Содержание к диссертации
Введение
1 Методы получения и реакции литиевых и цинковых а-карбанионов ацилатов и их производных (литературный обзор) 8
1.1 Общие методы получения металлоорганических соединений 8
1.1.1 Методы получения литийорганических соединений 8
1.1.2 Методы получения цинкорганических соединений 10
1.1.3 Методы получения литиевых и цинковых енолятов 12
1.2 Реакции литиевых и цинковых енолятов и родственных соединений 15
1.2.1. Реакции замещения 15
1.2.2. Реакции присоединения 28
1.2.3 Реакции окислительного сочетания 33
2 Реакции окислительного сочетания и галогенирования с участием а-карбанионов ацилатов и органических галогенидов 39
2.1 Реакции а-карбанионов ацилатов лития с тетрахлор- и тетрабромметанами 39
2.2 Реакции а-карбанионов ацилатов лития с 7У,7У-диэтил-7У-хлор и 7У,7У-диэтил-7У-бромаминами 59
2.3 Реакции алкил-а-бромцинкацилатов с 7У,7У-диэтил-7У-хлор- и 7У,7У-диэтилV-бромаминами 66
2.4 Взаимодействие а-карбанионов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном 72
2.5 Реакции окислительного гетеросочетания различных пар а-карбанионов ацилатов лития под действием 1,2-дибромэтана и других реагентов 79
2.6 Поиск биологически активных веществ и оценка биологической активности синтезированных соединений 88
3 Методы проведения экспериментов и анализов 99
3.1 Методы идентификации и анализа синтезированных соединений 99
3.2 Подготовка исходных соединений 100
3.3 Методика получения диизопропиламида лития 100
3.4 Методика взаимодействия а-карбанионов ацилатов лития с тетрахлор и тетрабромметанами
3.5 Методика взаимодействия а-карбанионов ацилатов лития с ДТУ-диэтил TV-хлор- и 7У,7У-диэтил-7У-бромаминами 105
3.6 Методика взаимодействия ацетоуксусного и малонового эфиров с органическими TV-хлораминами 106
3.7 Методика взаимодействия алкил-а-бромцинкацилатов с ДТУ-диэтилV-хлор- и 7У,7У-диэтил-7У-бромаминами 107
3.8 Методика окислительного сочетания а-карбанионов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном 109
3.9 Методика окислительного гетеросочетания различных пар а-карбанионов ацилатов лития под действием 1,2-дибромэтана 111
3.10 Методика окислительного сочетания а-карбанионов бутирата и изобутирата лития под действием различных реагентов 117
3.11 Методика взаимодействия а-карбаниона ацетата лития с (-)-ментоном или (7?)-(-)-карвоном 118
3.12 Методика взаимодействия металлированных (-)-ментона и (R)-(-) карвона с двуокисью углерода 119
Выводы 122
Список литературы 1
- Методы получения цинкорганических соединений
- Реакции литиевых и цинковых енолятов и родственных соединений
- Взаимодействие а-карбанионов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном
- Методика взаимодействия ацетоуксусного и малонового эфиров с органическими TV-хлораминами
Введение к работе
Актуальность темы. Металлированные СН-кислоты обладают высоким синтетическим потенциалом. Важное значение среди них имеют металлированные карбонильные соединения (кислоты, алкилацилаты, кетоны), которые достаточно легко образуются под действием различных металлирующих агентов. Наиболее удобными и эффективными металлирующими агентами являются пространственно затрудненные амиды лития.
Благодаря своей доступности и высокой реакционной способности енолят-анионы широко используются в органическом синтезе. Реакции нуклеофильного замещения, присоединения, окисления и окислительного сочетания с их участием лежат в основе построения углеродного скелета и осуществления синтеза би- и полифункциональных соединений. Особый интерес представляют реакции окислительного сочетания енолятов ацилатов и алкилацилатов, протекающие с образованием углерод-углеродной связи.
