Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Реакции гидразонов с электрофильными реагентами (аналитический обзор литературы) 7
1.1. Алкилирование 7
1.2. Армирование 12
1.3. Ацилирование 14
1.4. Реакции гидразонов с другими карбонильными соедишниями
1.4.1. Реакции гидразонов с альдегидами и кетонами 25
1.4.2. Реакции с ортоэфирами 34
1.4.3. Реакции а-галогенокетонов 36
1.4.4. Реакции с изоцианатами и изотиоцианатами 38
1.4.5. Реакции конденсации гидразонов с нитрилами ... 40
1.5. Реакции функциональных групп гидразонов с электрофилами 42
1.5.1. Реакции производных 2-арилгидразоноацетгидразида 42
1.5.2. Амидины и гидроксиламины, сопряженные с арилгидразоннои группой 44
1.5.3. Трифенилфосфоранилгидразоны 46
Глава 2. Реакции гетероциклизации производных 2 арилгидразоноуксусной кислоты с электрофильными агентами (обсуждение результатов) 48
2.1. Синтез функционализированных арилгидразонов 48
2.2. Реакігиигтїтероциклизации 52
Арилп азоноцианоащтамидов 52
2.2.1. Реакции алкилирования и арилирования 53
2.2.2. Реакции с ортоэфирами 58
2.2.3. Реакции арилгидразоноцианоацетамидов с N,N диметилформамидодиметилацеталем 75
2.3. Реакции гетероциклизации арилгидразоноамидоксимов 78
2.3.1. Взаимодействие арилгидразоноамидоксимов с ортоэфирами 78
2.3.2. Реакции гетероциклизации О-замещенных гидразоноамидоксимов с ортоэфирами 84
2.3.3. Взаимодействие арилгидразоноамидоксимов с пентафторпиридином -
2.4. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе арилгидразонов 91
2.5. Реакции гетероциклизации карбоксазидогидразонов и их производных 97
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 106
3.1. Синтез функционализированных арилгидразонов 106
3.2. Реакции алкилирования и арилирования аршшидразоноцианоацетамидов 108
3.3. Реакции гетероциклизации арилгидразоноцианоацет амидов с ортоэфирамиидиметилацеталем 109
3.4. Реакции гетероциклизации арилгидразоноамидоксимов 115
3.5. Синтез конденсированных гетероциклических системна основе арилгидразопиразолонов 118
3.6. Реакции гетероциклизации карбоксазидогидразонов и их производных 120
Список цитируемой литературы
- Реакции гидразонов с другими карбонильными соедишниями
- Реакции конденсации гидразонов с нитрилами
- Реакции алкилирования и арилирования
- Реакции гетероциклизации арилгидразоноцианоацет амидов с ортоэфирамиидиметилацеталем
Введение к работе
Актуальность темы
Арилгидразоны известны уже более 100 лет, но до сих пор они привлекают внимание химиков-синтетиков. Такой интерес связан не только с их доступностью в синтетическом плане, но и с теми интересными химическими, физическими и биологическими свойствами, которыми они обладают. Известно, что гидразоны способны вступать в реакции с электрофильными, нуклеофильными агентами и радикалами, а также в реакции циклоприсоеди-нения. Они являются удобными синтонами в синтезе разнообразных гетероциклических систем. Но, несмотря на многообразие превращений, которые использовались для модификации гидразонов, а также синтеза гетероциклических производных на их основе, реакции с такими эффективными электрофильными агентами, как ортоэфиры, галогенокетоны и галогенопириднны, для них практически не использовались.
Особый интерес в плане синтеза новых гетероциклов представляют функдионализированные гидразонопроизводные, содержащие наряду с гид-разонной группой еще один или несколько нуклеофильных центров. При исследовании их реакций с биэлектрофилами возможна реализация различных направлений реакции циклизации с участием разных комбинаций нуклеофильных центров в зависимости от их реакционной способности, условий проведения реакции и природы используемого реагента. При этом последовательная защита наиболее реакционноспособных функциональных групп позволит изменять направление электрофильной атаки в исследуемых взаимодействиях и, в конечном счете, не только прогнозировать структуру образующихся продуктов, но и в некоторой степени управлять процессом гетеро-циклизации.
