Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор
Каталитическое циклоалюминирование алкенов триалкил- и алкилгалогеналанами в синтезе замещенных алюминакарбоциклов 7
Глава 2. Обсуждение результатов 39
2.1 Циклоалюминирование метиленциклобутановых производных терпенов 39
2.2. Циклоалюминирование метиленциклобутановых производных 5а-холестана 47
2.2.1. Циклоалюминирование 3 -метилен-(5а)-спиро[холестан-3,Г-циклобутана] 47
2.2.2. Циклоалюминирование 2 -метилен-2 ,3 -этано-(5а)-холестана 2.3. Циклоалюминирование алкенильных производных 5а-холестана 60
2.4. Реакция цикломагнирования 1,2-диенов в синтезе холестериновых производных 57,97-диеновых кислот и изучение их активности ингибирования человеческой топоизомеразы 1 65
Глава 3. Экспериментальная часть 74
Выводы 131
Литература 133
- Каталитическое циклоалюминирование алкенов триалкил- и алкилгалогеналанами в синтезе замещенных алюминакарбоциклов
- Циклоалюминирование метиленциклобутановых производных 5а-холестана
- Циклоалюминирование 2 -метилен-2 ,3 -этано-(5а)-холестана 2.3. Циклоалюминирование алкенильных производных 5а-холестана
- Реакция цикломагнирования 1,2-диенов в синтезе холестериновых производных 57,97-диеновых кислот и изучение их активности ингибирования человеческой топоизомеразы
Введение к работе
Актуальность работы1. Внедрение методов металлокомплексного катализа в практику металлоорганического синтеза позволило не только усовершенствовать известные, но и разработать ранее неописанные реакции конструирования новых металл-углеродных, водород-углеродных, гетероатом-углеродных, углерод-углеродных связей.
Например, с использованием реакций каталитического циклометаллирования непредельных соединений с помощью алкильных, алкилгалогенидных производных магния и алюминия в присутствии комплексов переходных металлов (Zr, Ті, Со, Hf, Та) в одну препаративную стадию удается синтезировать ранее неописанные трех- и пятичленные алюминий- и магнийорганические соединения с высокими выходами. Последние, как было показано, in situ вступают в реакции замены атомов непереходных металлов на атомы кислорода, серы, фосфора, а также карбоциклизации или кросс-сочетания с получением практически важных карбо- и гетероциклов, а также бифункциональных соединений.
К моменту начала наших исследований в мировой литературе уже был
накоплен значительный опыт по синтезу циклических алюминий- и
магнийорганических соединений реакциями каталитического
циклометаллирования алкенов, алкинов, 1,2-диенов, однако, отсутствовали сведения о применении разработанных реакций на примере непредельных производных терпенов и стероидов. Между тем, по-нашему мнению, осуществление указанных реакций позволило бы разработать оригинальные методы и подходы к введению в упомянутые классы природных и синтетических соединений карбо- или гетероциклических фрагментов и синтезировать практически важные функционально замещенные производные терпенов и стероидов, представляющих интерес для медицины, пищевой и парфюмерной промышленности.
Таким образом, разработка новых методов направленной модификации стероидов и терпенов, основанных на новых реакциях каталитического циклометаллирования непредельных соединений, является важной и актуальной задачей.
Цель исследования. Осуществление каталитического циклометаллирования непредельных производных стероидов и терпенов, содержащих в своей структуре метиленциклобутановые, алкенильные, а также алкадиенильные фрагменты, с помощью простейших ациклических А1- и Mg-органических соединений под действием Zr- и Ті-содержащих катализаторов, открывающих простой и эффективный путь к получению новых классов пятичленных алюмина-и магнезакарбоциклов, последующие трансформации которых in situ по активным металл-углеродным связям в реакциях карбоциклизации, кросс-сочетания и деметаллирования в одну препаративную стадию приведут к разработке оригинальных препаративных методов их функционализации, а вместе с тем, к
1 Автор выражает благодарность члену-корреспонденту РАН У.М. Джемилевуза выбор направления исследования и постоянную помощь при обсуждении и интерпретации полученных результатов.
получению новых производных стероидов и терпенов, содержащих функциональные группы, карбо- и гетероциклические фрагменты, в том числе спирановой структуры.