До начала настоящего исследования было известно, что при взаимодействии енолятов ацилатов с ионами металлов, галогенами, алкилгипогалогенитами и 1,2-дибромэтаном образуются симметрично замещенные производные янтарной кислоты. Было также показано, что в реакции енолятов алкилацилатов с ССІ4 или СВг4 при -78 С образуются алкиловые эфиры а-галогенкарбоновых кислот.
Возможность получения замещенных янтарных кислот и их эфиров, а также а-замещенных производных карбоновых кислот на основе енолятов ацилатов и алкилацилатов и доступных органических галогенидов представляется перспективным направлением исследований. В связи с этим создание эффективных препаративных методов синтеза функционально замещенных моно- и дикарбоновых кислот, являющихся ценными продуктами органического синтеза (мономеров, аминокислот, пластификаторов, широкого круга биологически активных соединений и др.), путем взаимодействия енолятов ацилатов и алкилацилатов с различными органическими галогенидами является актуальной задачей.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР ФГБОУ ВПО УГНТУ «Создание перспективных хе-мо-, регио- и стереонаправленных методов синтеза функциональных органических соединений с использованием био-, нано- и металлокомплексных систем и физических воздействий на основе доступного нефтехимического и растительного сырья» (2012-2013 гг., госрегистрация НИР №3.5207.2011; 2014-2016 гг., госрегистрация НИР №115012610146).
Целью работы является исследование реакций окислительного сочетания и галогениро-вания металлированных карбоновых кислот и их эфиров под действием различных доступных органических галогенидов для создания эффективных методов синтеза функционально замещенных моно- и дикарбоновых кислот и их эфиров.
4 Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:
исследование взаимодействия енолятов ацилатов лития с тетрагалогенметанами;
изучение реакции енолятов ацилатов лития с Л^-диэтил-Л^-галогенаминами;
исследование взаимодействия алкил-а-бромцинкацилатов с ДЛ^-диэтил-Л^-галоген-аминами;
исследование вероятного пути протекания взаимодействия енолятов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном и влияния условий осуществления реакции на выход целевых продуктов;
изучение реакции окислительного гетеросочетания различных по строению пар а-карбанионов ацилатов лития под действием 1,2-дибромэтана и других реагентов.
Научная новизна. Впервые установлено, что при взаимодействии а-карбанионов ацилатов лития с тетрахлор- или тетрабромметаном при 20-25 С в тетрагидрофуране (ТГФ) в атмосфере аргона образуется смесь дикарбоновых и а-галогенкарбоновых кислот, а также хлороформ или бромоформ, соответственно. Показано, что с увеличением концентрации а-карбанионов ацилатов в исходной реакционной смеси возрастает селективность образования дикарбоновых кислот, а с повышением концентрации тетрагалогенметанов - а-галогенкарбоновых кислот.
Впервые установлено, что в реакции а-карбанионов ацилатов лития с Л^-диэтил-Л^-хлор-или Л^-диэтил-Л^-бромамином при 20-25 С в ТГФ в атмосфере аргона образуется янтарная кислота или ее 2,3-ди- и 2,2,3,3-тетразамещенные производные, а также а-галогенкарбоновые кислоты.
Выявлено, что взаимодействие а-карбанионов ацилатов лития с тетрагалогенметанами, а также с ДЛ^-диэтил-Л^-галогенаминами протекает по анион-радикальному пути.
Впервые показано, что при взаимодействии алкил-а-бромцинкацилатов с N,N-wi3twi-N-хлор- и ДЛ^-диэтил-Л^-бромаминами при 20-25С в ТГФ в инертной атмосфере образуются диал-киловые эфиры янтарной кислоты или ее 2,3-ди- и 2,2,3,3-тетразамещенных производных.
Установлено, что реакции металлированных ацетоуксусного и этилмалонового эфиров с органическими Л^-хлораминами (ДЛ^-диэтил-, Л^-морфолинил- и Л^-пиперидил-Л^-хлорамин) приводят к образованию диэтилового эфира диацетилянтарной кислоты и тетраэтилового эфира этантетракарбоновой кислоты.
