Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Литературный обзор
1.1 Реакции алкенкарбоновых кислот и их сложных эфиров в условиях суперэлектрофильной активации 9
1.2 Реакции нитроалкенов в условиях суперэлектрофильной активации
1.3 Реакции енонов, еналей и их производных в условиях суперэлектрофильной активации
1.4 Реакции алкенов, содержащих гетероциклические заместители, в условиях суперэлектрофильной активации
1.5 Реакции алкенов с альдегидами в условиях суперэлектрофильной активации
1.6 Фторирование алкенов в условиях суперэлектрофильной активации 23
1.7 Циклизация амидов алкенкарбоновых кислот и аминов в условиях суперэлектрофильной активации 25
1.8 Ионное гидрирование енонов в условиях суперэлектрофильной активации 26
1.9 Реакции амидов алкенкарбоновых кислот в условиях суперэлектрофильной активации
1.10 Синтез 3,3-диарилпропиламинов
ГЛАВА 2 Обсуждение результатов
2.1. Синтез исходных амидов 3-арилпропеновых кислот
2.2. Реакции амидов коричной кислоты в условиях суперэлектрофильной
активации
2.3. Реакции амидов 3-арилпропеновых кислот в условиях суперэлектрофильной активации
2.4. Восстановление амидов 3,3-дифенилпропановой кислоты
2.5. Циклизации N-ариламидов коричных кислот
2.6. Квантовохимические рассчеты катионных интермедиатов реакций
2.7. Окисление амидов коричных кислот
ГЛАВА 3 Экспериментальная часть
3.1 Синтез амидов 3-арилпропеновых кислот з
3.2 Реакции амидов коричных кислот с аренами под действием суперкислот Бренстеда и Льюиса
3.2.1 Гидроарилирование амидов 3-арилпропеновых кислот в ТГОН
3.2.2 Гидроарилирование амидов 3-арилпропеновых кислот в FSO3H 58
3.2.3 Гидроарилирование амидов 3-арилпропеновых кислот в А1Хз (X = С1, Вг). 58
3.3 Восстановление карбонильной группы в амидах 3,3-диарилпропановых кислот
3.4 Циклизация N-ариламидов коричной кислоты
3.5 Окисление амидов 3-арилпропеновых кислот
Заключение
Список использованной литературы
- Реакции нитроалкенов в условиях суперэлектрофильной активации
- Циклизация амидов алкенкарбоновых кислот и аминов в условиях суперэлектрофильной активации
- Восстановление амидов 3,3-дифенилпропановой кислоты
- Гидроарилирование амидов 3-арилпропеновых кислот в FSO3H
Реакции нитроалкенов в условиях суперэлектрофильной активации
Авторы работы [21] считают, что в случае пропенонов с концевой двойной связью 86а,б циклизация осуществляется через образование монокатионов 87, так как этот процесс требует сравнительно небольшого количества кислотного агента (0.5-1экв.), в то время как циклизация кетонов 86в-е проходит только при использовании избытка кислоты и, наиболее вероятно, включает образование дикатионных интермедиатов 88. Это также подтверждается тем, что при использовании в качестве растворителя даже такого слабого нуклеофила как 1,2-дихлорбензол кетоны 86в-е образуют, помимо инданонов, и продукты присоединения растворителя по двойной связи, которые в случае кетонов 86а,б или вообще отсутствуют, или присутствуют в незначительных количествах (менее 5%) [22]. В работе [23] рассмотрены эти же процессы с использованием фторированных 1 -арилпроп-2-ен-І-онов 89. Ожидаемые инданоны 90 были получены с хорошими выходами.
Разработаны методы алкилирования бензола с помощью алкенов, содержащих гетероциклические фрагменты [24-26]. Пиридиниевые соли 91 при взаимодействии с бензолом в CF3SO3H при комнатной температуре дают с высокими выходами продукты присоединения молекулы бензола по двойной связи 93 [24]. Механизм реакции объясняется образованием дикатионных суперэлектрофильных интермедиатов 92.
