-гидрокси-экзо-бреви-комин LXVII с общим выходом 27% (схема 1.22) [41]. Аналогичное окисление авторы осуществили в присутствии цианобактерий рода Arthrospira [84].
Ярким примером эффективности перегруппировки Ахматовича является синтез А,В,С,0,Е-каркаса пектенотоксина [85]. Согласно механизму, предложенному авторами, процесс начинается с реакции [4+2]-циклоприсоединения синг-летного кислорода к фурановому ядру LXVIII. Дальнейшие внутримолекулярные реакции с участием гидроксильных групп и восстановление образующегося пе-роксида DMS приводят к раскрытию фурановых циклов с образованием интерме-диата LXIX, который претерпевает (2/)-изомеризацию, а последующая двойная кетализация под действием п-ТСК завершает формирование целевого продукта LXX (схема 1.23).
Синтез исходных 5-алкил- и 5-арил-2-(2-аминобензил)-фуранов
С целью определения сферы применимости обнаруженной реакции окислительной рециклизации мы изучили возможность её использования для получения в оптимизированных реакционных условиях других гетероциклов, для чего синтезировали ряд субстратов с увеличенной длиной линкера между нуклеофильной группой и фурановым ядром. Мы нашли, что при окислении N-[(5-метилфуран-2-ил)метил]-N-{2-[(4-метилфенил)сульфамидо]фенил}ацетамида 14 вместо целевого 4-(4-ацетил-1-тозил-1,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бут-3-ен-2-она с высоким выходом был получен 1,4-непредельный дикетон 15 (схема 2.14).
Этот результат можно объяснить тем, что исходный субстрат 14 существует преимущественно в конформации с внутримолекулярной водородной связью TsN-H"-0=C, вследствие чего тозиламино-группа не способна проявлять свои нуклеофильные свойства. Поэтому преобладающим направлением превращения образовавшегося эпоксифурана становится образование 2-ен-1,4-диона 15.
Далее мы изучили действие m-CVBA на 2-((5-метилфуран-2-ил)метил)бен-зойную кислоту 16 [189]. Мы нашли, что в этом случае также не образуется ожидаемый 3-(3-оксобут-1-ен-1-ил)-1Я-изохромен-1-он. Единственным продуктом окисления соединения 16 был фурилфталид 17, полученный с выходом 85% (схема 2.15).
Мы полагаем, что при обработке 2-карбоксибензилфурана 16 т-СРВА происходит окисление метиленового звена с последующей циклизацией. Подобные процессы окисления других субстратов с пониженной энергией связи С-Н, в том числе по бензильному положению, были описаны в литературе [190 - 192].
В то же время при окислении #-бензил-2-(5-метилфурфурил)бензамида 18, полученного взаимодействием 2-[(5-метилфуран-2-ил)метил]бензойной кислоты 16 с бензиламином в присутствии Л -дициклогексилкарбодиимида (DCC), с высоким выходом образуется целевой (2)-2-бензил-3-(3-оксобут-1-ен-1-ил)изохино-лин-1(2Я)-он 19 (схема 2.16). Схема 2.16
Причины такого различия в поведении субстратов 16 и 18 до конца не ясны. Возможно, образование фталида 17 включает в себя предварительное быстрое превращение 16 в надкислоту в результате обмена с TW-CPBA, после чего происходит внутримолекулярный процесс окисления-восстановления. Амид 18 в подобную обменную реакцию вступить не может, и TW-CPBA атакует фурановый цикл. Последний процесс протекает медленнее, чем обмен гидроксигруппы на гидро-пероксигруппу, поэтому не вносит заметного вклада при окислении 16.
Соединения 15, 19 представляют собой желтые масла, а соединение 18 белый кристаллический порошок. Все они растворимы в большинстве органических растворителей. Физико-химические характеристики и данные элементного анализа соединений 15, 18, 19 представлены в таблице 2.12, а соединения 17 описаны в работе [193].