В результате исследования взаимодействия енолятов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном предложена наиболее вероятная анион-радикальная схема образования продуктов окислительного сочетания енолятов ацилатов лития.
Впервые установлено, что при взаимодействии различных пар а-карбанионов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном (и другими реагентами: СС14, CBr4, Et2NCl, Et2NBr, ICH2CH2I, h) при 20-25C в ТГФ в атмосфере аргона образуются продукты гомо- и гетеросочетания. Найдено, что суммарный выход продуктов окислительного гомо- и гетеросочетания мало зависит от строения
5 а-карбанионов, а их селективность образования существенно зависит от строения а-
карбанионов и незначительно - от природы окислительного реагента.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза практически ценных симметрично и несимметрично замещенных производных янтарной кислоты и ее эфиров, а также ряда а-галоген-карбоновык кислот, основанные на реакциях окислительного сочетания и галогенирования, протекающих с участием металлированных карбоновых кислот и доступных органических галогенидов: тетрахлор- и тетрабромметанов, органических Л^-хлор- и Л^-бромаминов, 1,2-дибромэтана.
Для ряда полученных соединений обнаружена бактерицидная активность по отношению к грамположительным (Micrococcus luteus), грамотрицательным (Pseudomonas putida) и грамва-риабельным (Bacillus subtilis) бактериям.
При оценке потенциальной биологической активности синтезированных соединений с помощью компьютерной программы PASS показано, что они могут проявлять биологическую активность различной направленности (противоэкземной, ветрогонной, в качестве ингибиторов химозина, фрагилизина и др.).
Результаты научных исследований используются в лабораторном практикуме студентами направлений 240700 «Биотехнология» и 19.03.01 «Биотехнология» Уфимского государственного нефтяного технического университета по дисциплинам «Технология биоорганического синтеза», «Биоорганическая химия» и «Химия биологически активных веществ».
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях и семинарах: VT Всероссийской научной INTERNET-конференпии «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2011); 63 научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (Уфа, 2012); Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2012); Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии» (Уфа, 2012); Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Уфа, 2013); VII Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био-и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2013); 65 научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (Уфа, 2014); XXVIII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2014); VIII Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2014); 66 научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (Уфа, 2015).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 16 работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, и тезисы 10 докладов.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного
Методы получения цинкорганических соединений
Большое влияние на реакцию металлирования оказывает растворитель. Обычно применяются активирующие растворители (эфиры или третичные амины), помогающие связывать в комплексы металлоорганические реагенты.
Дианионы карбоновых кислот являются привлекательными интермедиатами для осуществления региоселективного синтеза биологически активных соединений и их прекурсоров, в ходе которого формируются новые С-С, С-О, С-N, C-Hlg и другие связи.
Металлирование карбоновых кислот диизопропиламидом лития, генерируемого in situ из н-бутиллития и диизопропиламина, в ТГФ (гептане, гексане) приводит к образованию их а-металлированных производных.
Дианионы а-разветвленных карбоновых кислот хорошо растворимы в тетрагидрофуране, в отличие от дианионов неразветвленных карбоновых кислот. Скорость их металлирования диизопропиламидом лития меньше и зависит от степени разветвления.
Диизопропиламид лития является эффективным металлирующим агентом в реакциях с переносом протона и позволяет получать металлированные карбоновые кислоты с высокими выходами. Образующиеся а-карбанионы обладают высокой реакционной способностью по отношению к различным электрофилам.
В 1887 г. Реформатский [27] описал метод получения промежуточных алкиловых эфиров галогенцинкуксусных кислот («реактивов Реформатского»), образующихся в реакции алкиловых эфиров хлор- или иодуксусной кислот с цинком, которые реагируют in situ с ацетоном с образованием эфира Р 14
Для получения цинковых енолятов сложных галоидированных эфиров применяют цинк в виде порошка, гранул, стружки, цинковой пыли или фольги, тонких плоских нитей, сплава с медью или амальгаму [29].
