Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Реакции азотсодержащих ацеталей и альдегидов с ароматическими нуклеофилами. (Литературный обзор) 16
1. Межмолекулярные реакции с участием азотсодержащих ацеталей 17
1.1. Синтез производных диарилметана 17
1.2. Синтез производных изохинолина и изохромана (реакция Пикте-Шпенглера) 24
1.3. Синтез производных триптамина (синтез индолов по Фишеру) 26
1.4. Реакции азотсодержащих ацеталей с производными индола 29
2. Внутримолекулярные реакции с участием азотсодержащих ацеталей 31
2.1. Синтез индолов 32
2.2. Синтез производных пирролидина. Циклизация амидов карбоновых кислот 38
2.3. Синтез конденсированных производных имидазола 46
2.4. Синтез изохинолинов 48
2.5. Синтез хинолинов 50
2.6. Синтез конденсированных шестичленных циклов 52
2.7. Синтез производных бензазепина 61
3. Заключение 73
ГЛАВА 2. Взаимодействие азотсодержащих ацеталей с фенолами (обсуждение результатов) 75
1. Взаимодействие фенолов с -, - и -аминоацеталями 76
1.1. Синтез ациклических полифенолов 77
1.1. Синтез макроциклических полифенолов – каликс[4]резорцинов 86
2. Взаимодействие фенолов с ацеталями, содержащими фрагмент мочевины
2.1. Синтез арилзамещенных имидазолидин-2-онов 98
2.2. Синтез 2-арилпирролидинов 118
3. Взаимодействие фенолов с триазин- и пиримидинсодержащими ацеталями 151
3.1. Взаимодействие фенолов с триазинсодержащими ацеталями. Синтез солей имидазотриазиния 152
3.2. Взаимодействие фенолов с пиримидинсодержащими ацеталями
4. Взаимодействие фенолов с пиридоксалем. Синтез 1-арилфуропиридинов 177
5. Исследование биологической активности синтезированных соединений
5.1. Целевой синтез гидрохлорида 7-гидрокси-6-метил-1-(3-метил-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридиния 185
5.2. Исследование биологической активности полученных соединений 188
Основные результаты и выводы 191
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 194
Список сокращений и условных обозначений. 304
Список литературы
- Реакции азотсодержащих ацеталей с производными индола
- Синтез изохинолинов
- Взаимодействие фенолов с ацеталями, содержащими фрагмент мочевины
- Исследование биологической активности полученных соединений
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Гетероциклические соединения являются одним из важнейших классов органических соединений и играют огромную роль как в природе, так и в науке и технике. Получению и изучению различных свойств этих соединений неизменно уделяется значительное внимание химиков во всем мире. При этом одним из ключевых моментов в создании новых типов практически полезных соединений является разработка удобных методов их синтеза.
Хорошо известно, что азотсодержащие ацетали и альдегиды находят широкое применение в качестве синтетических блоков для получения различных классов гетероциклических соединений. Важную роль в химии этих соединений играют их реакции с ароматическими нуклеофилами. Следует особо отметить, что межмолекулярные реакции азотсодержащих ацеталей с ароматическими нуклеофилами представлены всего тремя направлениями, причём два из них – синтез индолов по Фишеру и синтез изохинолинов по реакции Пикте-Шпенглера – хорошо известны и изучены. Единственным отличием этих реакций от их классических вариантов является использование в качестве карбонильной компоненты аминоацеталей, при этом азотсодержащие фрагменты в структуре ацеталя представлены только аминогруппами. Отсутствуют примеры межмолекулярных реакций с одновременным участием в них азотсодержащей группы.
В то же время, внутримолекулярные варианты этих реакций, в которых ароматический заместитель входит в состав молекулы ацеталя, представлены в литературе в значительно большем объёме и гораздо более разнообразны. Как правило, в этих реакциях во взаимодействие с ацетальной группой вовлекается не только ароматический нуклеофил, но и азотсодержащий фрагмент. Результатом этих двух последовательных процессов является формирование азотсодержащего гетероциклического фрагмента, сопряжённого с ароматическим циклом. В качестве примеров можно привести образование производных пирролидино-изохинолина, пирролидиноизоиндола, пиразиноизохинолина, конденсированных производных имидазола и имидазолидина.
Многие из этих соединений представляют значительный интерес с точки зрения их, биологической активности и практического применения. Так, 2-(цик-логексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиразино[2,1-а]изохинолин-4-он (Празиквантел), а также его многочисленные производные являются противо-гельминтными препаратам. Полициклические производные пирролидина входят в скелет многих известных алкалоидов. Соединения, имеющие в своём составе пирролидиновый цикл, замещённый у -атома углерода, были запатентованы в качестве ингибиторов рецепторов сомастатина, модуляторов глутаматных рецепторов, антагонистов Н3-рецепторов гистамина, противораковых препаратов, ингибиторов PI3-киназы, препаратов для лечения психических и нейрофизиологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера. Различные производные имидазол-2-она являются антиоксидантами in vivo и входят в состав многих биологически активных соединений. Скелет имидазол-2-она входит в основу нуклеотидного антибиотика Nikkomycin X. Кроме того, имидазол-2-
оны используются для исследования механизма регулирования глазного давления, как модуляторы протеингеназы С, проявляют антиконвульсионную активность.