В спектре ЯМР 1Н соединения 15 (таблица 2.13) присутствуют все сигналы протонов, в том числе сигналы протонов метиленового звена в виде двух дублетов в области 3.68-5.06 м.д. (КССВ = 17.4 Гц) с интенсивностью 1Н каждый. Появление двух дублетов олефинового фрагмента интенсивностью 1Н (КССВ = 16.2 Гц) указывает на образование продукта 15 с (Е-конфигурацией С=С связи. В ЯМР 13С спектре соединения 15 (таблица 2.13) присутствуют все сигналы атомов углерода, в том числе сигналы алифатических атомов углерода в области 20.9-28.7 м.д., сигнал атома углерода метиленового звена при 58.0 м.д., сигналы атомов углерода олефинового фрагмента при 133.7 м.д. и 138.9 м.д., сигналы ароматических атомов углерода в области 119.5-144.2 м.д., а также сигналы атомов углерода карбонильных групп в области 171.4-197.6 м.д. Физико-химические характеристики и данные элементного анализа соединения 15, 18, Соединение Структура Брутто-формула Rfэтилацетат/петролейныйэфир (1:1) Тпл, С Найдено, % Вычислено, %
В спектре ЯМР 1Н соединения 18 (таблица 2.13) присутствуют все сигналы протонов, в том числе сигнал протонов метиленового звена, связанного с атомом азота, в виде дублета при 4.62 м.д. (КССВ = 5.6 Гц) с интенсивностью 2Н, а также сигнал протонов фуранового цикла в виде синглета интенсивностью 2Н при 5.83 м.д. и сигнал NH-группы при 6.32 м.д. в виде уширенного синглета интенсивностью 1Н. В ЯМР 13С спектре соединения 18 (таблица 2.13) присутствуют все сигналы атомов углерода, в том числе сигнал углеродного атома метильной группы при 13.5 м.д., сигналы углеродов метиленовых звеньев при 32.1 м.д. и 44.3 м.д., сигналы ароматических атомов углерода в области 106.2–152.5 м.д. и сигнал углерода амидной группы при 169.6 м.д.
В спектре ЯМР 1Н соединения 19 (таблица 2.13) присутствуют все сигналы протонов, в том числе сигналы олефинового звена в виде двух дублетов интенсивностью 1Н каждый в области 6.36–6.87 м.д. (КССВ = 12.0 Гц), что свидетельствует об образовании изохинолона 19 с (Z)-конфигурацией олефинового фрагмента. В ЯМР 13С спектре соединения 19 (таблица 2.13) присутствуют все сигналы атомов углерода, в том числе сигнал атома углерода метильной группы при 29.9 м.д., атома углерода метиленового звена при 47.2 м.д., сигналы ароматических атомов углерода в области 107.3–138.4 м.д., а также сигналы атомов углерода амидной группы и карбонильной группы при 161.6 и 199.5 м.д. соответственно.
Синтез замещенных 2-(2-ациливинил)бензофуранов
К раствору бензилфурана За-у (0.5 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0 С добавляют m-CVBA (77%, 135 мг, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 1 часа (контроль ТСХ), затем добавляют TFA (3.8 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После чего реакционную смесь охлаждают до -10 С, что приводит к выпадению м-хлорбензойной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают охлажденным СН2С12 (2x2 мл), фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь СН2С12/петролейный эфир в качестве элюента (соотношение растворителей подбирают индивидуально). Полученные индолы 4а-у перекристаллизовывают из смеси СН2С12/петролейный эфир.
Синтез спироиндолина 5а
К раствору бензилфурана За (209 мг, 0.5 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0 С добавляют m-CPBA (77%, 135 мг, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 1 часа (контроль ТСХ), после чего охлаждают до -10 С, что приводит к выпадению м-хлорбензойной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденным СН2С12 (2x2 мл). Объединенные органические фракции обрабатывают насыщенным водным раствором NaHC03 (2x2 мл), Н2О (2x15 мл), насыщенным раствором NaCl (2 х 15 мл) и сушат над безводным Na2S04. Раствор упаривают досуха при пониженном дав 78 лении. Полученный спироиндолин 5а перекристаллизовывают из смеси СН2С12/н-гексан (1:9). (Е)-7У-(2,5-диоксогекс-3-ен-1-ил)-7У-{2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]фенил}-ацетамид (15)
К раствору #-[(5-метилфуран-2-ил)метил]-#-{2-[(4-метилфенил)сульфон-амидо]фенил}ацетамида 14 (199 мг, 0.5 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0 С добавляют m-CVBA (77%, 135 мг, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 1 часа (контроль ТСХ), затем добавляют TFA (3.8 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После чего реакционную смесь охлаждают до -10 С, что приводит к выпадению м-хлорбензойной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденным СН2С12 (2x2 мл), фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь CH2С12/петролейный эфир (1:10) в качестве элюента. Полученный (Е)-#-(2,5-диоксогекс-3-ен-1-ил)-#-{2-[(4-метилфенил)-сульфонамидо]фенил}ацетамид 15 перекристаллизовывают из смеси СН2С12/петролейный эфир. 3-(5-Метилфуран-2-ил)изобензофуран-1(ЗН)-он (17)