Таким образом, функционализированные гидразоны являются перспективными исходными соединениями для синтеза азотсодержащих гетероциклических систем.
Работа проведена при финансовой поддержке Минобразования РФ (С-Петербург, грант 97-0-9.4235). Цель работы
Настоящая работа посвящена исследованию реакций производных 2-арил-гидразоноуксусной кислоты, содержащих дополнительные функциональные
-4-группы, в том числе проявляющих нуклеофильные свойства, с электрофильными агентами с целью изучения как фундаментальных аспектов реакционной способности функционализированных гидразонов, так и разработки новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклических систем. Научная новизна
В результате проведенных исследований арилгидразонов, содержащих дополнительные функциональные группы (амидную, циано, этоксикарбо-нильную, амидоксимную, азидную и фрагмент аминопиразолона) с биэлек-трофильными агентами, нами было показано, что строение полученных продуктов определяется как природой исходного гидразона, так и типом используемого реагента.
Систематическое исследование реакции арилгидразоноацетамидов с ортоэфирами с использованием различных растворителей, катализаторов и температурных условий позволило идентифицировать ранее не описанный в литературе промежуточный циклический продукт этого взаимодействия.
Синтезирован широкий ряд новых 2,5-дигидро-1#-(1,2,3)-триазолов, 2,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-онов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-5-онов, /V-гидрокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазинов, арилгидразоно-1,2,4-оксадиазолил-ацетамидов и 2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазин-7-онов.
Показано, что наиболее реакционноспособным центром в реакции исследуемых соединений с электрофильными агентами является амидоксимная группа. Образующиеся при взаимодействии таких гидразонопронзводных с ортоэфирами 1,2,4-оксадиазолы уже при комнатной температуре претерпевают перегруппировку Боултона-Катрицкого с участием аминного атома азота гидразонной группы.
Впервые показано, что при нагревании гидразонопронзводных, содержащих О-замещенную амидоксимную группу, происходит образование 1,2,3-триазолов.
Впервые исследована реакционная способность 2-арилгидразоно-2-цианокарбоксазидов в условиях перегруппировки Курциуса и реакции Штау-дингера. Показано, что введение гидразонной группировки приводит к снижению реакционной способности азидной и фосфоралиденамидной групп. Практическая ценность
Синтезированы новые гидразонопроизводные, содержащие азидную,
фосфоралиденамидную и амидоксимную группы.
В результате проведенного исследования предложены новые удобные методы синтеза 1,2,4-дигидро- и тетрагидротриазинов, 5-амино- и 5-оксо-2,5-дигидро-1Я-1,2,3-триазолов и 2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазинонов, которые могут представлять интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений. Публикации и апробация работы
По материалам диссертации опубликовано три статьи. Результаты работы доложены на четырех международных (International Memorial I. Postovsky, Екатеринбург-1998; ICOS-12, Венеция-1998; ECHC-XVIII, Руан-1998; ICOS-13, Варшава-2000) и шести российских (Екатеринбург-1998, 1999, 2000; Санкт-Петербург-1999, Байкальские чтения-2000, Суздаль-2000) конференциях по органическому синтезу. Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, а также содержит 34 таблицы и 7 рисунков. Список цитируемой литературы включает 175 наименований.
Реакции гидразонов с другими карбонильными соедишниями
Следует отметить, что для синтезированных триазинов 201 авторами допущены некоторые неточности при доказательстве структуры. Так, в спектре ПМР не наблюдается спин-спинового взаимодействия протонов C(3)H-N(4)H, и не объясняется, как происходит процесс отщепления цианогруппы. При интерпретации данных ИК-спектроскопии полоса поглощения при 1650 см"1 отнесена к валентным колебаниям группы CONH2, отсутствующей в структуре синтезированного триазина 201.