В рамках диссертационной работы определены следующие наиболее важные задачи:
разработать оригинальные методы синтеза спиросочлененных и аннелированных метиленциклобутановых, алкенильных и алкадиенильных производных стероидов и терпенов;
осуществить синтез ранее неописанных циклических А1-органических соединений - алюминаспиро[3.4]октанов, замещенных алюминациклопентанов каталитическим циклоалюминированием синтезированных непредельных производных стероидов и терпенов, содержащих метиленциклобутановые и алкенильные фрагменты с помощью Et3Al в присутствии комплексов Zr;
направленной трансформацией образующихся in situ замещенных алюминакарбоциклов, в том числе спирановой структуры, синтезировать соответствующие карбо-, гетероциклические, а также бифункциональные соединения;
разработать эффективный метод синтеза практически важных гибридных молекул, а именно, новых производных 57,97-диеновых кислот, содержащих в своей структуре стероидные фрагменты, с применением на ключевой стадии новой реакции Ті-катализируемого кросс-цикломагнирования 1,2-диенов с помощью реактивов Гриньяра;
с целью поиска новых эффективных ингибиторов топоизомераз I человека изучить ингибирующую активность полученных гибридных молекул -непредельных кислот in vitro по отношению к человеческой топоизомеразе I.
Научная новизна. Впервые осуществлено Zr-катализируемое циклоалюминирование непредельных производных стероидов и терпенов, содержащих метиленциклобутановые или алкенильные фрагменты с помощью ЕізАІ с получением ранее неописанных циклических алюминийорганических соединений, которые легко вступают в реакции in situ с электрофильными и нуклеофильными реагентами, давая продукты гетероциклизации, окисления и карбоциклизации с получением соответствующих карбо- и гетероциклов, а также функциональных производных с высокими выходами.
Разработаны два оригинальных метода стереоселективного синтеза стероид содержащих 5Z,9Z^neHOBbix кислот, основанных на применении реакции перекрестного цикломагнирования 2-(гепта-5,6-диен-1 -илокси)тетрагидро-2Н-пирана и 1,2-диеновых производных холестерина с помощью EtMgBr под действием катализатора Ср2ТіС12, второй подход реализован через синтез эфиров гидроксипроизводных стероидов с (5Z,9Z)-тeтpaдeкa-5,9-диеновой кислотой, полученной в две стадии с применением на ключевой стадии реакции гомо-цикломагнирования 2-(гепта-5,6-диен-1-илокси)тетрагидро-2Н-пирана.
Для ранее неописанных 5Z,9Z^neHOBbrx кислот, содержащих в своей структуре стероидные фрагменты, выявлена высокая активность ингибирования человеческой топоизомеразы I, что открывает новые перспективы для разработки таргетных препаратов для лечения онкологических заболеваний на их основе.
Практическая ценность работы. В результате проведенных исследований с использованием реакций каталитического циклоалюминирования и цикломагнирования непредельных производных терпенов и стероидов разработаны методы синтеза новых классов моно-, би- и полициклических А1- и Mg-органических соединений, в том числе спирановой структуры, обладающих широким синтетическим потенциалом и перспективных в органическом и металлоорганическом синтезе.
Для впервые синтезированных 57,97-диеновых кислот, содержащих в своей структуре стероидные фрагменты, обнаружена высокая ингибирующая активность in vitro по отношению к человеческой топоизомеразе I.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на IV Российской конференции Актуальные проблемы нефтехимии (с международным участием, г. Звенигород, 2012); International Conference Catalysis in organic synthesis (Russia, Moscow, 2012); 6-й Международной конференции молодых ученых «Органическая химия сегодня» (Санкт-Петербург, InterCYS-2014); Всероссийской молодежной конференции-школе с международным участием «Достижения и проблемы современной химии» (посвященная 140-летию со дня рождения СВ. Лебедева и 85-летию основания химического факультета Санкт-Петербургского государственного университета) (Санкт-Петербург, 2014); Всероссийской молодежной конференции «Достижения молодых ученых: химические науки» (Уфа, 2015).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в центральных российских и зарубежных рецензируемых журналах, индексируемых Web of Science, 6 тезисов докладов всероссийских и международных конференций.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Первая глава включает литературный обзор на тему «Каталитическое циклоалюминирование алкенов триалкил- и алкилгалогеналанами в синтезе замещенных алюминакарбоциклов». Во второй главе представлены результаты собственных исследований по изучению реакции циклоалюминирования непредельных производных терпенов и стероидов с помощью EtsAl и реакции цикломагнирования 1,2-диенов, содержащих стероидный остов, с помощью доступных реактивов Гриньяра в присутствии комплексов на основе Ті и Zr. Третья глава посвящена описанию экспериментальной части работы.