Не менее важную роль в жизни человека играют соединения, имеющие в своём составе фенольные и полифенольные фрагменты. Полифенолы, такие, как флавоноиды, таннины, антоцианы, лигнин, меланины, широко распространены в живой природе. Хорошо известна антиоксидантная активность фенолов – от -токоферола, главного липофильного антиоксиданта в организме человека, до ионола (4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенола), использующегося в качестве антиок-сидантной пищевой добавки Е321, антиоксидантной добавки в косметике, лекарствах, топливе для реактивных двигателей, резиновых и нефтяных продуктах. Чрезвычайно разнообразна биологическая активность фенолов и их производных. В качестве примеров можно привести адреналин – основной гормон мозгового вещества надпочечников, а также нейромедиатор; широко известный анальгетик парацетамол, противоопухолевый и антиэстрогенный препарат тамокси-фен и множество других. Полимеры и олигомеры на основе фенолов – феноло-формальдегидные и резорцино-альдегидные смолы – находят применение во всех областях техники, от машиностроения до производства клеев и лаков. Особо следует отметить макроциклические олигомеры, получаемые в результате конденсации фенолов, в частности, резорцина, и альдегидов – каликсарены, проявляющие целый спектр уникальных свойств – от способности к самоорганизации в растворе с образованием супрамолекулярных структур до селективного связывания различных биологических молекул.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о значительном потенциале реакций азотсодержащих ацеталей с ароматическими соединениями для синтеза разнообразных гетероциклических соединений, имеющих в своём составе арильный фрагмент. Наряду с этим, как уже говорилось, подавляющее большинство этих реакций являются внутримолекулярными, межмолекулярные же реакции изучены слабо. До настоящего момента практически неизвестны реакции азотсодержащих ацеталей с такими сильными нуклеофилами, как фенолы. Учитывая уже упоминавшуюся привлекательность фенолов и полифенолов с точки зрения создания биологически активных соединений, антиоксидантов, селективных комплексообразователей, использование их в качестве нуклеофилов в реакциях с азотсодержащими ацеталями представляет большой интерес. Следует отметить, что важным преимуществом этих реакций по сравнению с внутримолекулярными является возможность легко и в широких пределах варьировать как ацетальную, так и ароматическую компоненты. Это обстоятельство, а также возможность участия в реакции наряду с фенольным нуклеофилом и азотсодержащей группы, делает исследования в этой области химии азотсодержащих ацеталей весьма перспективными с точки зрения синтеза новых классов как гетероциклических, так и макроциклических и ациклических соединений, в том числе обладающих практически полезными свойствами.
Целью работы являлось создание нового подхода к синтезу полифеноль-ных, макроциклических и гетероциклических соединений, основанного на межмолекулярном алкилировании фенолов -, -, -аминоацеталями и их функциональными производными.
Реализация поставленной цели складывалась из решения следующих взаимосвязанных задач:
-
Изучение взаимодействия резорцина и его производных с -, - и -ами-ноацеталями. Разработка метода синтеза ациклических полифенолов и ка-ликс[4]резорцинов, модифицированных аминогруппами по нижнему «ободу» молекулы.
-
Изучение взаимодействия различных многоатомных фенолов с (2,2-ди-метоксиэтил)мочевинами (-уреидоацеталями) и (4,4-диэтоксибутил)мочеви-нами (-уреидоацеталями). Разработка новых методов синтеза гетероциклических соединений (имидазолидин-2-оны, 2-арилпирролидины) и каликс[4]резор-цинов, модифицированных мочевинными фрагментами по нижнему «ободу» молекулы.
-
Изучение взаимодействия многоатомных фенолов с ацеталями, имеющими в своём составе фрагменты пиримидина и симм-триазина. Разработка метода синтеза новых гетероциклических и полифенольных соединений, имеющих в своём составе пиримидиновый и симм-триазиновый фрагмент.
-
Установление общих закономерностей протекания этих реакций: влияния структуры азотсодержащих ацеталей (природа азотсодержащего фрагмента, длина метиленового спейсера между ацетальной группой и азотсодержащим фрагментом), экспериментальных условий на направление реакций и их синтетический результат.
Научная новизна. Разработана новая стратегия синтеза различных классов полифенольных, макроциклических и гетероциклических соединений, на основе межмолекулярного алкилирования фенолов -, -, -аминоацеталями, в случае их функциональных производных дополнительно сопровождающегося внутримолекулярным алкилированием атома азота. Установлены общие закономерности протекания этих реакций и продемонстрирована зависимость их синтетического результата от структуры исходного азотсодержащего ацеталя.
Впервые изучены реакции -, - и -аминоацеталей с фенолами в присутствии кислотного катализатора, приводящее к образованию неизвестных ранее либо ациклических полифенолов – производных дифенилметана, либо макро-циклических олигомеров – каликс[4]резорцинов. Установлено влияние положения электроноакцепторного аммониевого заместителя относительно ацетальной группы, а также условий реакции (растворителя и используемой в качестве катализатора кислоты) на её синтетический результат.
Впервые проведено исследование реакции - и -уреидоацеталей с многоатомными фенолами в кислой среде. Показано, что взаимодействие этих ацета-лей с фенолами в результате внутримолекулярного замыкания гетероциклического кольца с участием амидного атома азота, приводит к образованию гетероциклических соединений – изомерных арилзамещённых имидазолидин-2-онов и
2-арилпирролидинов. Впервые показано, что имидазолин-2-оны способны выступать в качестве электрофилов в реакциях с фенолами.