Арилгидразоны трифторацетальдегида 202 с глиоксалями циклизуются в 4-гидрокси-3-трифторметилпиразолы 203 [84]. н Аг N ОН -R /" , \ R СОСНО F С N-N 202 Ar CF3 203 R!= H, CH3, Ph Гидразонофталазины 204 с фенил(фенилоксиранил)метаноном 205 дают фенил-триазолофталазины 206 и следы гидроксифенил(фталазинил)дигидропиразола 207 [85]. -29 206 N-N HO Ph 207
С участием группы NH реагируют и 1,3,5-триарилформазаны 208, образуя с формальдегидом и диалкиламином 1,3,5-триарил-5-диалкиламиноформазаны, которые в условиях реакции циклизуются в производные 1,2,5,6-тетрагидротетразина, спонтанно окисляющиеся до вердазилов 211 [1]. .N-NHPh , Ph СЕ О+ГОЕИЦ Арилгидразоны типа 212, у которых X - электроноакцепторная группа (RCO, СООС2Н5, NO2, -N=N-Ar, Het, иногда и Аг), то есть моноарилгидразоны а-кетоальдегидов, З-Н-формазаны, арилгидразоны гетероциклических и некоторых ароматических альдегидов реагируют с карбонильной группой как соединения с подвижным атомом водорода и дают арилгидразоны а-оксикетонов 213 или бис-арилгидразоны 1,3-дикетонов 214 [1].
Если в орто-положении фенильного ядра, связанного с аминным атомом азота в гидразонах типа 212, имеется карбонильная группа, то возможна внутримолекулярная циклоконденсация альдольного типа, приводящая в конечном итоге к производным циннолина 196 [1].
Как соединения с подвижным атомом водорода, гидразоны типа 212 (в том числе и З-Н-формазаны) способны вступать в реакцию Манниха, превращаясь в ар ил- гидразоны сс-диалкиламинокетонов 218. Из арилгидразона кетона образование основания Манниха типа 218 возможно лишь при отщеплении карбоксильной, ацетильной или другой группы, как, например, при отщеплении ацетильного остатка из 3-фенилгидразона 2,3,4-триоксопентана 219 при реакции с формальдегидом и пиперидином. Активность арилгидразонов типа 212 в реакции Манниха настолько высока, что они отнимают диалкиламиногруппу у ацилоиновых оснований Манниха.
Если основания Манниха типа 218 получать из арилгидразонов 212 и первичных аминов и при этом использовать избыток формальдегида, то реакция может протекать дальше с образованием 2,4,6-тризамещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинов, то есть вторая молекула альдегида реагирует по группе NH, как гидразон-ного, так и аминного фрагмента [1]. В качестве аминной компоненты можно использовать алкил- и ариламины, аминокислоты, а в качестве гидразонной- различные моно-арилгидразоны а-кетоальдегидов (алкил-, гетерил- и арилглиоксалей), арилгидразоны 4-нитробензальдегида, 5-нитрофурфурола и нитроформальдегида [1]. Образование оснований Манниха типа 218 в этой реакции доказано как их выделением из реакционной среды, так и проведением их конденсации с формальдегидом с образованием производных триазина. В последнем случае в реакцию вступает только сгш-форма арилгидразонов а-алкил(арил)аминокетонов. Описанное превращение 212 в триазины 220 носит общий характер [1].
Из дизамещенных гидразонов, по-видимому, только диалкилгидразоны формальдегида 141 способны вступать в реакцию Манниха, так как замена протона на метальную группу в арилгидразонах типа 141 делает их неактивными [1]. H2C=NNAlli2 + CHjO + ИЧАІЦ э- All NCI CH NNAll 141 223 ЦС НзС C=NNAlk2 + СН О + HNAlkj —)( Аїк2гКСН2С=ША1к2 H 224 22S Аналогично второй стадии рассматриваемой реакции протекает взаимодейст вие N ,N -дизамещенных амидразонов с альдегидами, приводящее к три- и тетразаме щенным 1,2,4-триазолинам 227 [86].
С N1-замещенными амидразонами карбонильные соединения реагируют по аминной группе, образуя азометины 229, которые легко окисляются (часто спонтанно) в производные 1,2,4-триазола 230. Устойчивость азометинов амидразонов зависит от природы радикала в карбонильной компоненте R2: с увеличением его электроноакцеп торного характера способность к автоокислению снижается [1].