В аналогичные превращения могут быть вовлечены и непредельные амины, также способные образовывать дикатионны при протонировании атомов азота и углерода двойной связи [25]. Причем такие дикатионы могут вступать в реакции даже с таким дезактивированным ареном как 1,2-дихлорбензол. C6H5
Попытки охарактеризовать методом ЯМР дикатионы, промежуточно образующиеся из аминов, не увенчались успехом, что может быть объяснено быстрым протонным обменом между моно- и дикатионами. Однако для соединения 94 образование частицы 95 было зафиксировано с помощью ЯМР С при -80С [25].
Интересные данные получены в результате реакций винилпиразинов 96 с бензолом в CF3SO3H [26]. Реакции протекают с количественным образованием продуктов присоединения формально против правила Марковникова 97.
Подобным образом ведут себя пиримидины, хиноксалины 98, 100 и хиназолины [27]. В зависимости от положения винильного заместителя в гетероцикле образуются различные продукты реакций 99, 101. N
Объяснением данному факту может служить дестабилизация карбокатионного центра в трикатионе 103 дипротонированным пиразиновым кольцом, в результате чего катион 103 или не образуется совсем или переходит в дипротонированную форму 102.
Авторы работ [24-26] отмечают, что образование продуктов алкилирования аренов в вышеописанных реакциях обусловлено именно участием дикатионных интермедиатов, поскольку алкены, не имеющие способных к дополнительному протонированию функциональных групп (амино-групп, N-гетероциклических фрагментов), не дают продуктов взаимодействия с бензолом.
В работах [28,29] предложен метод синтеза полициклических ароматических соединений 106 , включающих гетероциклические системы. Рассмотрен синтез данных соединений через образование суперэлектрофильного интермедиата 105 с последующей циклизацией.
Дополнительная активация протонированной двойной связи может быть также достигнута с помощью фосфониевой группы [30]. Так, соли 107 реагируют с бензолом в CF3SO3H с образованием аддуктов 108.
Очень широко и активно исследуются возможности модификации различных биологически активных веществ с использованием суперкислот. Французские исследователи изучали реакции фторирования производных хинидина 113 в системе HF-SbF5 с образованием веществ 114 и 115 [34,35,36].
В суперкислотах хорошо проходит фторирование дихлоралкенов 116. Это может быть объяснено региоселективным протонированием двойной связи с образование устойчивого дихлоркарбокатиона 117, являющегося интермедиатом в синтезе трифторированных соединений 119.
Фторированные амины так же обладают разными видами биологической активности и используются в медицине. В работе [40] была разработана методика получения соединений 125 и 128 в системе HF-SbF5. Синтез дифторированных соединений 125 из аминов 122 протекает через образование дикатиона 123, генерируемого при протонировании атома азота и двойной связи. Фторирование частицы 123 через катион 124 дает вещество 128. Селективность образования продуктов реакции 125 и 128 зависит от кислотности среды. После отщипления хлора от вещества 124, образуется фторированный катион 126, который в итоге переходит в соединение 128.
Циклизация амидов алкенкарбоновых кислот и аминов в условиях суперэлектрофильной активации
N-Метиламиды 3-арилпропеновых кислот 1а-е получали из соответствующих коричных кислот. Кислоты кипятили в SOCb в течение 30 минут для образования хлорангидридов. Далее хлорангидриды растворяли в диоксане и добавляли водный раствор метиламина. Выходы веществ 1а-е составили 30-98% (схема 1).
Схема 1 Кроме метиламидов, были получены и другие амиды самой коричной кислоты 1ж-л, содержащие на атоме азота этильные (1ж), изопропильные (Із), фенильный (1к) и другие (1и,л) заместители (схема 2).
В суперкислотах протонирование амидов коричных кислот 1 протекает в две стадии. Сначала протонируется атом кислорода амидной группы, с образованием катионов Б. Далее имеет место протонирование атома углерода двойной связи с генерированием реакционноспособных дикатионов А. Эти катионы алкилируют арены, приводя к амидам 2, продуктам гидроарилирования связи С=С исходных веществ 1 (схема 3). Ранее данное двухстадийное протонирование в суперкислотах исследовано методом ЯМР на примере замещенных коричных кислот [48]
Как показали проведенные исследования, реакции N-метиламида коричной кислоты la с бензолом и его производными с донорными (толуол, орто-, мета-, и пара-ксилолы, трет.-бутилбензол, анизол, вератрол) заместителями в суперкислоте CF3SO3H (ТГОН) приводят к соответствующим продуктам гидроарилирования связи С=С.