Каталитическое циклоалюминирование алкенов триалкил- и алкилгалогеналанами в синтезе замещенных алюминакарбоциклов
В 1989 году появилось первое сообщение о возможности препаративного синтеза ранее труднодоступных алюминациклопентанов в условиях каталитической реакции между а-олефинами и EtsAl под действием катализатора CpiZrCb [1].
Показано, что при взаимодействии а-олефинов с EtsAl в присутствии Cp2ZrCb (5 мол. %) в алифатических растворителях, за 6-8 ч. при температуре 20С образуются 3-замещенные алюминациклопентаны (1) с выходами 80-95%. Структура циклических АОС (1) была установлена спектральными методами, а также превращением в 1,4-бутандиолы и 1,4-дидейтеробутаны по следующей схеме [1]:
Новизна и неординарность полученных данных, а именно, конструирование пятичленных АОС в одну препаративную стадию, исходя из ациклических исходных реагентов с высокой селективностью ( 95%) и выходами ( 90 %) заставили исследователей подробно изучить данную реакцию для надежного установления структуры и механизма образования циклических АОС.
Несмотря на малочисленность представителей данного класса соединений, их огромный синтетический потенциал был очевиден - высокая реакционная способность металл-углеродной связи в металлокарбоциклах непереходных металлов по сравнению с аналогичными металлокарбоциклами на основе переходных металлов в сочетании с достаточно высокой стабильностью этих соединений в инертной среде при обычных условиях, а также возможность их получения в одну препаративную стадию делают исследования в области синтеза этого класса металлациклов одним из наиболее перспективных и многообещающих направлений в органическом и металлоорганическом синтезе.
Разработанная реакция [1], получила мировое признание и применяется в синтетической практике как реакция Джемилева или реакция каталитического циклоалюминирования [2-5].
Первоначально авторами работы [1] на основании данных о синтезе и строении циклических цирконийорганических соединений [6-11] было высказано предположение о том, что образование алюминациклопентанов идет через стадию формирования интермедиатных цирконациклопентанов, переметаллирование которых исходным AlEt3 в условиях реакции приводит к целевому АЦП (1) по следующей схеме:
Первая попытка экспериментального выяснения механизма данной реакции была предпринята [12] на примере циклоалюминирования алкинов, катализируемого Cp2ZrCb, после пионерских публикаций Джемилева с соавт.[1,13]. Проведя неудачные эксперименты по переметаллированию цирконациклопентенов триэтилалюминием, авторы работы [12] сделали вывод, что участие циклических циркониевых структур в реакции циклометаллирования невозможно. Впоследствии механизм реакции циклоалюминирования а-олефинов с помощью ЕізАІ в присутствии Cp2ZrCb был исследован методом динамической ЯМР 1Н и 13С спектроскопии [14], а также с применением современных эмпирических и полуэмпирических квантово-химических методов [15]. Математической обработкой полученных экспериментальных кинетических данных выявлены стадии регенерации каталитически активного центра, предложена обобщенная кинетическая модель реакции [16]. Эти результаты позволили установить, что в условиях циклоалюминирования а-олефинов с помощью ЕізАІ в присутствии CpiZrCb образуется большое количество Zr, А1- комплексов [17, 18], среди которых комплекс (7) является ключевым интермедиатом реакции [14, 15, 19, 20].
Схема Об этом свидетельствовали и найденные значения констант скоростей отдельных стадий [16]. Стадия образования пятичленного комплекса (7) определяет скорость всего процесса циклометаллирования, а внедрение в этот комплекс молекулы алкена по связи Zr-C с расщеплением цикла приводит к формированию малоустойчивого комплекса (8), который затем превращается в алюминациклопентан и цирконоценэтилхлорид (9). Координация последнего с новой молекулой AlEt3 приводит к образованию активного комплекса (6) с замыканием каталитического цикла (Схема 3).
Последующие исследования были направлены на выявление границ приложения разработанной реакции, а также поиск катализаторов, способных превращать а-олефины под действием триалкил- и алкилгалогеналанов в соответствующие замещенные алюминациклопентаны.