Цинк в среде растворителя взаимодействует с галоидсодержащим эфиром, который сливается с остатка непрореагировавшего цинка и затем используется в реакциях с электрофильными реагентами [30].
В начальной стадии для активации реакции добавляют иод, небольшое количество реактива Гриньяра (например, CH3MgBr) или сулему.
Реакция часто начинается вяло, при комнатной температуре идет очень медленно. Для ускорения образования енолятов цинка реакционную смесь нагревают (90-105С). В качестве растворителей обычно используют бензол, толуол, эфир, диоксан, бутиловый эфир и их смеси.
Выходы реагентов в реакции Реформатского обычно лучше с бромидами, чем с хлоридами. Могут быть использованы и аллилгалогениды [31]. Алкил- и арилцинковые соединения сравнимы по реакционной способности с реагентами Гриньяра и могут быть синтезированы из цинка и соответствующих алкил- или арилгалогенидов [32].
Реакции литиевых и цинковых енолятов и родственных соединений Литий- и цинкорганические еноляты и родственные соединения широко используются в органическом синтезе в качестве активных интермедиатов. Реакции с их участием обладают большим синтетическим потенциалом. Характерными для енолятов ацилатов металлов и сложных эфиров являются реакции замещения, присоединения, окисления и окислительного сочетания. а-Галоидированные сложные эфиры реагируют в присутствии цинка с кетонами, альдегидами, TV-замещенными имидами, кетенами, ангидридами, нитрилами, сложными эфирами, анилами, галоидангидридами кислот и т.п.
Важным аспектом реакций биполярных енолят-анионов с электрофилами является региоселективность: будет ли протекать реакция по атому углерода или по атому кислорода. Во многих случаях предпочтителен продукт, образованный связью по углероду. Региоселективность реакции значительно зависит от условий ее проведения.
Енолят-анионы лития имеют склонность ассоциироваться в димеры и тетрамеры, в которых кислород стерически экранирован по отношению к реагентам, поэтому Li+ более предпочтителен как противоион, чем К+ или Na+.
Для проведения реакций используются растворители, такие как ТГФ, ГМФТА и другие, так как они способствуют образованию агрегатов и протеканию реакции по SN2-MexaHH3My, а не SN1 (например, ТГФ лучше, чем ДМФА, ДМСО и 1,2-диметоксиэтан) [33, 34].
Региоселективность протекания реакции выше при использовании более "мягких" электрофилов, которые будут реагировать преимущественно с "мягким" реакционным центром - атомом углерода, чем с "жестким" - кислородом [35, 36]. Напрмер, Mel предпочтителен по сравнению с Me2SC 4 или Ph2MeSiCl по сравнению с Me3SiCl.
Наиболее изучеными являются реакции замещения енолят-анионов с участием алкилгалогенидов. R!Li + R2X H2C CH3 H2C"" OLi H2C OR В литературе приведен ряд примеров такого замещения, проходящего с хорошими выходами для самых разнообразных соединений [37-40]. При алкилировании алкилуксусных кислот различного строения алкилбромидами образуются соответствующие диалкилуксусные кислоты с выходами 54-88% [41].
Реакции литиевых и цинковых енолятов и родственных соединений
Известно, что при взаимодействии а-карбанионов алкилацилатов лития (енолят-анионов), генерируемых металлированием эфиров карбоновых кислот с четыреххлористым или с четырехбромистым углеродом в тетрагидрофуране (ТГФ) при -78 С образуются эфиры а-хлор или а-бромкарбоновых кислот [45].
