Введение к работе
Актуальность научного направления. В последние годы интерес к биологически активным соединениям шестой группы возрастает, а область их применения расширяется. Причиной этого является то, что многие из природных и синтетических веществ, имеющих в своем составе атомы О, S, Sa, обладают ярко выраженными антиоксидантними, комплексообразующими, радиопротекторными и др. свойства -ми, представляющими значительный интерес с точки зрения различных областей науки и техники. Кроме того, среди этих веществ имеется большое количество соединений, обладающих высокой биологической активностью, нашедших применение в медицине, сельском хозяйстве, промышленности. Особой ценностью отличаются селенсодержащие соединения, которые оказались необходимыми для нормальной грізнедея-тельности многих растений и животных. Химия органических производных селена стала бурно развиваться в последние годы благодаря возросшему интересу новых направлений науки и техники к селенор -ганическим соединениям. Успехи химии селенсодержащих соединений способствовали развитию теоретических вопросов органической хи -мни и разработке препаративно простых, технологичных и экономичных методов получения разнообразных по строению селенсодержащих производных различных классов органических соединений. Анализ тенденции развития химии селенорганических соединений показывает актуальность этой проблемы и перспективность применения органосе-ленидов во многих отраслях современной науки и техники.
Кроме того, в настоящее время ацетилен и его производные снова привлекают внимание исследователей и технологов как перспективное сырьё для тонкого органического синтеза и для химической промышленности. Это обусловлено тем, что в мире разрабатываются.
различные экономичные технологические процессы производства ацетилена из любых видов угля и органического сырья, а также с каждым годом расширяются применение фрагментов с тройной углерод-углеродной связью для регио'- и стереоселективного построения полупродуктов для органической химии и практически полезных препаратов синтетического и природного происхождения. Одним из легкодоступных производных ацетилена является ацетиленовые спирты и гли-коли, исследования превращений которых в разнообразные химические соединения представляют теоретический и практический интерес.
Таким образом, анализ тенденции развития теоретической и синтетической органической химии и ' химической технологии позволяют заключить, что исследования в области теории и практики аце-тиленсодержащих соединений являются актуальными задачами, направленными на создание более простых, экономически и экологически выгодных путей получения практически полезных материалов для различных областей народного хозяйства.
В связи с этим возникает необходимость поиска и разработки методов синтеза малотоксичных и в то же время обладающих практически ценными свойствами селенорганических соединений, в частности, ацетилен-, амино-, карбонил- или фосфорсодержащих, которые сами являются водорастворимыми или легко превращаются в водо -растворимые продукты, способные выступать в качестве высокоэффективных биологически активных веществ.
Цель работы. Исследования регио- и стереоселективности реакции взаимодействия различных производных ацетилена, кетонов, фосфитов с элементным селеном, присоединения арилселенолов по-трой -ной углерод-углеродной связи ацетиленовых аминов,, ацетиленсодер -жащих кислот, эфиров, амидов, кетонов, окисление вцетиленовых глі колей в сС-дикетоны и их циклизации в 1,2,4-триазины,установленні
особенностей и закономерностей этих процессов; разработка методов синтеза новых функциональнозамещенных селен-, серу-, фосфор- и азотсодержащих потенциально биологически активных веществ; изьтс -кание эффективных физиологически активных ведеств для нужд меди -цины, сельского хозяйства, а также для улучшения экологической обстановки окружающей среды.
Научная новизна.. Исследована реакция нуклеофильного присое -динения селенолов к оС-ацетиленовым аминам, пропиоловой кислоте, амиду пропиоловой кислоты, эфирам пропиоловой кислоты и ацетиле -новым кетонам. Установлено, что реакция идет в соответствии с "правилом транс-нуклеофильного присоединения" с образованием только цис-изомеров, за исключением реакции с участием эфиров пропио -ловой кислоты, где образуется смесь цис- и транс-изомеров с пре -обладанием цис-изомера.