Получен первый представитель имидазолидин-2-онов, содержащий положительно заряженный атом азота в имидазолидиновом цикле, а также представители нового класса макроциклических соединений – производные 1,3,11(2,1),9(1,2)-тетрапирролидина-2,10(1,3),6,14(1,4)-тетрабензолациклогекса-декафана.
Впервые обнаружено, что под действием сильных кислот происходит разрыв C-N связи пирролидинового цикла в 2-нафтилпирролидин-1-карбоксамидах, что позволило осуществить синтез новых дибензоксантенов, производных диа-рилбутана и каликс[4]резорцинов, модифицированных мочевинными фрагментами.
Впервые изучено взаимодействие фенолов с ацеталями, содержащими в своём составе фрагменты пиримидина и 1,3,5-триазина. Установлено, что эти реакции в зависимости от природы гетероциклического фрагмента приводят к образованию гетероциклических соединений – арилзамещенных солей имида-зотриазиния, производных имидазооксадиазоцина и пиримидинсодержащих 2-арилпирролидинов, либо к ациклическим полифенолам – производным диарил-метана. Обнаружено, что производные диарилметана, имеющие в своём составе фрагмент 1,3,5-триазина, подвергаются необычному деарилированию в кислой среде с образованием солей имидазотриазиния.
Впервые изучена реакция гидрохлорида пиридоксаля (витамин В6) с различными фенолами в присутствии минеральных кислот, приводящее к образованию неизвестных ранее 1-арилфуропиридинов. Продемонстрирована возможность использования в реакциях с азотсодержащими альдегидами пиразолонов в качестве нуклеофильных реагентов на примере реакции пиридоксаля с 1-фенил-3-метил-5-пиразолоном.
Практическая значимость работы. Разработан оригинальный одностадийный метод синтеза новых азотсодержащих полифенолов – производных диа-рилметана и каликс[4]резорцинов, модифицированных аминогруппами по нижнему «ободу» молекулы, основанный на кислотно-катализируемой реакции -, - и -аминоацеталей с многоатомными фенолами.
Разработан одностадийный метод синтеза арилзамещённых имидазоли-дин-2-онов, основанный на внутримолекулярной циклизации -уреидоацеталей в присутствии фенолов и позволяющий получать целевые соединения с высокими выходами.
Разработан одностадийный метод синтеза ранее неизвестных 2-арилпирро-лидин-1-карбоксамидов на основе реакции фенолов с -уреидоацеталями, катализируемой трифторуксусной кислотой. Предлагаемый метод не требует использования дорогостоящих и/или токсичных реагентов и катализаторов, позволяет осуществлять синтез целевых соединении в мягких условиях и с высокими выходами.
Разработан метод синтеза неизвестных ранее дибензоксантенов, производных диарилбутана и каликс[4]резорцинов, содержащих мочевинные фрагменты
и недоступных при использовании классических методов их получения, на основе кислотно-катализируемого раскрытия пирролидинового цикла в 2-нафтил-пирролидин-1-карбоксамидах.
Разработан новый метод синтеза полифенолов, содержащих 1,3,5-триази-новый фрагмент, а также неизвестных ранее арилзамещённых солей имидазотри-азиния на основе реакции триазинсодержащих ацеталей с многоатомными фенолами.
Разработан метод синтеза новых пиримидинсодержащих 2-арилпирроли-динов, а также оксадиазоцинов, аннелированных с имидазольным циклом, на основе реакции фенолов с ацеталями 4-((пиримидин-2-ил)амино)бутаналя и ((пи-римидин-2-ил)амино)уксусного альдегида, соответственно.
Разработан новый одностадийный метод синтеза неизвестных ранее 1-арилфуропиридинов, основанный на кислотно-катализируемой реакции гидрохлорида пиридоксаля (витамин В6) с различными фенолами.
Осуществлён целенаправленный синтез запатентованного в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликозилирования гидрохлорида 7-гид-рокси-6-метил-1-(3-метил-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридиния, базирующийся на кислотно-катализируемой реакции пиридоксаля с 1-фенил-3-метил-5-пиразолоном.
Методы исследования. Соединения получены с использованием разнообразных методов органического синтеза. Состав и структура соединений доказаны с использованием ряда современных физико-химических методов: масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 1H, 13C, двумерной ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, а также данных рентгеноструктурного анализа (РСА) и элементного анализа.
Положения, выносимые на защиту:
Метод синтеза новых азотсодержащих полифенолов – производных диа-рилметана и каликс[4]резорцинов, модифицированных аминогруппами по нижнему «ободу» молекулы, основанный на кислотно-катализируемой реакции -, - и -аминоацеталей с многоатомными фенолами.
Метод синтеза арилзамещённых имидазолидин-2-онов, основанный на внутримолекулярной циклизации -уреидоацеталей в присутствии фенолов.
Метод синтеза 2-арилпирролидин-1-карбоксамидов на основе реакции фенолов с -уреидоацеталями, катализируемой трифторуксусной кислотой.
Метод синтеза дибензоксантенов, производных диарилбутана и ка-ликс[4]резорцинов, содержащих мочевинные фрагменты на основе кислотно-катализируемого раскрытия пирролидинового цикла в 2-нафтилпирролидин-1-кар-боксамидах.
Метод синтеза полифенолов, содержащих 1,3,5-триазиновый фрагмент, а также арилзамещённых солей имидазотриазиния на основе реакции триазинсо-держащих ацеталей с многоатомными фенолами.