Соединения 2а-л в суперкислотах легко образуются из амида 1а в мягких условиях: при комнатной температуре в течение 1-2 ч с хорошими выходами (более 80%). Следует отметить, что в реакцию вступает даже такой дезактивированный арен как оршодихлорбензол, приводя к соединению 2м с высоким выходом (68%) (таблица 1, оп. № 12). В случае толуола и ./и-ксилола образуются два региоизомера 2б,в и 2д,е соответственно (таблица 1, оп. № 4, 6), вследствие замещения в различные положения ароматических колец этих аренов. Аналогично идет взаимодействие N-метиламида коричной кислоты с трет.-бутилбензолом с получением двух изомеров 2з и 2и (таблица 1, оп. № 8). Однако, основным продуктом в этой реакции является N-метиламид 3,3-дифенилпропановой кислоты 2а, вследствие ««созамещения трет.-бутильной группы в суперкислых условиях реакции. После проведения реакции в течение 27 часов амид 2а был единственным продуктом реакции (таблица 1, № 9). Использование А1Вг3и АІСІз, вместо ТГОН, существенно не влияет на выход продуктов реакции (таблица 1, оп. № 2, 3). Реакции амидов 3-арилпропеновых кислот кислот в условиях суперэлектрофильной активации Реакции N-метиламидов 3-арилпропеновых кислот 1б-е, имеющих различные заместители в ароматическом кольце, представлены в таблице 3. В ТГОН при комнатной температуре амиды 1б,в,д имеющие донорные заместители, дают дополнительно продукты обмена арильных групп 2а, 2т и 2ф, кроме ожидаемых целевых амидов 26, 2г и 2у (таблица 3, оп. № 1, 7, 12). Соотношения продуктов обмена к целевому продукту реакции следующие: 2а : 26 1 : 3 (таблица 3, оп. № 1), 2а : 2г 1 : 8 (таблица 3, оп. № 7) и 2у:(2т+2ф) 1:1 (таблица 3, оп. № 12). Подобный обмен арильных заместителей ранее наблюдался для амидов коричных кислот под действием А1С13 [53]. Для подавления такого обмена температура реакции была понижена. Действительно в ТГОН при -35 и 0С (таблица 3, оп. № 2, 3, 8), или в FSO3H при -75С (таблица 3, № 4, 5, 13) этот обмен полностью исключен. При более высокой температуре -40С наблюдается формирование фторсульфонированного производного 2р, получающегося из превоначально образующегося амида 26 под действием FS03H при этой температуре (таблица 3, оп. № 6). Ортю-фторзамещенный амид 1е не дает продуктов обмена арильных заместителей, а выход целевого продукта реакции 2с близок к количественному. Таким образом, можно сделать вывод, что арильному обмену подвергаются только амиды с донорными (алкильными или метоксильными) заместителями в ароматических кольцах.
Строение соединений 2а-ф установлено методами ЯМР !Н, 13С, и масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР Н этих веществ содержатся характерные сигналы метальных групп N-CH3 (дублет в области 8 2.62-2.65 м.д.), групп СН2 (дублет или мультиплет АВ-системы в области 8 2.84-2.88 м.д.) и СН (триплет 8 4.50-4.73 м.д.), протонов на атоме азота N-H (уширенный синглет 8 5.20-5.52 м.д.), а также ароматических протонов (мультиплеты 8 6.80-7.28 м.д.). В спектрах ЯМР 13С этих веществ содержатся характерные сигналы метальных групп N-CH3 (8 26.21-26.45 м.д.), групп СН2 (8 43.18-43.43 м.д.), и CH (8 46.48-47.28 м.д.). См. спектры ЯМР Ни С амидов 2а-ф в приложении на рис. 17-48
Восстановление амидов 3,3-дифенилпропановой кислоты
Кроме N-алкиламидов 1а-и были также исследованы реакции N-ариламидов коричной кислоты 1к,л.