Впервые изучена реакция взаимодействия некоторых ацетиленовых спиртов с элементным селеном в присутствии алкилгалогенидов 'в суперосновной среде и установлено, что ацетиленовые спирты подвергаются О-алкилированию с образованием простых эфиров, С-селенирова-нию с сохранением тройной связи, а такле это взаимодействие сопровождается протеканием прямой и обратной реакции Фаворского, приводящей к выделения ацетиленовых гликолей и других соединений.
Впервые исследовано взаимодействие феноксипропинов и их галогене одеряащих производных с элементным селеном в присутствии алкилгалогенидов в среде ГЖГА и КОН. При этом установлено, что строение продуктов реакции зависит от природы заместителей фенила в фенокси-пропинах. В случае галогенфеноксипропинов наряду с С-селенировэнными продуктами по тройной связи образуются дифенилселениды, образованные путем заместительного селенирования галогенов в фенильном радикале. Впервые исследованы пути и особенности селенирования цик-логексанона,некоторых пиперидин-4-онов, 1-метилпирролидона-2 с элементным селеном в присутствии электрофила (алкилбромида )
- 4 -в суперосновной среде и установлено, что эта реакция протекает как с участием карбонильной группы с образованием кеталей и селе-нокеталей, так и С-алкилирования в оО-положении к карбонильной группе; а также продуктов конденсации исходных кетонов.
Впервые установлено, что в суперосновной среде 1-метилпирро-лидон-2 реагирует с элементным селеном и алкилбромидами с раскрытием цикла и подвергается глубоким восстановительно-заместительным превращениям.
Впервые установлена окислительная циклодегидратация дитрети-чных ацетиленовых гликолей под действием фенилиодозодитрифтораце-.тата и предложен одностадийный метод получения тетрагидрофуран-3 4-дионов.
. Изучено взаимодействие некоторых бензоилгидразидов, дигидра зида щавелевой кислоты, семикарбазида и тиосемикарбазида с оС-ди-кетонами с образованием новой группы 1,2,4-фуро/3.4е/-1,2,4-три-азин-3-онов и -тионов, фенокси-1,2,4-триазин-3-тионов.
Впервые исследовано взаимодействие элементного селена с ди-алкилфосфитами в присутствии вторичных и третичных аминов в кипя щем бензоле и показана возможность получения аммониевых солей диалкилселенофосфорной кислоты.
В результате проведенных исследований выявлены особенности и сформулированы некоторые закономерности взаимодействия элемент ного селена с ацетиленовыми и карбонилсодержащими соединениями, фосфитами, присоединения арилселенолов по тройной связи ацетиле новых, аминов и карбонилсодержащих ацетиленовых производных, раз работаны условия окисления ацетиленовых соединений в сО-дикербо нильньгз соединения и циклизации их в 1,2,4-триазиновьге произзод-ные.
Практическая ценность. Разработаны препаративно удобные условия одностадийного синтеза ряда полифункциональных селенор -ганических соединений,содеряацих ацетиленовую, гидроксильную, аминную, фенильную, фосфатную, селенодиазольную и другие группы, предложены пути их выделения в индивидуальном виде. Впервые разработан одностадийный метод получения простых .эфиров ацетилено -вых спиртов, замещенных дифенилселенидов, аммонийных солей селе-нофосфатов.
Впервые разработан одностадийный метод получения тетрагидрс-фуран-3,4-дионов на основе ацетиленовых У-гликолей с помощью производных гипервалентного иода. Синтезированы новые 3-п-бром-и З-м-нитрофенилфуро/3,4е/-1,2,4-триазины,3,3-бис(фуро/3,4e/-I, 2,4-триазин), 2,3-дигидрофуро/3,4е/-1,2,4-триазин-3-оны, -3-тионы и -3-тиоксипропинилы. В последнем случае показано, что конденсация тетрагидрофуран-3,4-дионов с S-пропил-2-ил-І-изотиосемикар-базидом является б.олее удобным способом получения таких соединений. Синтезированные соединения являются перспективными полупродуктами для тонкого органического, синтеза.