Метод синтеза пиримидинсодержащих 2-арилпирролидинов, а также окса-диазоцинов, аннелированных с имидазольным циклом, на основе реакции фенолов с ацеталями 4-((пиримидин-2-ил)амино)бутаналя и ((пиримидин-2-ил)ами-но)уксусного альдегида, соответственно.
Метод синтеза 1-арилфуропиридинов, основанный на кислотно-катализируемой реакции гидрохлорида пиридоксаля (витамин В6) с различными фенолами.
Целенаправленный синтез запатентованного в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликозилирования гидрохлорида 7-гидрокси-6-ме-тил-1-(3-метил-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-1,3-дигидрофуро-[3,4-c]пиридин-5-иния, базирующийся на кислотно-катализируемой реакции пи-ридоксаля с 1-фенил-3-метил-5-пиразолоном.
Полученные в рамках диссертационной работы результаты и сформулированные на их основе выводы и положения, выносимые на защиту, являются новым крупным достижением в органической химии и химии гетероциклических соединений, которое заключается в создании оригинальной стратегии синтеза различных классов полифенольных, макроциклических и гетероциклических соединений, основанной на межмолекулярном С-алкилировании ароматического ядра фенола аминоацеталями, в случае их функциональных производных сочетающимся с внутримолекулярным алкилированием атома азота.
Личный вклад соискателя. Автором диссертации сформулированы цели, задачи и основные направления исследования, проведен анализ и систематизация литературных данных по теме исследования, выполнена основная часть экспериментальных исследований; полученные результаты обработаны, проанализированы и систематизированы в научные статьи и доклады. Часть работ выполнена под руководством автора в рамках дипломных работ студентов ФГБОУ ВО «КНИТУ», а также диссертационных работ аспиранта ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Хакимова М.С. и аспиранта ФГБОУ ВО «КНИТУ» Смолобочкина А.В.
Исследования антибактериальной и антигрибковой активностей проводились совместно с д.б.н., проф. В.В. Зобовым, A.Д. Волошиной и Н.В. Кулик в лаборатории Химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, а также совместно с к.х.н И.А. Остерманом в НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ. Исследование цитотоксичности проводилось к.х.н И.А. Остерманом в НИИ ФХБ имени А.Н.Белозерского МГУ. Рентгеноструктурные исследования выполнены в лаборатории Дифракционных методов исследования ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН д.х.н. А.Т. Губайдуллиным, д.х.н., проф. Литвиновым, к.х.н. Д.Б. Криволаповым, к.х.н. Ю.К. Ворониной. ЯМР исследования проводились в лаборатории Радиоспектроскопии ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН д.х.н. Ш.К. Латыповым и к.х.н. В.В. Сякаевым. Масс-спектры и данные элементного анализа получены в лаборатории Физико-химического анализа ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН под руководством к.х.н. И.Х. Ризванова.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на российских и международных конференциях: ХI и XII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008, Суздаль, 2009), International Congress on Heterocyclic Chemistry «KOST-2015» (Москва, 2015), III International Conference «Chemistry in Federal Universities» (Екатеринбург, 2015), Уральском научном форуме «Современные
проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014), VI International Conference «Chemistry of Nitrogen-containing Heterocycles» CNCH-2012 (Харьков, 2012), V International Symposium “Design and Synthesis of Supramolecular Architectures” (Казань, 2009), X International Seminar on Inclusion Compounds (Казань, 2005).
Диссертант является автором 41 статьи, из них 35 статей по материалам диссертации, опубликованных в отечественных и международных научных журналах, рекомендованных ВАК РФ и включённых в международные системы цитирования Scopus, Chemical Abstracts и Web of Science.
Работа выполнена в лаборатории Элементоорганического синтеза им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, является частью исследований в соответствии с научным направлением Института по государственным бюджетным темам: «Молекулярный дизайн селективных циклофановых рецепторов и конструирование супрамолекулярных систем, обладающих ионофор-ными, каталитическими и сенсорными свойствами на основе амфифильных ка-ликсаренов, дендримеров, полимеров, ионов металлов и ПАВ» (№ гос. регистрации 0120.0503493), «Молекулярный дизайн новых трехмерных синтетических рецепторов на основе каликс[4]резорцинов с целью создания избирательных сорбентов и каталитических комплексов и применения для распознавания химических объектов» (№ гос. регистрации 01.20.0005787), «Синтез и изучение гетероциклических, гетеромакроциклических и клешневидных соединений, содержащих в своей структуре (арил)гетероарил-(гетероарил)арильные и дитерпеноид-ные фрагменты, способные взаимодействовать с периферическими участками биомишеней вне их активного центра. Молекулярно-фармакологический анализ связи «химическая структура – биологическая активность» с целью отбора перспективных препаратов, действующих на патогенез заболеваний» (№ гос. регистрации 01201455262, код ФАНО № 0093-2014-0004, 2014-2016 гг.). Работа поддержана РФФИ (гранты 05-03-32136, 08-03-00512, 02-03-33037, 12-03-31138, 14-03-31740, 14-03-00191, 15-43-02088), РНФ (грант № 14-50-00014), грантом министерства образования и науки Германии BMBF RUS 02/034, грантом президента РФ для государственной поддержки молодых российских учёных (МК-1459.2008.3), программой № 7 президиума РАН.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 340 страницах машинописного текста, включает 31 рисунок, 141 схему, 9 таблиц и состоит из введения, обзора по реакциям азотсодержащих ацеталей с ароматическими нуклеофилами (первая глава), обсуждения результатов (вторая глава), выводов, экспериментальной части (третья глава) и 327 библиографических ссылок (список литературы).