В отличие от N-алкиламидов 1а-и N-ариламиды коричной кислоты 1к,л в условиях суперэлектрофильной активации могут приводить также и к продуктам внутримолекулярной циклизации. Образующиеся при протонировании амидов 1к,л в ТГОН дикатионы А в присутствии аренов вступают в конкурентные меж- и внутримолекулярные реакции электрофильного замещения (схема 4). По внутримолекулярному направлению могут получаться дигидрохинолиноны 4, а по межмолекулярному - амиды 2. R1
Ph Схема 4 Для сравнительной оценки этих процессов были проведены реакции амидов 1к,л в ТГОН с аренами и без них (таблица 5). В отсутствии аренов амид 1к подвергается внутримолекулярной циклизации, образуя дигидрохинолин-2-он 4а (таблица 5, оп. № 1), аналогично ранее наблюдаемой реакции под действием АІСІз [46-48,52,53]. В присутствии бензола, были получены два соединения 4а и 2х (в соотношении 1 : 5) с преобладанием последнего (таблица 5, оп. № 2), что отражает превалирование межмолекулярного процесса. Аналогично реагирует с бензолом амид 1л, приводя к продуктам внутри- (46) и меж- (2ю) молекулярных превращений в соотношении -1:5 (таблица 5, оп. № 6) Использование в реакции донорных аренов (./и-ксилола, анизола и вератрола) дает незначительное увеличение доли выхода продуктов межмолекулярной реакции 2, а именно соотношение продуктов внутри- и межмолекулярного процессов составляет 1 : 6 (таблица 5, оп. № 3, 5). В случае анизола и м-ксилола, имеет место образование двух изомеров 2ц,ч и 2ш,э, соответственно, также, как это наблюдалось в реакции амидов замещенных коричных кислот (таблица 1, оп. № 6). Таким образом, в ТГОН даже в реакциях с аренами, содержащими электрон-донорные заместители, не удается полностью подавить внутримолекулярные реакции амидов 1к,л в дигидрохинолиноны 4а,б. Спектры ЯМР !Н и 13С амидов 4а, 2х-ю представлены в Приложении на рис. 49-53.
В теоретической части исследования с помощью квантово-химических расчетов по методу DFT были охарактеризованы катионные интермедиаты реакций с точки зрения энергий граничных орбиталей, зарядов атомов, вкладов атомных орбиталей в нижнюю свободную молекулярную орбиталь НСМО. Был рассчитан индекс глобальной электрофильности для оценки реакционной способности этих катионов [98, 99]. Данные вычислений представлены в таблице 6.
Электронные характеристики исходного амида 1а, и полученных из него катионов Б1 и А1 представлены в таблице 6. Также для сравнения даны характеристики моно С-протонированного катиона В1. Среди этих трех частиц А1, Б1 и В1, дикатион А1 обладает самым большим значением индекса электрофильности ю, что отражает его высокую реакционную способность. Таблица 6 - Расчетные величины электронных характеристик катионов (метод DFT)
Дикатионы А2 и A3 генерируемые из замещенных амидов 16 и 1г, соответственно, с донорными заместителями в ароматическом кольце, имеют меньшее значение индекса ю по сравнению с незамещенным дикатионом А1 (таблица 6).
В том же самом ряду А1 — А2 — A3, уменьшается положительный заряд на реакционном центре - атоме углерода С3. Кроме этого, в дикатионах А1-АЗ, этот атом углерода С3 имеет довольно большую долю орбитали в НСМО (-22-32%). Это указывает на существенный орбитальный контроль в реакциях таких электрофилов. Стоит отметить, что, несмотря на большой положительный заряд на карбонильном атоме углерода С (0.67-0.75 е), этот катионный центр не участвует в реакциях. 2.7. Окисление амидов коричных кислот
Дополнительно, кроме превращений амидов 3-арилпропеновых кислот в условиях суперэлектрофильной активации, в данной работе исследованы реакции одноэлектронного окисления таких амидов в системе РЬ02-CF3CO2H-CH2CI2.
Ранее мы показали, что окисление 3-арилпропеновых кислот в системе Pb02-CF3C02H-CH2Cl2, протекающее по механизму одноэлектронного окисления с промежуточным генерированием катион-радикалов этих кислот, приводит к «димерным» бислактонам [88]. Данные соединения являются синтетически труднодоступными аналогами природных фурофурановых лигнанов [89-92].