Разработаны условия синтеза аминоаллилселенидов и карбонил-содержащих селенидов при взаимодействии селенолов с оС-ацетиле-новыми аминами и карбонилсодержащими ацетиленовыми производными.
Получены селенсодержацие тиомочевины, которые обладают противоопухолевой активностью. Установлено, что введение объемного заместителя (фенилизотиоцианат) в молекулу непредельных аминосе-ленидов не приводит к изменению цис-конфигурации исходных аддук-тов.
Установлено, что водорастворимые гидрохлориды непредельных аыиноселенидов обладают высокой бактерицидной и фунгицидной активностями. Гидрохлорид 3-метил-3-этил-3-аминоаллил-(сС-нафтил)-се -
- б -
ленида является более эффективным дезинфектором туберкулёза и бруцеллёза, чем применяемые на практике. Он же обладает значительной фунгицидной активностью. В виде 5 $-ной мази на вазелине оказывает достаточное лечебное действие.
Рекомендован Казахским научно-исследовательским кожно-вене-рологическим институтом для углубленных фармакологических испы -таний.
Гидрохлорид 2-(1-аминоциклогексил)-этенил-(п-толил)-селени-да обладает психотропной активностью, характерной для группы антидепрессантов.
Установлено, что гидрохлориды аминоселенидов этиленового ряда проявляют антиоксидантную активность : гидрохлорид 3-метил-3-этил-3-аминоаллил-(п-толил)-селенида и гидрохлорид 3,3-диметил--3-ыетиламиноаллил-(1-нафтил)-ееленида обладают выраженной антиоксидантний активностью.
Установлено, что 1,2,5-триметил-4,4-ди(бутилселено)пиперидин и 1-метиламино-4,4-ди(бутилселено)бутан проявляют антиоксидантную активность при острой фосфорной интоксикации.
. Установлено, что пиперидиний(дибутил-ееленофосфат) и 4,4-бис (п-аминофенилен) селенид обладают выраженной бактерицидной активностью в отношении стафилококка, гнойного стрептококка, синегной-ной палочки и мик>обактерий туберкулёза.
В диссертации на защиту выносятся следующие положения:
результаты исследования взаимодействия ацетиленовых спиртов, феноксипропинов, циклических кетонов и диалкйлфосфигов с элементным селеном в присутствии алкилгалогенидов в супероснов -ной среде; ... .
разработку одностадийных методов получения простых эфиров ацетиленовых спиртов, новых замещенных дифенилселенидов, аммонийных солей селенофосфатов;
применение производного гипервалентного иода - фенилиодо-зодитрифторацетата для одностадийной окислительной циклодегидра-тации ацетиленовых гликолей в тетрагидрофуран-3,4-дионы;
условия синтеза замещенных З-фенил-3- S -пропинилфуро-/3, 4е/-1,2,4-триазинов и 3,3-бис(фуро/3,4е/-1,2,4-триазина), как перспективных полупродуктов для тонкого органического синтеза и потенциально физиологически активных соединений;
Результаты исследования реакции нуклеофильного присоеди -нения селенолов к оС-ацетиленовым аминам и карбонилсодержащим производным ацетилена ;
обнаружение высокой бактерицидной, фунгицидной, психотропной, фосфорнопротекторной и противоопухолевой активностей ряда синтезированных селенорг8нических соединений.
Публикации и апробация работы. . По результатам проведенных исследований опубликовано : I монография, 24 статьи и .'9 тезисов докладов, получено 3 авторских свидетельства СССР на изобретения, I патент СССР, I патент России.
Материалы диссертационной работы докладывались на У Всесоюзной конференции по химии ацетилена (г.Тбилиси, 1975 г), на У Всесоюзном симпозиуме по органичаскому синтезу "Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе" (г.Москва, 1988 г) и на научной конференции "Наука и технология - 93" Шно-Казахстанского отделения RAH РК (г.Шымкент, 1993 г).
Структура и объем диссертации.. Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения (акты испытаний синтезированных соединений),, изложена на 309 страницах машинописного текста, включает 33 таблиц.