К настоящему времени установлено, что из катализаторов на основе солей и комплексов переходных металлов, используемых в металлокомплексном катализе (Си, Мл, Сг, Ті, Zr, Щ W, Mo, Fe, Ni, Pd, Rh), только производные Ті, Zr и Co могут быть применены для циклоалюминирования олефинов в соответствующие алюминациклопентаны с высокими выходами и селективностью [2, 3-5, 21-31].
Реакция чувствительна как к природе центрального атома катализатора, так и растворителя. Например, замена катализатора в реакции с CpiZrCb на СргТіСЬ приводит к образованию продуктов гидроалюминирования (11) [36], а в реакции а-олефинов с ЕтзАІ в присутствии t-BuBr и катализатора СргТіСЬ образуются продукты гидроалкилирования (13) с выходами 85-92 % [37].
Циклоалюминирование метиленциклобутановых производных 5а-холестана
Соединения норборненового ряда, как представители циклических алкенов с активированной двойной связью, вступают в реакцию каталитического циклоалюминирования, поэтому интересны результаты циклоалюминирования 3-метилен-экзотрицикло[4.2.1.02;5]нон-7-ена (127) [128], содержащего в своей структуре как метилиденциклобутановый фрагмент, так и активированную норборненовую двойную связь. С избытком EtsAl, в присутствии 5 мол. % Cp2ZrCb реакция протекает по обеим двойным связям.
В случае, когда реакция проводилась с эквимольным количеством ЕізАІ по отношению к углеводороду (127) образуется алюминациклопентан (132), что свидетельствует о большей активности метилиденовой связи по сравнению с двойной связью в норборненовом фрагменте в реакциях циклоалюминирования.
В 2011 году изучено циклоалюминирование метилиденциклопропанов, в которых, как полагали авторы [129], метилиденовая двойная связь должна быть активнее циклобутановой, из-за более напряженного циклопропанового кольца. Так при циклоалюминировании 2-пентил- и 2-гептил-1-метилиденциклопропанов (135а,Ь) образуется смесь из двух региоизомерных алюминациклопентанов, которые после дейтеролиза и гидролиза превращаются в углеводороды (138a,b):(139a,b) и (140a,b):(141a,b) в соотношении -1:2 (Схема 46).
Установлено, что замещенные алюминациклопентаны переметаллируются с помощью BF3-Et20 с образованием соответствующих 1,3-замещенных бороланов 146 a-d, которые стабилизированы в виде комплексов с BEtF2 147 a-d. При окислении замещенных бороланов 146 a-d Н2О2 в щелочной среде наряду с 1,4-диолами 2 a-d образуются моноолы 148 a-d в соотношении 3:1 (Схема 50). Наличие моноолов авторы связывают с особенностями окисления фторсодержащих бороланов в составе комплекса с BEtF2 [130]. З-Алкил-1-этилалюминациклопентаны la-c успешно вовлекаются в обменную реакцию с ВСЬ, ВВгз с образованием соответствующих галогензамещенных борацикланов. После обработки реакционной массы Н2О2 образуется диол 2 а-с, что косвенно свидетельствует об образовании бороланов 149 а-с и 150 а-с (Схема 51). В отличие от полученных ранее 3-алкил-1-фторбороланов 146 которые стабильны только в виде молекулярного комплекса с E1BF2 [130], выделенный 3-бутил-1-хлорборолан 149 а является индивидуальным веществом, однако бромбороланы 150 выделить и идентифицировать в индивидуальном виде не удалось [131].
Приведенные в обзоре данные по синтезу алюминакарбоциклов каталитическим циклоалюминированием олефинов свидетельствуют, что за последние 15-20 лет получены значимые результаты и одновременно сделан важный шаг на пути практического применения металлоциклов в органическом и металлоорганическом синтезе. Анализ литературных данных в области синтеза алюминийорганических соединений с использованием гомогенных металлокомплексных катализаторов позволяет, кроме того, с уверенностью заявить, что именно реакция каталитического циклоалюминирования непредельных соединений (реакция Джемилева) является весьма эффективным и универсальным инструментом для превращения олефинов, диенов и ацетиленов в пятичленные АОС, которые в свою очередь можно с успехом использовать в синтезе карбо- и гетероциклических, а также функционально замещенных ациклических соединений. Кроме того, данная реакция обладает богатым синтетическим потенциалом и с успехом может использоваться в органической и металлоорганической химии.