В отличие от [45] нами установлено, что при нормальных условиях (20-25С) в ТГФ в инертной атмосфере (аргон) при взаимодействии енолятов ацилатов лития (1а-3а), полученных металлированием уксусной (1), масляной (2) и изомасляной кислот (3) диизопропиламидом лития (LDA), с тетрахлорметаном (4) в течение 2 часов при мольном соотношении реагентов (1-3):LDA:(4) = 1:2:1 образуются соответственно янтарная (5), 2,3-диэтилянтарная (6), 2,2,3,3-тетраметилянтарная (7) кислоты, а также монохлоруксусная (8), а-хлормасляная (9) и а-хлоризомасляная (10) кислоты и хлороформ (11) (таблица 1). Таблица 1 - Выходы продуктов реакцииа а-карбанионов ацилатов лития с тетрахлорметаном
Кислоты (5-10) были выделены из реакционной смеси экстракцией серным эфиром и идентифицированы с использованием методов ЯМР Н-, С-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Спектральные характеристики полученных соединений удовлетворительно совпадают с описанными в литературе [129].
В спектрах ПМР присутствуют сигналы характеристичных групп атомов водорода дикарбоновых и а-хлоркарбоновых кислот. Так, например, для а-СН?-СООН и а-СН-СООН групп дикарбоновых кислот 5, 6 характерны сигналы в области 2.74-2.85 м.д., а для а-СНС1-СООН и а-СТШ-СООН групп а-хлоркарбоновых кислот 8, 9 - в диапазоне 4.17-4.34 м.д. Химические сдвиги протонов метильных и метиленовых групп дикарбоновых кислот 6, 7 имеют значения 1.0-1.3 м.д. и 1.6-2.2 м.д., а а-хлоркарбоновых кислот 9, 10 - 1.33-1.82 и 1.78-2.19 м.д. соответственно (рисунок 1).
Спектры ЯМР С дикарбоновых и а-хлоркарбоновых кислот являются более информативными. Атомы углерода карбоксильных групп дикарбоновых кислот (5-7) резонируют в области 179.5-184.0 м.д., СН3-групп - в диапазоне 10.2 20.5 м.д., четвертичного атома углерода (СН3)2С-группы - при 47.8 м.д., СН2-групп - в области 22.2 м.д., а-СН2-групп - 28.2 м.д., а-СН-СООН групп - 47.2 49.5 м.д.
В спектре ЯМР 13С а-хлоркарбоновых кислот (8-10) атомы углерода карбоксильных групп наблюдаются в области 175.8-179.8 м.д., СН3-групп - в диапазоне 13.4-29.5 м.д., четвертичного атома углерода СН3(С1)С-группы - при 64.2 м.д., а-СНС1-СООН и а-СН2С1-СООН групп - при 40.1-58,5 м.д. соответственно, СН2-групп - в области 28.2 м.д. 2,3-Диэтилянтарная кислота образуется в виде смеси диастереомеров (смеси мезо- и (±)-форм в соотношении -8- 10:1), наличие которых подтверждается данными ЯМР Н- и С-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
В результате исследований хромато-масс-спектральных характеристик полученных соединений (5-10), основываясь на литературные данные [130], нами предложены пути фрагментации исследуемых кислот.
В частности, при исследовании масс-спектров дикарбоновых кислот (5-7) их молекулярные ионы М+" не были обнаружены. Отсутствие пиков М+" объясняется склонностью дикарбоновых кислот к термическому декарбоксилированию при напуске в ионный источник масс-спектрометра. Для янтарной кислоты (5) основные первичные процессы распада М+", вероятно, обусловлены элиминированием молекулы Н20 и выбросом СО, С02 или СООН-группы, что приводит к появлению пиков с m/z 55, 56, 72 и 73. Максимальный пик в масс-спектре с m/z 45 обусловлен ионом [СООН]+:
Фрагментация 2,3-диэтилянтарной кислоты (6) может протекать иначе и сопровождаться разрывом М+" до масляной кислоты, давая в спектре сигнал с m/z 87. Дальнейший распад осуществляется, по-видимому, через перегруппировку Мак-Лафферти, включающей миграцию атома водорода с Ст-атома на карбоксильную группу и отрыв этилена (образуя осколочный ион с m/z 59), или через разрыв связи Ср-Ст (ион с m/z 72) и последующее элиминирование ОН-группы, давая максимальный сигнал в спектре с m/z 55. О да/z Также 2,3-диэтил- (6) и 2,2,3,3-тетраметил- (7) замещенные производные янтарной кислоты в условиях электронного удара деградируют, вероятно, с отщеплением двух молекул воды и распадом до осколочного иона с m/z 69 (максимальный пик в спектре 2,2,3,3-тетраметилянтарной кислоты):
Исходя из характера полученных продуктов (5-10), а также литературных данных, описывающих взаимодействие литиевых солей вторичных нитросоединений с га/и-дизамещенными нитробром- (нитрохлор-) алканами [131], циклоалканами [132], 1,3-дигетероциклоалканами [133], можно предположить, что их образование протекает через стадию переноса электрона с енолята ацилата лития (1а-3а) на тетрахлорметан (4).