Реакции азотсодержащих ацеталей с производными индола
Впервые синтез производных диарилметана конденсацией ацеталей аминоуксусного альдегида с рядом двухатомных фенолов описан коллективом немецких авторов в 1930-х годах [39–41]. Однако, поскольку выводы о структуре продуктов реакции сделаны авторами только на основании данных элементного анализа, эти работы в настоящий момент представляют скорее исторический интерес.
Более поздние публикации, описывающие аналогичные реакции, носят единичный и отрывочный характер [42–46]. В качестве нуклеофилов в подавляющем большинстве случаев были использованы алкиловые эфиры многоатомных фенолов, либо сами фенолы. Следует отметить, что большинство примеров использования фенолов в качестве нуклеофилов в реакциях с азотсодержащими ацеталями относится именно к синтезу производных диарилметана.
Так, взаимодействием фенола с диметилацеталем аминоацетальдегида было получено соединение 2. Интересно отметить, что авторами был выделен только продукт пара-замещения ароматического цикла (Схема 1.1) [42].
В той же работе описано взаимодействие диэтилацеталя 3-((1-фенилпропан-2-ил)амино)пропаналя 3 с фенолом и метоксибензолом, приводящее к образованию соответствующих производных диарилметана 4 (Схема 1.2).
Схема 1.2 Имеются также сведения о реакции ацеталей N-замещённых производных аминоуксусного альдегида 5 с бензолом, приводящей к образованию производных дифенилметана 6. Примечательно, что для успешного протекания реакции необходимо использование качестве катализатора значительного избытка трифторметансульфокислоты (Схема 1.3) [46].
Реакция диэтилацеталя N,N-диэтиламиноуксусного альдегида 5b с дигалогенбензолами в присутствии избытка трифторметансульфокислоты приводит к образованию соединений 9 в виде смеси региоизомеров (Схема 1.5) [46].
Авторами еще одной работы был осуществлён синтез фторсодержащего производного диарилметана 10 взаимодействием диэтилацеталя аминоуксусного альдегида с фторбензолом в серной кислоте (Схема 1.6) [44].
Взаимодействием ацеталей аминоуксусного альдегида 1a,b с 1,2-бис(3,4-диметоксифенил)этаном были получены производные дибензоциклогептана 11 – аналоги известного антидепрессанта аминептина (Схема 1.7) [43,45]. Схема 1.7
При попытке осуществить С-ацилирование 1,2,4-триметоксибензола (2,2-диэтокси)ацетонитрилом 12 по реакции Хеша был получен трис(2,4,5-триметоксифенил)метан 13 с выходом 17% [47]. Следует отметить, что в ходе реакции происходит замещение цианогруппы арильным фрагментом. В той же работе описан синтез 2,2-бис(2,4,5-триметоксифенил)ацетамида 15 взаимодействием 2,2-диэтоксиацетамида 14 с 1,2,4-триметоксибензолом (Схема 1.8). Схема 1.8
Интересно, что взаимодействие того же 1,2,4-триметоксибензола с 3,3-диметоксипропионитрилом 16 в присутствии трифторметансульфокислоты приводит к образованию 3,3-бис(2,4,5-триметоксифенил)пропионитрила 17, замещения цианогруппы при этом не наблюдается (Схема 1.9) [48]. Имеется также упоминание о синтезе производного бис(индолил)метана 19 взаимодействием 1-метил-5-метоксииндола с альдегидом 18 в присутствии трифторида бора (Схема 1.10) [49].
Весьма интересным является изученное группой исследователей взаимодействие 2-метилрезорцина с соединениями 20, содержащими четыре ацетальных группы, жёстко закреплённых на каликсареновой матрице. Продуктами реакции в этом случае являлись каликс[4]резорцины 21, имеющие в своём составе четыре диарилметановых фрагмента (Схема 1.11) [50,51].
Схема 1.11 Описано также взаимодействие 2-метилрезорцина с соединениями 22, приводящее к образованию каликсаренов 23. Интересно, что в данном случае авторам удалось ввести в молекулу каликсарена только два диарилметановых фрагмента, что, по-видимому, связано со стерическими затруднениями, создаваемыми метильными группами (Схема 1.12) [50,52].
Реакция Пикте-Шпенглера – взаимодействие ацеталей и альдегидов с производными -фенилэтиламина – описана в большом количестве публикаций и широко используется для синтеза изохинолинов и изохроманов [4–7]. В то же время, включённые в настоящий обзор примеры использования в этой реакции азотсодержащих ацеталей в качестве карбонильной компоненты сравнительно немногочисленны. Группой авторов описан синтез аналога фталасцидина 25, обладающего антипролиферативным действием, обработкой 2,5-дикетопиперазина 23 триметилхлорсиланом с образованием соответствующего лактима и его последующим взаимодействием с фталимидоацеталем 24 (Схема 1.13) [53].
Конденсацией того же ацеталя 24 с хиральным сульфонамидом 26 в присутствии эфирата трехфтористого бора было получено производное тетрагидроизохинолина 27 – промежуточное соединение в синтезе лекарственного препарата празиквантела (Схема 1.14) [15].
Синтез изохинолинов
Многочисленные примеры синтеза изохинолинов по Померанцу-Фричу обобщены в нескольких обзорах и книгах [90–92]. В связи с этим в данном обзоре мы ограничились только теми из них, в которых одновременно с формированием изохинолинового цикла происходит образование связи С-С в 4 положении с участием карбонильной группы, как наиболее соответствующих тематике обзора.