Между тем, несмотря на достигнутые успехи в области синтеза и превращений новых классов циклических А1-органических соединений до наших исследований в литературе совершенно отсутствовали сведения по циклоалюминированию непредельных производных природных и синтетических терпенов и стероидов.
Терпены и их производные находят широкое применение в медицине, пищевой и парфюмерной промышленности, а также в качестве полупродуктов в полном синтезе природных биологически активных соединений [132-136].
Доступность и широкое распространение терпенов в природе делает этот класс соединений весьма привлекательным и перспективным в органическом синтезе. Поэтому одним из важных направлений химии терпеноидов является разработка новых методов функционализации последних с получением соединений, обладающих полезными свойствами.
Мы предположили, что реакция каталитического циклоалюминирования непредельных соединений (реакция Джемилева), позволяющая синтезировать широкий круг моно- и бифункциональных углеводородов, а также карбо- и гетероциклических соединений, может быть использована в качестве эффективного метода функционализации терпенов [2,12,32,137-140]. В качестве ключевой реакции для реализации запланированной идеи мы выбрали, недавно разработанную нами реакцию циклоалюминирования напряженных метилиденциклоалканов в соответствующие спироалюминациклопентаны с помощью ЕізАІ, катализируемую Cp2ZrCb [119,120,127,129].
Циклоалюминирование 2 -метилен-2 ,3 -этано-(5а)-холестана 2.3. Циклоалюминирование алкенильных производных 5а-холестана
Структура спиро[2 ,3,-этано-(5а)холестан-2 ,3"-тетрагидроселенофана] 51 подтверждается наличием в спектре ЯМР 13С четвертичного атома углерода 5С1 = 52.33 м.д. и трех метиленовых групп 5С5 = 47.46 м.д., 5С4" = 19.78 м.д., 5С3 = 32.10 м.д. В спектре ЯМР 1Н наблюдается четырехспиновая АА ВВ система протонов 5Н2С5" = 1.88 и 2.06 м.д., 5Н2С4" = 2.73 и изолированная двухспиновая система АВ 5НгС2 = 2.98 и 3.09 м.д. В свою очередь, гам-протоны Н2С(2") имеют кросс-пики с двумя сигналами а-ориентированных протонов SHaC1 = 1.01 м.д. и 5НаС4 = 1.31 м.д. в эксперименте NOESY благодаря процессу поляризации за счет пространственно близко расположенных атомов водорода НаС(1)-НаС(2") и НаС(4)-НрС(2") (Рис.5).
Для 2 -(2-гидроксиметил)-2-гидроксиэтил-2 ,3 -этано-(5а)-холестана 55 анизохронные метиленовые атомы водорода Н2С(6 ) проявляются двумя дублетами 3.87 и 4.03 м.д. (д, J = 11 Гц). В эксперименте NOESY оба вышеупомянутых сигнала имеют равноценные кросс-пики с сигналами атомов водорода SHaC1 = 0.97 м.д. и 5НаС4 = 1.30 м.д., расположенных под плоскостью кольца А (5а)-холестанового остова молекулы. Очевидно, что свободное вращение по С-С связи гидроксиметиленовой группы Н2С(6 ) обеспечивает возможность обмена положениями протонов НаС(6 ) и НрС(б ), сохраняющих магнитную анизохронность химических сдвигов, что приводит к выравниванию интенсивностей NOE кросс-пиков с а-ориентированными атомами водорода НаС(1) и НаС(4).
NOE-взаимодействия протонов гетероциклического фрагмента с протонами стероидного каркаса в спиро[2 ,3 -этано-(5а)холестан-2 ,3"-тетрагидроселенофана] (А) и спиро[2 ,3 -этано-(5а)-холестан-2 ,3"-тетрагидрофурана] (Б). Для спиро[2 ,3 -этано-(5а)-холестан-2 ,3"-тетрагидрофурана] 56 также характерно наличие интенсивных кросс-пиков в эксперименте NOESY между сильнопольными сигналами SHaC1 = 0.80 м.д. и 5НаС2 = 3.82 м.д., определяющего сш-ориентацию атома кислорода в спиротетрагидрофурановом фрагменте молекулы 56. Более слабопольный сигнал геминального атома водорода 5НрС2" = 3.94 м.д. коррелирует с сигналом 5НС4 = 1.35 м.д., что подтверждает как р,Р-ориентацию 2,3-аннелированного циклобутанового фрагмента, так и сш-ориентацию положения атома кислорода в тетрагидрофурановом цикле (Рис.5).