Взаимодействие а-карбанионов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном
Характер продуктов реакции указывает на то, что их образование может протекать через стадию переноса электрона с молекулы бромцинкового енолят-аниона (31а-33а) на ДТУ-диэтил-ТУ-галогенамин (22 или 24) с возникновением а-алкоксикарбонилалкильного радикала (316-336) и ДА -диэтил-ТУ-галогенаминильного анион-радикала (22а или 24а), последующие превращения которых приводят к продуктам 23, 34-36. При этом образование эфиров дикарбоновых кислот может протекать как по анион-радикальному (уравнения 3.3, 3.6), так и по ионному пути (уравнение 3.5): R1 О R1 О Rl О +ZnBr R1 = R2 = H, R3 = C2H5 (25, 28); R1 = H, R2 = C2H5, R3 = н-С4Н9 (26, 29); R1 = R2 = CH3, R3 = н-С4Н9 (27, 30); Hlg = CI (22), Br (24). В результате одноэлектронного переноса бромцинкового енолят-аниона (31а-33а) на 7У,7У-диэтил-7У-галогенамин (22, 24) образуется радикал (316-336) и анион-радикал (22а, 24а).
Присоединение радикалов (316-336) к енолят-анионам (31а-33а) приводит к анион-радикалам (34а-36а), одноэлектронное окисление которых N,N-jw3imi-N-галогенамином (22, 24) дает диалкиловые эфиры янтарной кислоты и ее гомологов (34-36). Образование этих продуктов также может осуществляться в изученных условиях в результате нуклеофильного замещения атома галогена в алкиловых эфирах а-галогенкарбоновых кислот (31в-33в) на а-алкоксикарбонилалкильный остаток под действием бромцинковых енолят-анионов (31а-33а).
Диэтиламин (23) образуется в результате отрыва атома водорода диэтиламинильным радикалом (23а) от растворителя.
Альтернативный путь образования эфиров а-галогенкарбоновых кислот (31в-33в) может быть связан с электрофильным галогенированием бромцинковых енолят-анионов (31а-33а) под действием 7У,7У-диэтил-7У-галогенамина (22 или 24) (уравнение 3.8), которые при взаимодействии с енолят-анионами 31а-33а дают продукты 34-36 (уравнение 3.5).
BrZn NEt2 J Et2NH (3.9) Принципиально важным является определение наиболее вероятного пути образования диалкиловых эфиров янтарной кислоты и ее гомологов (34-36). Использование методики «спиновых ловушек», как это было описано в разделе 2.1, в данном случае не информативно, так как известно, что для аминильных радикалов реакции присоединения по двойной связи олефинов не характерны [134].
Отсутствие в реакционной смеси эфиров а-диэтиламинокарбоновых кислот, которые в этих условиях образуются при взаимодействии эфира а-галогенкарбоновой кислоты с бромцинкдиэтиламидом свидетельствует о том, что в ходе реакции бромцинковых енолят-анионов эфиров (31а-33а) с 7У,7У-диэтил-7У-галогенаминами (22 или 24) бромцинкдиэтиламид не образуется и, следовательно, электрофильное галогенирование енолят-анионов 31а-33а под действием N,N-диэтил-7У-галогенаминов не протекает.