Следует отметить, что в целом число примеров реакции Померанца-Фрича, приводящей к образованию 4-замещенных изохинолинов, невелико. Имеются всего две работы, описывающие взаимодействие ацеталей N бензиламиноацетальдегида 129 с производными бензальдегида, приводящее к образованию конденсированных инденоизохинолинов 130 (Схема 1.47) [93,94]. На первой стадии реакции в результате внутримолекулярной циклизации ацеталей 129 образуются производные 1,2-дигидроизохинолина. Последующая межмолекулярная реакция этих промежуточных соединений с молекулой бензальдегида приводит к конечным инденоизохинолинам 130.
Весьма близкой к реакции Померанца-Фрича является циклизация N-(2,2-диметоксиэтил)бензамида 131, описанная в единственной работе [95]. Следует отметить возможность проведения этой реакции без предварительного выделения исходного бензамида (Схема 1.48).
В отличие от многочисленных производных изохинолина, получаемых по реакции Померанца-Фрича, круг хинолинов, синтезированных с использованием азотсодержащих ацеталей, ограничен лишь несколькими примерами.
В частности, описана внутримолекулярная циклизация N-арилзамещенных амидов (3,3-диметокси)пропионовой кислоты 134, 136, приводящая к образованию хинолинов, имеющих в ароматическом фрагменте метоксильные группы и нитрогруппу [96], а также фтор и метильную группу (Схема 1.49) [97].
Имеются также две работы, описывающие синтез замещённых хинолинов 139 взаимодействием 2-формил-3,3-диметоксипропионитрила 138 с ароматическими аминами (Схема 1.50) [98,99]. Вероятно, реакции протекают через промежуточное образование соответствующего основания Шиффа, которое в дальнейшем подвергается внутримолекулярной циклизации в кислой среде.
Здесь же следует упомянуть внутримолекулярную циклизацию ацеталей 140 в присутствии трифторуксусной кислоты, приводящую к образованию трифторацетатов пиримидоиндолизиния 141 (Схема 1.51) [100]. При этом конечный продукт авторами в индивидуальном виде не выделялся и был зафиксирован лишь методом ЯМР-спектроскопии.
Соединения с двумя насыщенными шестичленными циклами, образующиеся в результате внутримолекулярной циклизации азотсодержащих ацеталей, можно разделить на две большие группы – бициклические соединения, имеющие в своём составе мостиковый атом азота, и производные гексагидропиразино[2,1-a]изохинолина – аналоги лекарственного препарата Празиквантела. Во всех случаях одной из ключевых стадий реакции является внутримолекулярная атака неподелённой электронной пары амидного атома азота на образующийся в ходе реакции карбокатион. 2.6.1. Соединения с мостиковым гетероатомом
Этот класс соединений представлен производными 3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-она. В работе немецких авторов [101] описан стереоселективный синтез пиперазинотетрагидроизохинолинов 143 путем катализируемой трифторуксусной кислотой внутримолекулярной циклизации замещенных N-(2,2-диметоксиэтил)амидов фенилаланина 142 (Схема 1.52).
Аналогичное превращение с использованием в качестве катализатора и растворителя муравьиной кислоты описано в более поздней работе [10] (Схема 1.53). Следует отметить, что в данном случае происходит одновременное снятие защитной трет-бутоксикарбонильной группы, внутримолекулярная циклизация промежуточного продукта и восстановительное метилирование атома азота. 66-95%
Авторами еще одной работы [102] был разработан подход к синтезу пиперазинотетрагидроизохинолинов 147, основанный на внутримолекулярной реакции Пикте-Шпенглера, в качестве катализатора при этом использовалась муравьиная кислота (Схема 1.54). Следует отметить, что использование в качестве катализаторов п-толуолсульфокислоты, камфорсульфокислоты и сульфоновой кислоты не приводит к образованию целевых продуктов.
В ещё одной работе [103] описан синтез широкого круга производных пиперазинотетрагидроизохинолина 151 и 153, осуществлённый на твёрдой подложке. В качестве катализатора и растворителя также использовалась муравьиная кислота. Следует отметить высокую регио- и диастереоселективность описанной реакции (Схема 1.56). Схема 1.56
Празиквантела (2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H пиразино[2,1-а]изохинолин-4-она) повлекло за собой значительное количество работ, посвящённых синтезу этого соединения и его аналогов, в том числе и основанных на реакциях внутримолекулярной циклизации азотсодержащих ацеталей. Практически во всех случаях в качестве таких ацеталей использовались замещённые амиды N-(2,2-диметоксиэтил)глицина. Синтез самого Празиквантела 155a [13,14], а также его N-незамещённого аналога 155b [14,16,104–110] кислотно-катализируемой циклизацией N-фенетиламидов N-(2,2-диметоксиэтил)глицина 154 описан в целом ряде работ (Схема 1.57). В качестве катализаторов использовались метансульфокислота [13,14,108], п-толуолсульфокислота [14], серная [16,104– 107,110] и фосфовольфрамовая кислоты [109], в качестве растворителей – вода [105–107], дигалогеналканы [14,108,109].