Таким образом, впервые показано, что производные (5а)-холестана с аннелированным к кольцу А метиленциклобутановым фрагментом вступают в реакцию циклоалюминирования с помощью EtsAl, катализируемой Cp2ZrCb с образованием соответствующего спироалюминациклопентана, последующие трансформации которого открывают простые и эффективные пути синтеза ранее труднодоступных спирогетероциклов и спиртов заданной структуры.
Продемонстрировав возможность применения реакции каталитического циклоалюминирования непредельных соединений при разработке эффективных методов модификации стероидных молекул, содержащих метиленциклобутановый фрагмент, в продолжении указанных выше исследований, а также с целью синтеза новых производных стероидов, нами проведены исследования по изучению Zr-катализируемого циклоалюминирования (Зр,5а)-3-винилхолестана и (За,5а)-3-аллилхолестана с помощью ЕізАІ, а также последующих трансформаций образующихся in situ циклических алюминийорганических соединений (АОС) с помощью Se, S и метилформиата с получением в одну препаративную стадию соответствующих производных (5а)-холестана, содержащих в своей структуре селенофановый, тиофановый или циклопентаноновый фрагменты.
Первоначально, в качестве объекта исследования выбрали (Зр,5а)-3-винилхолестан 58 [147], полученный нами в 4 стадии из коммерчески доступного (5а)-холестан-Зр-ола (Схема 16). Так, взаимодействием (5а)-холестан-3-она, синтезированного окислением (5а)-холестан-Зр-ола с помощью пиридиния хлорхромата [148], с илидом Р-триметилсилилэтилтрифенилфосфониевой СОЛИ (РПзР=СНСН28ІМЄз) по реакции Виттига получен (5а)-3-[2-(триметилсилил)этилиден]холестан 57 в виде двух изомеров в соотношении 1:1, согласно по-парному расщеплению сигналов в спектре ЯМР 13С для сигналов углеродных атомов колец А и В, а также для сигналов двойной связи. Дегидросилилирование (5а)-3-[2-(триметилсилил)этилиден]холестана 57 с помощью комплекса ВРз/АсОН приводит к образованию целевого винил производного 5а-холестана 58 [149].
Реакция цикломагнирования 1,2-диенов в синтезе холестериновых производных 57,97-диеновых кислот и изучение их активности ингибирования человеческой топоизомеразы
Хроматографический анализ проводили на приборе Shimadzu GC-9A, колонка 2000 х 2 мм, неподвижная фаза - силикон SE-30 (5 %) на Chromaton N-AW-HMDS (0.125-0.160 мм), газ-носитель - гелий (30 мл/мин), при программировании температуры от 50 до 300 С со скоростью 8 С/мин. Спектры ЯМР Ни 13С записаны в CDCb на спектрометре «Bruker Avance-400» (100 МГц для 13С и 400 МГц для 1Я) и «Bruker Avance-500» (125 МГц для 13С и 500 МГц для 1Н), химические сдвиги даны относительно TMS. Хромато-масс-спектрометр Shimadzu GCMS-QP2010 Plus (стеклянная капиллярная колонка SLB-5ms 60000 0.25мм 0.25m (Supelco, США), температура источника ионов 200С, 70эВ). ИК-спектры зарегистрированы на ИК Фурье спектрометре VERTEX 70V фирмы Bruker в таблетках с КВг или СНСЬ. Элементный анализ образцов определяли на элементном анализаторе фирмы Karlo Erba, модель №1106. Для ТСХ использовали пластинки Sorbfil в системах гексан-этилацетат, проявитель - раствор анисового альдегида в уксусной кислоте. Для колоночной хроматографии применяли силикагель фирмы Acrus (0.060-0.200 мм). Реакции с металлоорганическими соединениями проводили в токе сухого аргона.
Растворители сушили и использовали свежеперегнанными. Эфирные растворители выдерживали над NaOH, пропускали через АЬОз, кипятили над натриевой стружкой, перегоняли в токе аргона над ЬіАІЩ Ароматические растворители перед применением промывали концентрированной серной кислотой для удаления тиофена, водой до нейтральной реакции, перегоняли над диизобутилалюминийгидридом. Галогенсодержащие соединения сушили с помощью Р2О5. Реакции с металлоорганическими соединениями проводили в токе сухого аргона. Использовали аргон марки "чистый" (ГОСТ 10157-73), дополнительно очищенный от следов влаги и кислорода пропусканием через колонку, содержащую 30% раствор диизобутилалюминийгидрида в декалине.