Незамещенные алкил-, арил-, гетериламидразоны, а также аминогуанидин образуют с а-дикарбонильными соединениями триазиновую систему типа 231, 232, хотя возможно образование нециклических продуктов типа озазонов 233 [87, 88]:
Алифатические, ароматические, гетероциклические и смешанные а-дикетоны, замещенные глиоксали дают в этой реакции высокие выходы производных 1,2,4-триазинов 231, 232 [89]. Успешно применялись 1,2,3-трикетоны, глиоксаль и даже некоторые о-хиноны [90].
Если форм- и ацетамидразоны так же, как и аминогуанидин, с метилглиоксалем дают 5- и 6-метил-3-К.-1,2,4-триазины, то с фенил- и толиламидразонами образуются только 5-метил-3-11-1,2,4-триазины. В реакции фенил-(4-диметиламинофенил)-глиоксаля с алифатическими амидразонами также выделяют только один изомер [91].
В амидразонах с увеличением электроноакцепторных свойств С-заместителя в первую очередь снижается реакционная способность аминной группы, связанной с атомом углерода. Увеличение объема заместителя также должно быстрее отразиться на реакционной способности этой группы. В а-дикарбонильных соединениях более реакционноспособна альдегидная группа или кетогруппа, связанная с электроноакцеп-торным заместителем. Таким образом, на первой стадии в реакции амидразонов 234 с а-дикарбонильными соединениями всегда образуется только аминоазин 235, который
Реакции конденсации гидразонов с нитрилами
Полученные при этом 2-арилгидразоноацетамидоамидоксимы 355 давали характерное для гидроксиламинопроизводных фиолетово-коричневое окрашивание с водным раствором хлорного железа, связанное с образованием комплексов с Бе+3 [150, 151].
В ИК-спектрах (табл. 1) полученных гидразонопроизводных 355 присутствуют интенсивные полосы поглощения валентных колебаний NH-, ОН- и NH - групп в области 3300...3500 см", а также полоса поглощения, соответствующая валентным колебаниям связи 0=0 при 1670 см"1. В спектрах ПМР соединений 355 содержатся уширенные синглеты аминогруппы в области 5.5...5.7 м.д., синглеты гидроксипротона (9.5...10.0 м.д.) и гидразонной группы при 13.2...14.0 м.д.
Следует отметить, что в спектрах присутствует набор сигналов каждой протон-содержащей группы, что, по-видимому, обусловлено наличием нескольких геометрических изомеров (обычно два или три) благодаря наличию в молекуле двух двойных связей [152, 153].
Для синтеза арилгидразоноцианоацетазидов 356 использовался свежеприготовленный раствор цианоацетазида 358, полученный реакцией гидразида циануксусной кислоты с нитритом натрия в соляной кислоте. Это позволило избежать выделения взрывоопасного азида 358 и получить гидразоны 356 с высокой степенью чистоты и выходом 80-95%.
Строение соединений 356 было подтверждено с помощью элементного анализа и ИК-спектроскопии. Так, в ИК-спектрах присутствует несколько полос поглощения в области 2210...2225 см"1, соответствующих валентным колебаниям циано- и азидог-рупп, уширенная полоса поглощения валентных колебаний связи NH гидразонной группы, а также полоса поглощения валентных колебаний С=0 связи карбонильной группы в области 1645... 1670 см"1 .
Для получения арилгидразонов, содержащих в молекуле гетероциклический фрагмент, удобным является использование реакции гидразонов 21 и 356 с гидразином и его производными [131-133].
Кипячением гидразонов 21 с гидразином или метилгидразином в спирте были получены 5-амино-4-арилгидразоно-2-метил-2,4-дигидропиразол-3-оны ЗбОа-г, е с выходом 60-75 %. N-Фенилпроизводные пиразолов синтезированы с выходом 85 % кипячением азидопроизводных 356 с фенилгидразином в толуоле в течение 5 часов.
Все синтезированные таким образом пиразолоны 360 в ИК-спектрах [124, 134, 136-140] имеют две полосы характеристических колебаний аминогруппы vas и vs при 3280...3290 и 3380...3390 см"1 и полосу поглощения валентных колебаний карбонила в области 1640... 1690 см"1. Спектры ПМР содержат наряду с сигналами протонов ароматического ядра и протонсодержащих заместителей двухпротонныи уширенный синглет аминогруппы при 7.50...8.00 м.д. и уширенный синглет (иногда явно не проявляющийся) протона гидразонной группы в слабом поле (10.50... 11.00 м.д. и более).
