Реакции нитроалканов с С- и N- бинуклеофилами как синтетическая платформа для полиядерных соединений Оразова Найла Абдрасиловна

Введение к работе

Актуальность проблемы. Современная органическая химия во многом существует благодаря интересу фармацевтической промышленности к созданию новых синтетических препаратов, а также модификации уже имеющихся для увеличения активности и снижения токсичности. Решение этой задачи не может быть реализовано без использования новых подходов к синтезу, что порождает определенный интерес к поиску новых эффективных синтетических методов. Такие методы не должны включать использование тяжелых металлов и других токсичных соединений, от которых впоследствии будет тяжело очистить конечный продукт. Поэтому постоянный поиск методов сборки новых структур, позволяющих эффективно нарабатывать большие библиотеки соединений для скрининга биологической активности, остается актуальной задачей.

Полиядерные три- и тетрациклические гетероциклические системы часто встречаются в природных продуктах, выделенных из растений, используемых в традиционной медицине. Благодаря широкому спектру биологических и фармакологических действий соединений, включающих этот структурный скелет, он был признан важным привилегированным скаффолдом для поиска новых лекарств.

Среди таких веществ особое место занимают индолохинолины и индоло-изохинолины. Такие молекулярные скелеты лежат в основе ряда природных веществ, ряда алкалоидов. Многие из таких веществ обладают высокой противораковой, а также противомалярийной активностью.

Не менее интересными являются гетероциклы, включающие фрагмент диариламинов, например, фенотиазины: аминазин, дипразин и т.д. Главной проблемой синтеза таких веществ остается создание связей Ar-NH-Ar, следовательно, актуальной задачей является разработка эффективных подходов к решению этой проблемы.

В литературе описан ряд мощных методов аминирования, включая прямое электрофильное аминирование, но двойной такой процесс до начала наших работ практически не был известен.

В лаборатории «Новых синтетических методов» кафедры химии СевероКавказского федерального университета накоплен значительный опыт как в создании методов прямого электрофильного аминирования, так и поиске биологически активных веществ. Эта диссертационная работа посвящена синтезу полиядерных три- и тетрациклических гетероциклических соединений на основе реакций электрофильного аминирования алифатическими нитросоединениями в полифосфорной кислоте.

Цель работы: Разработка оригинальных синтетических подходов к получению полиядерных гетероциклических соединений – перспективных

канцеролитических веществ.

Для этого предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработка методов синтеза симметричных диариламинов с использованием активированных аренов и системы «2-нитропропан - полифосфорная кислота».

2. Изучение однореакторного превращения активированных аренов в фе-нотиазины под действием ромбической серы и 2-нитропропана в ПФК.

3. Разработка новых оригинальных подходов к получению структурных аналогов изокриптолепина с использованием арилгидразинов и орто-аминоацетофенонов.

4. Сравнительная оценка канцеролитических свойств полученных веществ в условиях эксперимента in vitro.

Научная новизна. Теоретическая и практическая значимость. Разработан оригинальный метод синтеза диариламинов и на его основе методы синтеза акридинов и фенотиазинов. Выяснено, что в качестве побочного соединения образуются соответствующие анилины. Установлено, что соотношение диариламинов и анилинов зависит от температуры и концентрации полифосфорной кислоты (содержания в ней P₂O₅). Определены оптимальные условия протекания этой реакции: 75% P₂O₅, 90 ⁰С. Продемонстрирована возможность одностадийного синтеза двуядерных краун-эфиров, который является наиболее эффективным из известных подходов к получению таких соединений. Найдены эффективные подходы к синтезу фенотиазинов, акридинов и замещенных антраценов. Разработаны однореакторные методы синтеза алкалоида изокриптолепина на основе последовательностей реакции Фишера, ацилирование, реакция Вильсмайеровского типа. Среди синтезированных аналогов алкалоида изокриптолепина найдены те, которые превышают его антираковую и противомалярийную активность.

Практическая значимость работы состоит в разработке новых эффективных методик синтеза нескольких классов органических соединений, включая алкалоиды. Также получены неизвестные ранее производные алкалоида изокриптолепина, антираковая и противомалярийная активность которых превышает соответствующую активность исходного алкалоида.

Методология и методы. В работе использованы классические методы современной синтетической органической химии и физико-химического анализа.

На защиту выносятся:

5. Новые подходы к синтезу диариламинов.

6. Новые подходы к синтезу акридинов.

7. Новый метод синтеза фенотиазинов.

8. Новый подход к синтезу антраценов.

5. Однореакторные методы синтеза производных изокриптолепина.

Достоверность полученных результатов. Строение синтезированных соединений подтверждено с помощью ¹H, ¹³С ЯМР-спектроскопии (в том числе HSQC ¹H-¹³C и HMBC ¹H-¹³C и ¹H-¹⁵N), ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, данными рентгеноструктурного анализа, что позволяет говорить о достоверности полученных результатов.

Апробация работы. Материалы работы докладывались на Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии «MOBI-CHEM» (Крым. Новый Свет, 2014), I Всероссийской молодёжной школы-конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), зимних конференциях молодых ученых по органической химии WSOC (Красновидово 2015, 2016, 2017). IV –й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2014), XII -международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2015), международной конференции «Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты» (С. Петербург, 2015), ”DOCC -2016” Dombay organic conference cluster (Домбай, 2016), ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016). Balticum Organicum Syntheticum (BOS 2016) (Riga, 2016). Публикации¹. Основное содержание работы нашло отражение в 2 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 12 статьях и тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Поддержка. Работа выполнена в рамках базовой части государственного задания в сфере научной деятельности образовательным организациям высшего образования, подведомственным Минобрнауки России, проект 547, при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 13-03-00304а, 16-03-00177а), Российского научного фонда (грант 14-13-01108).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 139 страницах (без приложений), иллюстрирована 93 схемами,6 таблицами и 13 рисунками.