К раствору 2-[(5-метилфуран-2-ил)метил]бензойной кислоты 16 (108 мг, 0.5 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0 С добавляют m-CVBA (77%, 135 мг, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 1 часа (контроль ТСХ), затем добавляют TFA (3.8 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После чего реакционную смесь охлаждают до -10 С, что приводит к выпадению м-хлорбензойной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденным СН2С12 (2x2 мл), фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь CH2С12/петролейный эфир (1:3) в качестве элюента. Полученный 3-(5-метилфуран-2-ил)изобензофуран 1(ЗЯ)-он 17 перекристаллизовывают из смеси СН2С12/петролейный эфир. 7У-Бензил-2-(5-метилфурфурил)бензамид (18) К раствору 2-[(5-метилфуран-2-ил)метил]бензойной кислоты 16 (432 мг, 2.0 ммоль) в СН2С12 (6 мл) при 0 С добавляют DCC (495 мг, 2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при данной температуре 15 минут, затем добавляют бензиламин (218 мкл, 2.0 ммоль) и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Фильтрат выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь CH2С12/петролейный эфир (1:3) в качестве элюента. Полученный #-бензил-2-(5-метилфурфурил)бензамид 18 перекристаллизовывают из смеси СН2С12/н-гексан. (2)-2-Бензил-3-(3-оксобут-1-ен-1-ил)изохинолин-1(2Н)-он (19)
К раствору #-бензил-2-(5-метилфурфурил)бензамида 18 (153 мг, 0.5 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0 С добавляют m-CVBA (77%, 135 мг, 0.6 ммоль). Реакционную массу перемешивают при данной температуре в течение 1 часа (контроль ТСХ), затем добавляют TFA (3.8 мкл, 0.05 ммоль) и перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После чего реакционную смесь охлаждают до -10 С, что приводит к выпадению л -хлорбензойной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденным СН2С12 (2x2 мл), фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт 19 выделяют методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия, используя смесь этил-ацетат/петролейный эфир (1:10) в качестве элюента. (Е)-4-(3-Фенил-1-тозил-1Н-индол-2-ил)бут-3-ен-2-он ((Е)-4а) В сосуд для микроволнового реактора объемом 30 мл помещают (2)-4а (1080 мг, 2.6 ммоль), 12 (34 мг, 0.13 ммоль) и толуол (7 мл). Реакционную массу перемешивают при 150 С в течение 10 минут под действием микроволнового излучения или 2 часа при температуре 80 С (контроль ЯМР). После окончания реакции раствор упаривают досуха при пониженном давлении, получая чистый ()-4-(3-фенил-1 -тозил- 1Я-индол-2-ил)бут-3-ен-2-он ()-4а. (1К8,38К)-3-Метил-1-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-9-фенил-3-[(Е)-2-(3-фенил-1Н-индол-2-ил)винил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол (20а)
К раствору НС1 (50 мкл, 0.6 ммоль) в СНС13 (3 мл) добавляют одной порцией аллиловый спирт 23а (111 мг, 0.4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут (контроль ТСХ). После окончания реакции раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Полученную смесь изомеров 20а выделяют методом колоночной хроматографии на основном оксиде алюминия, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (1:99) в качестве элюента. Перекристаллизацией из DMSO получают г/ис-изомер 20а. (Е)-2-Метил-4-(3-фенил-1Н-индол-2-ил)бут-3-ен-2-ол (23а)
В сосуд для микроволнового реактора объемом 30 мл помещают аллиловый спирт 24 (528 мг, 1.22 ммоль), КОН (276 мг, 4.9 ммоль) и МеОН (12 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до гомогенного состояния, затем нагревают до 110 С в микроволновом реакторе и перемешивают в течение 5 часов при заданной температуре или перемешивают 48 часов при 60 С (контроль ТСХ). После окончания реакции раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт 23а выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (1:10) в качестве элюента.
Хроматография
Смесь фурфурола (83 мкл, 1 ммоль) и анилина (91 мкл, 1 ммоль) перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего добавляют NaBH4 (38 мг, 1 ммоль), Н3В03 (62 мг, 1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут (контроль ТСХ). После окончания реакции в реакционную массу добавляют насыщенный раствор NH4CI (3x5 мл), затем экстрагируют этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2S04 и упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт 28в выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя петролейный эфир в качестве элюента.