Таким образом, реакциями азосочетания ароматических солей диазония с производными малоновой кислоты и модификацией циано, сложноэфирной и карбокса-зидной групп производных 2-арилгидразоноуксусной кислоты получены разнообразные по структуре функционализированные арилгидразоны для проведения систематического исследования их реакций с электрофильными агентами.
Как было показано в литературном обзоре, гидразоны вступают в реакции с различными электрофильными агентами, в том числе и с образованием гетероциклических производных. Однако, несмотря на обширность проведенных исследований, в литературе не представлены электрофильные реакции с участием аминного атома азо -53 та гидразоннои группы и амидной группы с такими электрофильными циклизующими агентами как ортоэфиры, а также с биэлектрофильными агентами (галогенокетоны и пентафторпиридин).
Вовлечение арилгидразоноцианоацетамидов в реакции алкилирования и арилирования с галогенокарбонильными и полифторароматическими соединениями позволит не только получить новые сведения о реакционной способности функционализи-рованных арилгидразонов, но и в случае дальнейшей внутримолекулярной конденсации может быть удобным методом получения ряда новых гетероциклических производных.
В литературе описано алкилирование арилгидразонов а-оксобутиронитрила диазометаном [б]. С целью определения направления реакции функционализирован-ных гидразонопроизводных, содержащих два или несколько нуклеофильных центров, с галоидпроизводными нами было изучено взаимодействие арилгидразонов 107 и 21 с йодистым метилом и йодистым этилом с использованием различных растворителей, основных агентов и температурных режимов.
При этом было установлено, что оптимальными условиями протекания этого взаимодействия является нагревание от 40 до 80 С в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. Во всех случаях, несмотря на наличие в молекуле нескольких реакционных центров, образуются продукты алкилирования по аминному атому азота гид-разонного фрагмента молекулы.
Использование в этой реакции этилхлорацетата, содержащего два электро-фильных центра, также привело к образованию продуктов алкилирования по аминному атому азота 362. ос2н5
В этом случае не наблюдается образования производных пиразола 363, 364, что возможно по реакции Циглера-Торпа [151] при атаке атома углерода метиленовой группы по нитрильной или сложноэфирной функции. Не протекает также взаимодействие амидной группы арилгидразоноцианоацетамида 3626 со сложноэфирной группой с образованием триазипиндионов 365. При этом реакция алкилирования протекает очень медленно с большим избытком реагента, вероятно вследствие меньшей подвижности в нем атома хлора. Попытки интенсифицировать процесс с использованием более жестких оснований и повышения температуры к успеху не привели. По-видимому, для получения гетероциклических производных в этом случае необходимо использовать более реакционноспособные реагенты.
Известно, что высокой реакционной способностью по отношению к нуклео-фильным реагентам, как отмечалось в литературном обзоре, обладают перфторпири-дины. Использование фторсодержащих гидразонопроизводных позволило авторам [25] вовлечь гидразонную группу в гетероциклизацию с образованием пиридазинового цикла. Таким образом, для исследуемых нами гидразонов можно ожидать взаимодействия с образованием как линейного продукта замещения по одному из нуклеофиль -55 ных центров, так и циклического продукта с участием одновременно двух нуклео-фильных центров.
Нами было изучено взаимодействие арилгидразонов 269, производных цианук-сусной кислоты и малонодинитрила, с пентафторпиридином и показано, что при проведении реакции в диметилформамиде, в присутствии эквимолярного количества три-этиламина при 40-60С в течение 12-50 часов с выходами 40-94% образуются соответствующие производные 2-арил-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридил-4-ил)-гидразоно-малоновой кислоты 366.
Реакции алкилирования и арилирования
В спектре ПМР полученного соединения 361 отсутствуют сигналы диметиламино-группы и СН-фрагмента ацеталя, однако, наряду с сигналами ароматических протонов и протонов амидной группы, в области 3.9 м.д. имеется синглет N-метильного фрагмента. Масс-спектр содержит интенсивный пик молекулярного иона с m/z= 244 (16.54%). В ИК спектре наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний нитрила при 2200 см"1 и карбонильной группы при 1670 см" .