Использовали коммерчески доступные (+)-камфен, 0(+)-камфора, (-)-/?-пинен и Ц-)-ментол, 5а-холестан-Зр-ол, 5а-холестен-Зр-ол, метилтрифенилфосфоний бромид, t-BuOK, PhPCb (Aldrich, Acrus) и EtsAl (98%).
CpiZrCb синтезировали из ZrCU по описанной ранее методике [167]. Соли одновалентной меди получали согласно [168]. Метиленциклобутановые производные терпенов и стероидов (1, 9, 17, 24, 35, 47) были синтезированы согласно методикам[ 141, 142, 145, 146]. Рентгеноструктурный анализ Бесцветные пластинчатые кристаллы С31Н52 (5) (М=424.73) моноклинные, при 100 К а = 14.8260(9)А, Ъ = 11.1435(7)А, с = 16.268(31)А, J3 = 92.513(1), V = 2685.1(3)А3, пространственная группа P2i, Z = 4, D выч. = 1.051 г/см3. Экспериментальный набор 29933 отражения получен на дифрактометре Bruker APEX II CCD area detector при 100 К (AMo-Ka-излучение, 26max = 58.00) с монокристалла размером 0.60 х 0.45 х 0.30 мм. После усреднения эквивалентных отражений получено 14006 независимых отражений (R(int) = 0.0234), которые использованы для расшифровки и уточнения структуры. Поглощение (ы = 0.058 мм"1) не учитывалось, коэффициенты трансмиссии Ттах и Tmin, определенные с помощью программы SADABS21 соответственно равны 0.984 and 0.965. Структура решена прямым методом, все неводородные атомы локализованы в разностных синтезах электронной плотности и уточнены по F2hki в анизотропном приближении; все атомы водорода помещены в геометрически рассчитанные позиции и учтены при уточнении в модели «наездника» с U(H) = n-U(C) ( п=1.2 для атомов СН и СН2 групп, п=1.5 для СН3 групп), где U(C) - эквивалентный температурный фактор атома углерода, с которым связан соответствующий атом Н. Окончательное значение факторов недостоверности: R1 = 0.0433 (вычислен по Fhki для 12599 отражениям с I 2a(I)), wR2 = 0.1101 (вычислен по 2\м для всех 14006 отражений), GOOF = 1.004, 559 уточняемых параметра.
Все расчеты проведены по комплексу программ SHELXS97. Координаты атомов, длины связей и валентные углы, температурные параметры депонированы в Кембриджском банке структурных данных (CCDC, № 867345) и могут быть получены бесплатно через www.ccdc.cam.uk/conts/retrieving.html (или jn CCDC, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ; fax:+44 1223 335 033; или deposit@ccdc.cam.ac.uk).
Общая методика циклоалюминирования метиленциклобутановых производных терпенов (1, 9, 17, 24) и стероидов (35, 47) с помощью Et3Al в присутствии Cp2ZrCh.
В стеклянный реактор в атмосфере сухого аргона при 0 С и перемешивании последовательно помещали гексан (6 мл), метиленциклобутановое производное терпена (1, 9, 17, 24) или стероида (35, 47) (1.0 ммоль), Cp2ZrCb (0.1 ммоль) и EtsAl (3 ммоль). Температуру доводили до комнатной и перемешивали 8 часов. Для ЯМР 1Н и 13С идентификации замещенных алюминациклопентанов 2 и 18 отгоняли растворитель под вакуумом, остаток переносили в атмосфере сухого аргона в ампулу ЯМР-спектрометра с добавлением нескольких капель d-толуола (C7D8) или d-ТГФ (C4D8O). Для идентификации замещенных алюминациклопентанов 2 (10, 18, 25, 36, 48) по продуктам гидролиза 3 (11, 19, 26, 37, 49) или дейтеролиза 4 (12, 20, 27, 38, 50) реакционную массу обрабатывали растворами 5%-ной НС1 в НгО или 5%-ной DC1 в D2O. Продукты экстрагировали эфиром или гексаном, сушили MgS04, выделяли вакуумной перегонкой или выделяли колоночной хроматографией, (силикагель фирмы Acrus (0.060-0.200 мм), элюент гексан).