Взаимодействие фенолов с ацеталями, содержащими фрагмент мочевины
Обобщая результаты, полученные на данном этапе исследований, можно сказать, что продуктами реакции -, - и -аминоацеталей с фенолами в водно-спиртовой среде являются либо ациклические полифенолы – производные диарилметана, либо макроциклические олигомеры – каликс[4]резорцины, модифицированные аминогруппами по «нижнему» ободу молекулы.
Наибольшее влияние на синтетический результат реакции оказывает наличие электроноакцепторного аммониевого заместителя в молекуле ацеталя и его удалённость от ацетальной группы. Так, -аминоацетали взаимодействуют с фенолами с образованием соединений дифенилметанового ряда. Увеличение длины метиленового спейсера, а также снижение электроноакцепторности азотсодержащего заместителя приводит к преимущественному образованию каликс[4]резорцинов.
В случае -аминоацеталей значительное влияние на тип образующихся продуктов оказывает также растворитель и используемая в качестве катализатора
Спектр ЯМР 1Н (D2O, 600 МГц) соединения 17. кислота. В то время как при проведении реакции в водно-спиртовой смеси в присутствии соляной кислоты основными продуктами являются производные диарилметана, использование в качестве катализатора трифторметансульфокислоты, а в качестве растворителя – диоксана приводит к образованию каликс[4]резорцинов.
Следует также отметить, что до настоящего времени основным методом получения каликс[4]резорцинов, содержащих аминогруппы на «нижнем ободе» молекулы, являлась модификация уже готовой каликсареновой матрицы, что представляло значительные неудобства ввиду многостадийности синтеза, и, как следствие, низкого общего выхода конечного продукта [185,186]. Рассмотренные в настоящем разделе реакции -, - и -аминоацеталей с резорцином и его производными позволяют получать искомые азотсодержащие каликс[4]резорцины в одну стадию, с высокими выходами, и являются новой, удобной альтернативой существующим подходам к синтезу подобных соединений.
На следующем этапе исследований нами было изучено взаимодействие фенолов с ацеталями, содержащими фрагмент мочевины. Как уже говорилось, при усложнении структуры азотсодержащего заместителя становятся возможными не только межмолекулярные взаимодействия ацеталя с фенолом, но и внутримолекулярные процессы с участием атома азота.
Анализ данных, приведённых в литературном обзоре, показывает, что к настоящему моменту описано большое количество внутримолекулярных реакций азотсодержащих ацеталей с участием амидной группы. В качестве примера подобной реакции с участием мочевинного фрагмента можно привести циклизацию 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-фенилмочевины под действием соляной кислоты с образованием имидазолин-2-она [187,188]. В то же время реакции с внешними ароматическими нуклеофилами, в том числе и фенолами, изучены крайне мало. Имеется всего две публикации, упоминающие взаимодействие ацеталей, содержащих мочевинный фрагмент, с 2,6-диметилфенолом и тиофенолом с образованием производных тетрагидропиримидин-2-она [189] и пирролидина [190]. Однако, несмотря на большой синтетический потенциал описанных реакций, дальнейшего развития эти работы не получили.
Таким образом, с учётом литературных данных и результатов, полученных нами к этому моменту [158,162–164,169,179,180,191–194], в реакциях уреидоацеталей с многоатомными фенолами представлялось возможным образование как гетероциклических соединений, так и макроциклических либо ациклических полифенолов.
Нами было изучено взаимодействие ацеталя 18а с 2-метилрезорцином и пирогаллолом. Исходный ацеталь был получен взаимодействием -аминоацеталя 1б с фенилизоцианатом (Схема 2.12).
Исследование реакции соединения 18а с 2-метилрезорцином показало, что продуктами этой реакции являются гетероциклические соединения - производные имидазолидин-2-она (Схема 2.13). Реакция проводилась при соотношении реагентов 1 : 1 в хлороформе в присутствии эквимольного количества трифторуксусной кислоты. В масс-спектре реакционной смеси (Рисунок 2.7) имеется три интенсивных пика с отношением m/z 174, 298 и 472. Анализ спектров ЯМР 1Н реакционной смеси позволил отнести пики с отношением m/z 472 и 174 молекулярным ионам соединений 21а и 22а. Пик с отношением m/z 298 мог принадлежать как молекулярному иону соединения 19а, так и молекулярному иону изомерного ему соединения 20а.
Методом колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гептан: этилацетат в соотношении 1 : 4 было выделено соединение 19а, являющееся основным продуктом этой реакции. Дальнейшие исследования показали, что взаимодействие пирогаллола с ацеталем 18а приводит к образованию единственного продукта 19б [195,196].
Исследование биологической активности полученных соединений
Обобщая данные, полученные в ходе проведённых исследований, можно сказать, что синтетический результат реакции фенолов с ацеталями, имеющими в своём составе гетероциклический азотсодержащий фрагмент, существенно зависит от структуры этого фрагмента.
Взаимодействие фенолов с ацеталем ((1,3,5-триазин-2-ил)амино)уксусного альдегида может приводить к двум типам продуктов. При проведении реакции в мягких условиях, при температуре 50-60С, основными продуктами, также, как и в случае -аминоацеталей, являются ациклические полифенолы – производные диарилметана. В более жёстких условиях, при длительном кипячении реагентов, реакция приводит к преимущественному образованию новых гетероциклических соединений – арилзамещённых солей имидазотриазиния.
Следует отметить, что основным путём образования этих продуктов, по-видимому, является необычное деарилирование первоначально образующихся производных диарилметана с последующим замыканием имидазольного цикла в результате внутримолекулярной атаки неподелённой электронной пары эндоциклического атома азота на образующийся в ходе реакции карбокатион. При этом увеличение длины полиметиленового спейсера между ацетальной группой и симм-триазиновым фрагментом приводит к исключительному образованию ациклических полифенолов.