Таким образом, как и для реакции с ортоэфирами, продукты, образующиеся при взаимодействии с диметилацеталем, определяются строением используемых гидразонов. В случае отсутствия заместителя в амидном фрагменте атака электрофильного агента происходит по амидному атому азота. Это косвенно подтверждает возможность взаимодействия ортоэфиров в первую очередь с образованием прожуточного имидоэфира с участием именно амидной группы. Для замещенных по амидной функции гидразонов не реализуется процесс гетероциклизации вследствие малой реакционной способности исполь -78-зуемого реагента, и, как и в реакции с ортоэфирами, в таком случае наблюдается исключительно алкилирование (метилирование) гидразонного атома азота.
Синтез соединений, содержащих N-OH группу, является одним из путей получения новых потенциальных биологически активных соединений. Так, известно, что некоторые гидроксиламинопроизводные могут действовать как факторы клеточного деления [154]. Они являются компонентами антибиотиков, выделенных из микроорганизмов [154]. Полагают [163], что механизм их биологического действия обусловлен образованием комплексов с металлами, входящими в состав жизненно важных ферментов, а также обусловлен возможностью действия оксимов как потенциальных источников N0 [164, 165].
Кроме того, известно, что амидоксимы являются высокореакционноспособными соединениями, вступающими в широкий ряд химических превращений с образованием различных кислород- и азотсодержащих гетероциклов [166]. Однако, наиболее изученными являются алкил- и ариламидоксимы. Для функционализированных амидоксимов известны только простые реакции, не охватывающие весь спектр возможных превращений и гетероциклизации. Кроме того, не изучены соединения, которые имеют в структуре наряду с гидразонной группой такие активные группировки, как амидная и амидоксимная.
Наличие в молекуле арилгидразоноамидоксимов нескольких нуклеофильных центров предполагает образование в их реакциях с электрофильными циклизующими агентами нескольких циклических продуктов в зависимости от реакционной способности функциональных групп.
Принципиально возможно образование гетероциклических производных 387-39І при различных комбинациях участвующих нуклеофильных центров. Согласно литературным данным, наиболее вероятной является циклизация в 1,2,4-оксадиазолы 387, которая происходит уже при комнатной температуре [166], тогда как для образования триазинонов типа 388-390 необходимо длительное кипячение [167, 168].
Реакцию арилгидразонокарбамидоксимов 355 с триэтилортоформиатом проводили в ДМФА при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора. С помощью ТСХ было зафиксировано образование двух соединений, которые удалось разделить кристаллизацией из этилового спирта. На основании анализа данных спектров ИК, ПМР и масс-спектров (табл. 15) для одного из них была предложена структура арилгидразоно-1,2,4-оксадиазола 387.
Действительно, в спектрах ПМР соединений 387 (см. рисунок 3), по сравнению со спектрами исходных соединений 355, не происходит изменения в положении и мульти-плетности сигналов, обусловленнных резонансом протонов NH-гидразонной группы и NH-алкиламидной группы. Но присутствует однопротонный синглет при 9.5...9.7 м.д., который соответствует сигналу протона С(5)Н-оксадиазольного цикла, и отсутствуют сигналы протонов амино- и NOH-групп. Это свидетельствует о том, что исследуемое взаимодействие действительно происходит только с участием нуклеофильных центров амидоксимной группы (NH2 и N-OH) с образованием 2-арилгидразоно- алкил-2-(1,2,4)-оксадиазол-3-ил-ацетамидов 387.
Спектр ПМР второго продукта, выделенного с выходом 25%, характеризуется наличием сигналов протонов ароматического ядра, заместителя в амидном фрагменте, а также четырьмя уширенными синглетами, соответствующими протонам формильной группы и N(3)H триазольного цикла. В спектре ЯМР 13С имеется по два уширенных сигнала для атомов углерода С(4), С(5) и СН формильного остатка. Это может быть связано с обменным процессом между двумя изомерными формами.