Следует отметить, что выходы диалкиловых эфиров янтарной кислоты и ее гомологов (34-36) в реакции алкил-а-бромцинкацилатов (31а-33а) и ДТУ-диэтилV-галогенаминов несколько выше в случае 7У,7У-диэтил-7У-бромамина (24) по сравнению с 7У,7У-диэтил-7У-хлорамином (22). Наибольшие выходы эфиров дикарбоновых кислот получены в случае бромцинкового енолята эфира а-броммасляной кислоты (содержащего анионный центр при вторичном а-атоме углерода), что соответствует общей тенденции значений выходов для продуктов окислительного сочетания енолят-анионов цинка под действием различных окислителей.
Металированные СН-кислоты (эфиры, нитрилы, ацилаты, дифенилметан и др.) реагируют с алкилгалогенидами и дигалогенидами с удаленными галогенметиленовыми группами по механизму нуклеофильного замещения галогена на анионоидный остаток [50]. Их взаимодействие с вицинальными дигалогеналканами протекает сложнее, при этом образуются как продукты нуклеофильного замещения галогена, так и продукты формально окислительной димеризации карбанионов [50, 136]. Направление реакции существенно зависит от строения карбаниона, 1,2-дигалогеналкана и природы галогена [50, 136].
Синтез продуктов сочетания карбанионов под действием доступных 1,2-дигалогенэтанов в мягких условиях с достаточно высокими выходами синтетически привлекателен, при этом остается не изученным механизм их образования.
Нами исследовано взаимодействие енолятов ацилатов лития с 1,2-дибромэтаном с целью установления влияния строения енолятов на направление протекания реакции, выходы продуктов и вероятный путь их образования.
Установлено, что в реакции енолята ацетата лития, генерированного из уксусной кислоты (1) под действием диизопропиламида лития, с 1,2-дибромэтаном (37) в ТГФ при 20-25С в атмосфере аргона при мольном соотношении реагентов (1):LDA:(37) равном 2:4:1 в течение 2 часов образуется смесь продуктов нуклеофильного замещения брома енолятом ацетата лития (адипиновая кислота (38) с выходом 44%) и их окислительного сочетания (янтарная кислота (5) с выходом 38%).
В отличие от енолята ацетата лития в аналогичных условиях при взаимодействии енолятов ацилатов лития, полученных металлированием масляной (2), изомасляной (3), валериановой (39), энантовой (40) и фенилуксусной (41) кислот под действием LDA с 1,2-дибромэтаном (37), образуются литиевые соли соответствующих дикарбоновых кислот, при обработке которых соляной кислотой выделяются соответственно 2,3-диэтил- (6), 2,2,3,3-тетраметил- (7), 2,3-дипропил- (42), 2,3-диамил- (43) и 2,3-дифенил- (44) янтарные кислоты с выходами 43-93% (таблица 12).
Методика взаимодействия ацетоуксусного и малонового эфиров с органическими TV-хлораминами
В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром, обратным холодильником и газоподводящей трубкой, в атмосфере аргона помещали 0.0075 г-ат натрия (стружки) в 25 мл абсолютизированного этилового спирта, при этом температура смеси повышалась до 40-45 С. Полученный раствор этилата натрия охлаждали до 20-25 С и при перемешивании прибавляли 0.005 моля ацетоуксусного (25) или малонового (26) эфира. Постепенно происходило выпадение натрийацетоуксусного (натриймалонового) эфира. Затем этиловый спирт упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл абсолютного диэтилового эфира. К полученному раствору, охлажденному на ледяной бане до 0-5С, добавляли 0.005 моля ДТУ-диэтил- (22) или TV-морфолинил- (27), 7V-пиперидил-7У-хлорамина (28) в 15 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре 20-25С. По окончании реакции добавляли 30 мл дистиллированной воды и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Эфирные экстракты объединяли с органической фазой, сушили Na2SC 4 и концентрировали. После упаривания эфира получали маслообразные продукты (29, 30), которые анализировали методами газо-жидкостной хроматографии, хромато-масс-спектрометрии, а также методами ЯМР Н- и С-спектроскопии.