Превращение N-метиламида 3-(4-метоксифенил)пропеновой кислоты 1г осуществили в системе РЬОг-СРзСОгН-СНгСЬ, но с добавлением ангидрида трифторуксусной кислоты для связывания воды, выделяющейся при восстановлении РЮ2. В результате реакции, проводимой при 0С в течение 3 ч, получены тетрагидрофуранон 5 и фуран 6 с суммарным выходом 84% (схема 5). Образование этих двух веществ протекает в результате окислительной димеризации амида 1г с региоселективным формированием новой связи углерод-углерод с участием атомов С2 пропеновой системы двух молекул исходного субстрата 1г.
Строение и состав соединений 5, 6 установлены по данным ЯМР Н, С (см. Приложение, рис. 60-64), масс-спектрометрии и элементного анализа. В спектре ЯМР !Н соединения 5 протоны в тетрагидрофурановом кольце проявляются в виде синглетных сигналов (константа спин-спинового взаимодействия между ними близка к нулю), что свидетельствует об их ортогональном транс-тр&спояожснии. Аналогичная спектральная картина наблюдалась ранее для бислактонов, имеющих транс-ориентированные протоны в подобном тетрагидрофурановом фрагменте [88]. -Конфигурацию при двойной связи углерод-углерод в этой структуре подтверждает положение сигнала винильного протона в очень слабом поле при 8 7.82 м.д. Такой химический сдвиг винильного протона вызван его близким соседством с карбонильной группой фуранонового фрагмента. Структура соединения 5 представлена в виде одного из возможных энантиомеров.
Можно предположить следующие механизмы образования соединений 5, 6 (схема 4). Димеризация двух катион-радикалов Г или взаимодействие этой частицы с исходным соединением 1г с последующим одноэлектронным окислением приводят к дикатиону Д. Последний реагирует по двум альтернативным направлениям. Взаимодействие с нуклеофилами (Н20 или CF3CO2H) дает катион Е, внутримолекулярная этерификация и депротонирование которого заканчиваются формированием тетрагидрофуранона 5. По альтернативному направлению частица Д теряет два протона и переходит в диен Ж, который в результате дальнейшего постадийного окисления через интермедиаты 3 и И дает фуран 6.
Гидроарилирование амидов 3-арилпропеновых кислот в FSO3H
ТГОН катализирует реакцию циклизации N-бензиламидов коричных кислот 167 в 5-арилбензазипин-З-оны 168. Этой реакции сопутствует дебензилирование, приводящее к соединениям 169 [57]. Выход бензазипинов увеличивается при использовании третичных амидов и замещенных коричных кислот. R
Соединение 174 образуется также из N-фениламида ацетиленовой кислоты 175 в условиях суперэлектрофильной активации кислотами Бренстеда (TfOH, FSO3H) или кислотами Льюиса (AICI3, А1Вг3) в присутствии бензола [59-61]. 1.10 Синтез 3,3-диарилпропиламинов
3,3-Диарилпропил амины имеют большое значение вследствие их биологической активности. Они являются Ні-антигистаминньїми препаратами [62,63]. 3,3-Диарил(гетарил)пропиламиновая структура составляет основу многих лекарств [62-66]: Drixoral, pheniramine, tussionex (антиаллергические средства), diisopropamine, prozapine, (желчегонные препараты), fendiline (сосудорасширяющее лекарство), detrol LA (антимускариновый блокатор).
Разработано несколько подходов к синтезу 3,3-диарилпропиламинов. Один из таких методов - это введение аминогруппы по реакции нуклеофильного замещения. Так, в работах [67-69] из 1-бром-3,3-дифенилпропана 176 в реакциях с 4-замещенными пиперидинами 177 получены серии аминов 178, протестированных на разнообразные виды биологической активности.
Еще один способ синтеза 3,3-диарилпропиламинов основан на реакции Хека амидов коричных кислот 182 с йодаренами, приводящей к амидам 3,3-диарилпропеновых кислот 183. Постадийное восстановление в последних связи С=С до амидов 184, а затем группы С=0 дает целевые соединения 185. Следует отметить, что все стадии этого процесса протекают с хорошими выходами, часто близкими к количественным.