Сравнительно небольшое изменение в гетероциклическом фрагменте – замена симм-триазинового заместителя на пиримидиновый – приводит к существенному изменению направления реакции.
Взаимодействие фенолов с ацеталем ((пиримидин-2-ил)амино)уксусного альдегида в результате серии внутри- и межмолекулярных превращений приводит к образованию новых полициклических соединений – производных имидазооксадиазоцина. Выделить соответствующие соли имидазопиримидиния при этом не удается, хотя, по-видимому, они образуются в качестве промежуточных продуктов.
Увеличение числа метиленовых групп между ацетальным и пиримидиновым фрагментами также приводит к результату, отличному от результата реакции триазинсодержащих ацеталей с фенолами. Так, продуктами реакции фенолов с ацеталем 4-((пиримидин-2-ил)амино)бутаналя являются 2-арилпирролидины, а не соответствующие производные диарилметана. Таким образом, в этом случае основным направлением реакции является внутримолекулярная атака неподелённой электронной пары экзоциклического атома азота на образующийся в ходе реакции карбокатионный центр с замыканием пирролидинового цикла.
Вероятно, основной причиной таких различий в реакционной способности пиримидин- и триазинсодержащих ацеталей является большая электроноакцепторная способность симм-триазинового цикла по сравнению с пиримидиновым фрагментом [289]. Увеличение электроноакцепторности гетероциклического фрагмента приводит к снижению нуклеофильности экзоциклического атома азота и препятствует протеканию внутримолекулярных процессов с его участием. При этом нуклеофильность экзоциклического атома азота в пиримидинсодержащих ацеталях остаётся достаточно высокой для того, чтобы сделать возможной реализацию направления, приводящего к образованию производных пирролидина.
Как указывалось в предыдущем разделе, реакции фенолов с азотсодержащими ацеталями, имеющими в своём составе фрагменты симм-триазина и пиримидина, существенно отличаются от реакций амино- и уреидоацеталей, описанных нами ранее. Наличие в молекуле ацеталя азинового фрагмента открывает возможности для протекания различных внутримолекулярных процессов с его участием, приводящих к образованию новых, в том числе полициклических, структур. Особенностью всех изученных нами ацеталей являлось наличие спейсера между ацетальной группой и гетероциклическим фрагментом, при этом структура продуктов реакции зависела в том числе и от длины этого спейсера.
В связи с этим, представляло интерес изучить реакции фенолов с азотсодержащими ацеталями, в которых ацетальная группа связана непосредственно с гетероциклическим ядром азина, при этом отсутствие спейсера между этими группами позволило бы исключить внутримолекулярные процессы с участием гетероциклического фрагмента. В литературе имеются сведения о взаимодействии 2-, 3- и 4-пиридинальдегидов с фенолами и их алкиловыми эфирами в присутствии кислот Льюиса с образованием производных ди- и триарилметана [290–292]. Описана также реакция пиридин-4-альдегида с резорцином с образованием продуктов полимерной природы [293].
С учётом этих данных нами в качестве объекта исследования было выбрано производное 4-пиридинальдегида – пиридоксаль. Выбор пиридоксаля был также обусловлен и его биологической активностью. Так, хорошо известно, что пиридоксаль в виде своей биологически активной формы, пиридоксаль 5-фосфата, является универсальным кофактором ферментов, отвечающих за метаболизм аминокислот во всех организмах от бактерий до человека [294–296]. В качестве кофактора пиридоксаль участвует в ферментативно-катализируемом трансаминировании с образованием -кетокислот и пиридоксамин-5-фосфата, а также во многих других биосинтетических процессах [297–299]. Пиридоксальсодержащие ферменты играют важную роль в разнообразных метаболических превращениях, таких как декарбоксилирование [300] и рацемизация аминокислот [301–303]. Кроме того, производные пиридоксаля используются в биомеметических реакциях [304,305], в качестве антагонистов P2X-рецепторов [306], обладают противомалярийными свойствами [307].
Следует отметить, что согласно литературным данным, пиридоксаль в кислой среде в присутствии этанола находится в равновесии с циклическим ацеталем – 1-этокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-7-олом [308,309]. Таким образом, в реакциях пиридоксаля с фенолами было возможным образование как каликс[4]резорцинов или соединений диарилметанового ряда, так и гетероциклических соединений – производных 1-арилфуропиридина.
Изучение взаимодействия гидрохлорида пиридоксаля с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом в водно-спиртовой смеси в присутствии соляной кислоты показало, что в ходе реакции действительно происходит внутримолекулярное замыкание фуранового цикла. Продуктами реакции оказались 1-арилзамещенные фуропиридины 53а-в, полученные с выходами 72-79%, образования ациклических либо макроциклических полифенолов при этом не наблюдалось (Схема 2.56). Интересно, что реакция идёт только по одному из двух реакционноспособных положений многоатомного фенола, так же, как и в случае -уреидоацеталей (см. раздел 2.1 «Синтез арилзамещенных имидазолидин-2-онов»), что свидетельствует о дезактивации ароматического ядра гетероциклическим заместителем [310]. Следует отметить, что этот класс соединений является весьма малоизученным и до наших работ в литературе был описан синтез единственного его представителя – 6-метил-1-фенил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-7-ола [311].