В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, в атмосфере аргона помещали 0.01 г-ат цинка (пыль) и кристаллик иода в 25 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь кипятили, прикапывая к ней раствор 0.005 моля алкилового эфира а-бромкарбоновой кислоты (31-33) в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 30 мин. Затем подавали еще 0.005 г-ат цинка. Суспензию кипятили (около 5ч) до появления светло-коричневой окраски, после чего охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. К полученному раствору алкилового эфира а-бромцинккарбоновой кислоты, охлажденному на ледяной бане до 0-5С, добавляли 0.005 моля ДТУ-диэтил-ТУ-галогенамина (22 или 24) в 15 мл эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение часа при температуре 20-25 С. По окончании реакции добавляли 30 мл диэтилового эфира и 30 мл дистиллированной воды и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Эфирные вытяжки сушили Na2SC 4 и концентрировали. После упаривания эфира получали маслообразные продукты (34-36), которые анализировали методами газо-жидкостной хроматографии, хромато-масс-спектрометрии, а также методами ЯМР !Н- и 13С-спектроскопии.
В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и газоподводящей трубкой, в атмосфере аргона помещали 0.01 моля диизопропиламида лития в 30 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0-5 С на ледяной бане. Затем при перемешивании подавали 0.005 моля карбоновой кислоты (1-3, 39-41), растворенной в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 35-40 С и перемешивали 30-40 минут. Затем смесь охлаждали до 20-25С. В реакционную смесь добавляли 0.005 моля 1,2-дибромэтана в 20 мл абсолютного ТГФ и перемешивали в течение двух часов. В ходе реакции выделялся газ, который для обнаружения этилена через газоотводную трубку вводили в раствор брома в тетрахлорметане. Затем в реакционную смесь добавляли 30 мл дистиллированной воды. Водный слой обрабатывали 10%-ным раствором НС1 до рН 1, продукты реакции экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Объединенные экстракты сушили Na2SC 4. После выпаривания эфира получали кристаллические дикарбоновые кислоты (5-7, 38, 42-44). Раствор брома в тетрахлорметане с поглощенным газом анализировали методами газо-жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.
Аналогично проводили опыты в присутствии гексена-1 (46), который добавляли в колбу вместе с 1,2-дибромэтаном в эквимолярных количествах. После окончания реакции органические фазы анализировали методами газожидкостной хроматографии, хромато-масс-спектрометрии, а также методами ЯМР !Н- и 13С-спектроскопии.
Методика окислительного гетеросочетания различных пар а-карбанионов ацилатов лития под действием 1,2-дибромэтана
В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и газоподводящей трубкой в атмосфере аргона помещали 0.01 моля диизопропиламида лития в 30 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0-5С на ледяной бане. Затем, при перемешивании подавали раствор 0.0025 моля кислоты А и 0.0025 моля кислоты Б в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 35-40 С и перемешивали 30-40 минут. Затем колбу охлаждали до 20-25С, добавляли в реакционную смесь 0.0025 моля 1,2-дибромэтана (37) и перемешивали в течение двух часов. После завершения реакции в реакционную 112 смесь добавляли 30-40 мл дистиллированной воды. Водный слой обрабатывали соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Эфирные вытяжки сушили Na2SC 4. После упаривания эфира образовывались смеси кристаллов дикарбоновых кислот (6, 7, 42-44, 49-64) - продуктов гомо- и гетеросочетания, которые анализировали хроматографически, хромато-масс 1 1 "3 спектрометрически и методами ЯМР Н- и С-спектроскопии.