По схожей синтетической схеме был получен антимускариновый блокатор Tolterodine 189 [76]. Ключевая стадия в этом синтезе -катализируемое Cu(I) стереоселективное гидроарилирование связи С=С амидов 186 с помощью ароматических производных реактива Гриньяра 187, приводящее к амидам 188. Один из которых через серию последующих превращений был переведен в энантиомерно чистый (+)(R)olterodine 189.
Целая группа синтезов 3,3-Диарилпропиламиновых структур и родственных им веществ базируется на электрофильных превращениях в суперкислотах р-аминоспиртов [78], р-аминоацеталей [79] и а-аминоалкенов [80,81]. 3-Метиламино-1-фенилпропан-1-ол 16 в реакции с бензолом в ТГОН, через промежуточное образование дикатиона 192, дает метил-3,3-дифенилпропиламин 193 [78].
К сожалению реакции субстратов 191, 194, 199 в суперкислоте ТГОН изучены с ограниченным кругом аренов, только с бензолом, [78-81], а также фтор-, хлор- и 1,2-дихлорбензолами [79]; другие арены не использовали в таких превращениях.
Анализ литературных данных показал, что в результате суперэлектрофильной активации двойной связи С=С алкенов под действием суперкислот Бренстеда и Льюиса образуются реакционноспособные карбокатионы, участвующие в разнообразных превращениях, в том числе в реакциях образования новой связи углерод-углерод.
В литературе имеются лишь отдельные примеры участия амидов алкенкарбоновых кислот в различных реакциях в суперкислотах. Эта область органической химии требует дальнейшего развития. В связи с этим в данной диссертационной работе исследовали реакции амидов коричных кислот (I), имеющих разнообразные заместители в ароматическом кольце и на атоме азота, с аренами под действием суперкислот Бренстеда ТГОН, FSO3H или сильных кислот Льюиса А1Х3 (Х=С1, Вг) [82-86,107]. Такие превращения протекают через стадию генерирования дикатионов (A) и приводят к амидам 3,3-диарилпропановых кислот (II). Восстановление карбонильной группы в последних дает 3,3-диарилпропиламины, которые являются биологически активными веществами. Такая схема превращения амидов коричных кислот (I) в амины (III) представляет собой новый метод синтеза этих практически важных соединений.
В суперкислотах протонирование амидов коричных кислот 1 протекает в две стадии. Сначала протонируется атом кислорода амидной группы, с образованием катионов Б. Далее имеет место протонирование атома углерода двойной связи с генерированием реакционноспособных дикатионов А. Эти катионы алкилируют арены, приводя к амидам 2, продуктам гидроарилирования связи С=С исходных веществ 1 (схема 3). Ранее данное двухстадийное протонирование в суперкислотах исследовано методом ЯМР на примере замещенных коричных кислот [48]
Как показали проведенные исследования, реакции N-метиламида коричной кислоты la с бензолом и его производными с донорными (толуол, орто-, мета-, и пара-ксилолы, трет.-бутилбензол, анизол, вератрол) заместителями в суперкислоте CF3SO3H (ТГОН) приводят к соответствующим продуктам гидроарилирования связи С=С.
Соединения 2а-л в суперкислотах легко образуются из амида 1а в мягких условиях: при комнатной температуре в течение 1-2 ч с хорошими выходами (более 80%). Следует отметить, что в реакцию вступает даже такой дезактивированный арен как оршодихлорбензол, приводя к соединению 2м с высоким выходом (68%) (таблица 1, оп. № 12). В случае толуола и ./и-ксилола образуются два региоизомера 2б,в и 2д,е соответственно (таблица 1, оп. № 4, 6), вследствие замещения в различные положения ароматических колец этих аренов. Аналогично идет взаимодействие N-метиламида коричной кислоты с трет.-бутилбензолом с получением двух изомеров 2з и 2и (таблица 1, оп. № 8). Однако, основным продуктом в этой реакции является N-метиламид 3,3-дифенилпропановой кислоты 2а, вследствие ««созамещения трет.-бутильной группы в суперкислых условиях реакции. После проведения реакции в течение 27 часов амид 2а был единственным продуктом реакции (таблица 1, № 9). Использование А1Вг3и АІСІз, вместо ТГОН, существенно не влияет на выход продуктов реакции (таблица 1, оп. № 2, 3).