Действительно, при регистрации спектров ЯМР при температуре 373К наблюдается один резонансный сигнал для каждой из групп N(1)H, СНО, С(4) и С(5). В ИК спектре, по сравнению со спектром оксадиазола, появляется полоса при 1710 см"1, характерная для карбонила формильной группы. Кроме того, имеется полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы амида при 1650 см"1. На основании данных спектроскопии ЯМР Ни С, ИК-, масс-спектров и элементного анализа (табл. 15, 31) полученному соединению было предложено строение 2-арил-5-формилимино-2,5-дигидро-Ш-(1,2,3) триазол-4-алкил-карбоксамида 393.
Образование в этих условиях триазола 393 является результатом реализации перегруппировки, предложенной Боултоном и Катрицким [169].
Механизм ее более подробно и детально изучен на примере "bond-switch" перегруппировки серусодержащих гетероциклических производных [169, 170]. Такие трансформации характерны для соединений, способных к образованию тиопенталеновых структур, в которых все три гетероатома, участвующие в перегруппировке, расположены практически линейно, причем длина одной связи несколько больше длины ковалентной связи, а длина другой - существенно меньше суммы Ван-дер-Ваальсовых радиусов. Эти структуры обычно описываются двумя каноническими формами. В случае 2-арилгидразоно-М-алкил-2-1,2,4-оксадиазол-3-ил-ацетамидов 387 также возможно образование пенталеновой структуры 394А с линейной трехцентровой четырехэлектронной 0-N-N связью, описываемой каноническими формами 387 и 394В. Причем структура 394В легко стабилизируется в результате 1,5-сдвига протона и образования 5-формилимино-1,2,3 82 триазола 393. В перегруппировке участвует лишь Е-изомер, поскольку только для него может реализоваться пространственно благоприятная структура для образования пентале-новой системы [170]. Z-Изомер в процессе не участвует и, по-видимому, в этих условиях выделяется в виде гидразоноизоксазола 387.
Реакции гетероциклизации арилгидразоноцианоацет амидов с ортоэфирамиидиметилацеталем
Действительно, в спектре ПМР (табл. 21) продукта присутствуют сигналы протонов ароматического ядра и заместителей, появился синглет метальной группы при С(3) в области 2.29 м.д. и нет сигналов протонов, связанных с атомами азота. В масс-спектре присутствует молекулярный пик с интенсивностью 5.47%, а также пики осколочных ионов с m/z= 162 (ArNCCH3+, 100%) и m/z= 121 (Ar+\ 24.26%).
Реакция пиразолонов 360 с ортоэфирами в сухом лг-ксилоле дает с хорошими выходами родственные 2-арил-2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазин-7-оны (420).
В спектрах ПМР (табл. 21) пиразолотриазинов 420 содержатся синглеты N-метильной группы в области 3.7 м.д. и С(3)Н триазина около 9.3... 9.5 м.д., а также АА ВВ система ароматического ядра (см. рисунок 6). В ИК-спектре присутствует характеристическая полоса поглощения валентных колебаний метильной группы при 2920...2950 см"1. Колебания циклической ОО связи наблюдаются в области 1645... 1650 см"1 и C=N связей -в области 1570... 1610 см"1. В масс-спектрах всех полученных соединений имеется пик молекулярного иона высокой интенсивности (30...35%). При электронном ударе в масс-спектре наблюдали только два осколочных иона, соответствующих катион-радикалам ArNCH + (100%) и Аг+-(30...32%).