К раствору фуфуриламина (1.85 мл, 20 ммоль) и TEA (5.56 мл, 40 ммоль) в THF (20 мл) при комнатной температуре прикапывают бензилбромид (4.81 мл, 40.2 ммоль). Реакционную массу перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре (контроль ТСХ). Выпавший осадок отфильтровывают и промывают THF (2x5 мл). Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН2С12 (5 мл), промывают водой (2 х 10 мл), насыщенным водным раствором NaHC03 (2x10 мл), водой (2x10 мл). Органической слой сушат над безводным Na2S04 и упаривают досуха при пониженном давлении. Продукты 28г (R/= 0.31 (этилацетат/петролейный эфир = 1:4)) и 28д (R/= 0.56 (этил-ацетат/петролейный эфир = 1:4)) выделяют в виде красных масел методом коло 82 ночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (1:9) в качестве элюента. Общий метод синтеза 2-(феноксиметил)фурана (28ж), 2-[(п-толилокси)ме-тил]фурана (28з) и 2-[(4-хлорфенокси)метил]фурана (28и)
К раствору PPh3 (262 мг, 1 ммоль) в абсолютном THF (4 мл) при 0 С в атмосфере аргона и при перемешивании добавляют фенол (94 мг, 1 ммоль; для соединения 28ж), п-крезол (108 мг, 1 ммоль; для соединения 28з), п-хлорфенол (128 мг, 1 ммоль; для соединения 28и) и фурфуриловый спирт 28е (87 мкл, 1 ммоль). Затем в реакционную смесь при комнатной температуре, порционно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (295 мкл, 1.5 ммоль) и перемешивают при данной температуре в течение 20 часов (контроль ТСХ). После окончания реакции в раствор добавляют Н20 (5 мл), экстрагируют этилацетатом (3x5 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaCl (3x5 мл), сушат над безводным Na2S04 и упаривают досуха при пониженном давлении. Продукты 28ж-и выделяют в виде масел методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (1:50) в качестве элюента. Фуран-2-илметил 4-метилбензсульфонат (28к)
К раствору фурфурилового спирта 28е (0.22 мл, 2.5 ммоль) и TEA (0.38 мл, 2.75 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0 С и перемешивании добавляют 4-(диметил-амино)пиридин (DMAP) (305 мг, 2.5 ммоль) и п-тозилхлорид (524 мг, 2.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 2 часов (контроль ТСХ). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают СН2С12 (2 х 5 мл). Объединённые органические фракции промывают насыщенным раствором NH4CI (2 х 10 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2 х 10 мл), насыщенным раствором NaCl (2x10 мл), сушат над безводным Na2S04 и упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт 28к выделяют в виде темно-красного масла методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия, используя бензол в качестве элюента. 5-(Фуран-2-илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (28л)
К раствору кислоты Мельдрума (1.5 гр, 10 ммоль) в ЕЮН (10 мл) при перемешивании и комнатной температуре добавляют фурфурол (0.83 мл, 10 ммоль) и пиперидин (14 мкл, 0.2 ммоль). Реакционную массу нагревают до 40-45 С и перемешивают при заданной температуре в течение 15 минут (контроль ТСХ). После окончания реакции раствор выливают в Н2О (100 мл) и отфильтровывают выпавший 5-(фуран-2-илметилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион. Затем к раствору полученного субстрата в ЕЮН (10 мл) при комнатной температуре и перемешивании добавляют NaBtLj (19 мг, 5 ммоль). Реакционную массу перемешивают при заданной температуре в течение 24 часов (контроль ТСХ). После окончания реакции раствор выливают в Н20 (100 мл), доводят раствором разбавленной СН3СООН рН среды до 6-7. Затем полученный раствор экстрагируют этилацетатом (3x10 мл), объединенные органические слои сушат над безводным Na2S04 и упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт 28л выделяют в виде бледно-желтого порошка методом колоночной хроматографии на си-ликагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (1:9) в качестве элюента.
Общий метод синтеза 2-(гидрокси(фенил)метил)фенолов 27а-л
К раствору 2-гидроксибензальдегида 26а-л (5 ммоль) в абсолютном THF (10 мл) или диэтиловом эфире (10 мл) при 0 С в атмосфере аргона медленно добавляют соответствующий алкил- или арил-магний бромид (20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 2 часов (контроль ТСХ). Затем в реакционную смесь медленно и при перемешивании добавляют насыщенный раствор NH4CI (10 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, экстрагируют этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (2x10 мл), насыщенным водным раствором NH4CI (2x10 мл), насыщенным водным раствором NаCl (2 х 10 мл), сушат над безводным Na2SQ4, и упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (1:20) в качестве элюента. Полученные 2-[гидрокси(фенил)метил]фенолы 27а-л перекрис-таллизовывают из смеси этилацетат/петролейный эфир.
Общий метод синтеза 2-(2-ацилвинил)бензофуранов 29а-л
К раствору 2-(гидрокси(фенил)метил)фенола 27а-л (1 ммоль) и #-(фуран-2-илметил)-4-метилбензилсульфонамида 28а (276 мг, 1.1 ммоль) в СН3СООН (5 мл) добавляют концентрированную НС1 (30 мкл, 1 ммоль). Перемешивают при 120 С в течение 1 часа (контроль ТСХ). Затем упаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении. Продукт 29а-л выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента (соотношение растворителей подбирают индивидуально).