Предложенный механизм реакции гидразонопиразолов 360 с этилортоформиатом, включающий первоначальное образование азометина 421 по аминогруппе гетероцикла, подтверждается при использовании в данной реакции менее активных триэтилортоацетата и триэтилортопропионата. При этом единственными продуктами явились иминоэфиры 422, дальнейшая циклизация которых в пиразолотриазины типа 419 в используемых нами условиях не происходила. N-N
Строение продуктов 422 подтверждали спектральными данными (табл. 21). Так, наряду с сигналами, характерными для исходного пиразолона, в спектре ПМР присутст -96-вовали сигналы протонов R2, отсутствовал уширенный синглет аминогруппы и в областях
Спектральные характеристики пиразоло[3,4-е][1,2,4]триазинонов 419, 420 и арилгидразо нопиразолилиминоэфиров 4 № соед. ИК спектр, v, см"1 СН, С=0, C=N Спектр ПМР, AMCO-D6, 5, м.д., КССВ (J), Гц 3440 см"1, две полосы поглощения валентных колебаний этильной группы при 2980 и 2940 см"1, а также характеристические полосы поглощения карбонильной и C=N-rpynn при 1670... 1655 см" и 1590 см", соответственно. В масс-спектрах присутствует пик молекулярного иона интенсивностью 46-67%. При электронном ударе распад начинается с отрыва этильной, этокси-, арильной и NH-арильной групп
Таким образом, нами исследованы реакции арилазоаминопиразолонов с электро-фильными агентами, и показано, что алкилирование хлоруксусным эфиром, взаимодействие с диметилформамидодиметилацеталем, пентафторпиридином, хлорангидридом то-луиловой кислоты, триэтилортоацетатом и триэтилортопропионатом приводит к продуктам взаимодействия только по одному нуклеофильному центру молекулы. В случае использования ортомуравьиного эфира легко происходит образование триазинового цикла, аннелированного к пиразолу. Разработан новый удобный способ получения 2-арил-2,6-дигидропиразоло[3,4-е][1,2,4]триазин-7-онов.
Успешный синтез и наработка в достаточных количествах цианоарилгидразонов 356, содержащих в молекуле карбоксазидную группу, позволили приступить к изучению характерных для карбоксазидов реакций, например перегруппировки Курциуса, которая в зависимости от условий проведения, может служить методом синтеза широкого ряда производных 1,2,4-триазола 428-430:
Однако, при кипячении арилгидразоноцианоацетазидов 356 в этиловом спирте, в толуоле, в ксилоле с алифатическими аминами, карбоновыми кислотами и с этилатом натрия, хотя и фиксировалось с помощью ТСХ образование новых соединений, но выход был настолько мал (даже при длительном кипячении в течение 1-2 недель), что выделение и идентификация их не представлялись возможными.
И только при кипячении в уксусном ангидриде уже через несколько минут наблюдалось образование продукта, которому на основании данных элементного анализа, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, а также спектроскопии ПМР (табл. 22) было предложено строение 2-арил-1-ацетил-5-оксо-2,5-дигидро-1#-1,2,3-триазол-4-карбонитри-лов 431.
Этот метод позволил получить в одну стадию Ы -дизамещенные функционализи-рованные 1,2,3-триазолоны, ранее не доступные при использовании классических методов синтеза 1-замещенных триазолов реакцией циклоприсоединения азидов к ненасыщенным соединениям, либо 2-замещенных соединений - окислением озазонов и дегидратацией а-гидразонооксимов [13].
Механизм этого взаимодействия включает атаку ацилирующего агента по а-атому азота азидной группы с последующим взаимодействием с аминным атомом гидразона и отщеплением молекулы азота, аналогично образованию имидазолов в реакции 1Ч-арил-2-азидоацетамидов [173].
Для развития предложенного метода синтеза триазолов, были проведено исследование этой реакции с использованием различных хлорангидридов и ангидридов кислот. При кипячении ацилазидов 356 в толуоле с эквимолярным количеством ацилирующего агента в течение 8 часов с выходом 50- 60 % были выделены 2-арил-1-ацил-5-оксо-2,5-дигидро-1Я-1,2,3-триазол-4-карбонитрилы433.
В ИК спектрах (табл. 22) полученных триазолопроизводных 431, 433, наряду с полосой поглощения в области 2245...2250 см"1, соответствующей валентным колебаниям нитрильной группы, присутствуют полосы поглощения валентных колебаний карбонила N-ацильной группы в области 1760... 1740 см"1 и СО, входящей в триазольный цикл, в области 1720... 1725 см"1. В масс-спектрах соединений 431, 433 присутствуют пики молекулярных ионов (М +, 5-20 %). Характерным также является присутствие иона [M-COR2] + с интенсивностью 24-100%. Наряду с ними содержатся пики ионов, соответствующих фрагментации триазолонового цикла.