Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. 1,3,7-Триазапирен. Четвертичные соли и их реакции 13
1.1. Синтез 1,3,7-триазапирена 13
1.2. Реакции 1,3,7-триазапирена с участием атомов азота
1.2.1. Протонирование 16
1.2.2. Кватернизация 18
1.3. Реакции четвертичных солей 1,3,7-триазапирения 27
1.3.1. Реакции четвертичных солей 1-алкил-1,3,7-триазапирения 27
1.3.2. Реакции четвертичных солей 7-алкил-1,3,7-триазапирения
1.3.2.1. Окислительное гидроксилирование в нейтральной среде 34
1.3.2.2. Окислительное гидроксилирование в щелочной среде 39
1.3.2.3. Окислительное гидроксилирование в кислой среде 41
1.3.2.4. Аннелирование пиррольного кольца 46
Глава 2. Исследование реакций нуклеофильного замещения в ряду 1,3,7 триазапиренов 53
2.1. Окислительное нуклеофильное замещение атома водорода 55
2.1.1. Реакции 1,3,7-триазапиренов с O-нуклеофильными реагентами 55
2.1.1.1. Окислительное гидроксилирование 1,3,7-триазапиренов 55
2.1.1.2. Окислительное алкоксилирование 1,3,7-триазапиренов 59
2.1.2. Реакции 1,3,7-триазапиренов с N-нуклеофильными реагентами 74
2.1.2.1. Окислительное аминирование и алкиламинирование 74
2.1.2.2. Окислительное ариламинирование 85
2.1.2.3 Окислительное ациламинирование 1,3,7-триазапиренов 93
2.1.2.4. Окислительное аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов 100
2.1.2.4.1. Мочевины. Современные подходы к синтезу и применение (краткая сводка литературных данных) 100
2.1.2.4.2. Окислительное аминирование и алкилкарбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов 104
2.1.3. Окислительное нуклеофильное арилирование 1,3,7 триазапиренов 110
2.2. Нуклеофильное ипсо-замещение в ряду 1,3,7-триазапиренов 119
2.2.1. Гидролиз аминов и расщепление простых эфиров 119
2.2.2. Переалкоксилирование простых эфиров 1,3,7-триазапирена 128
2.2.3. ипсо-Замещение метоксигруппы на N-нуклеофилы
2.2.3.1. Реакция SNAr-аминирования 132
2.2.3.2. Реакция SNAr-ариламинирования 141
2.2.3.3. Реакция SNAr-ациламинирования 148
2.2.3.4. Реакция SNAr-аминирования и SNAr-алкилкарбамоиламинирования 157
Глава 3. Применение найденных методов на примере 3-нитропиридина и акридина 164
3.1. Реакции с участием 3-нитропиридина 164
3.1.1. SNH-Ациламинирование 165
3.1.2. SNH-Аминирование мочевиной 169
3.1.3. SNH-Карбамоиламинирование 170
3.2. Реакции с участием акридина и его солей 175
3.2.1. SNH-Ациламинирование 176
3.2.2. SNH-аминирование и карбамоиламинирование 188
3.2.3. Нуклеофильное присоединение к солям N-алкилакридиния
2 3.2.3.1. Присоединение амидов карбоновых кислот 200
3.2.3.2. Нуклеофильное присоединение мочевин 211
Глава 4. Экспериментальная часть 218
4.1. Синтез исходных соединений 219
4.2. Реакции 1,3,7-триазапирена с участием атомов азота 222
4.3. Реакции четвертичных солей 1,3,7-триазапирения 2 4.3.1. Реакции четвертичных солей 1-алкил-1,3,7-триазапирения 226
4.3.2. Реакции четвертичных солей 7-алкил-1,3,7-триазапирения 227
4.4. Реакции 1,3,7-триазапиренов с O-нуклеофильными реагентами 238
4.4.1. Окислительное гидроксилирование 1,3,7-триазапирена 238
4.4.2. Окислительное SNH-алкоксилирование 1,3,7-триазапиренов 239
4.5. Реакции 1,3,7-триазапиренов с N-нуклеофильными реагентами 244
4.5.1. Окислительное аминирование и алкиламинирование 244
4.5.2. Окислительное SNH-ариламинирование 248
4.5.3. Окислительное ациламинирование 249
4.5.4. SNH-Аминирование и карбамоиламинирование
4.6. Окислительное нуклеофильное арилирование 1,3,7-триазапиренов 255
4.7. Нуклеофильное ипсо-замещение в ряду 1,3,7-триазапиренов
4.7.1. Гидролиз аминов и расщепление простых эфиров 258
4.7.2. Переалкоксилирование простых эфиров 262
4.7.3. ипсо-Замещение метоксигруппы на N-нуклеофилы
4.7.3.1. SNAr(OR)-Алкиламинирование 263
4.7.3.2. SNAr(OR)- Ариламинирование 266
4.7.3.3. SNAr(OR-Аминирование и карбамоиламинирование 270
4.8. Применение найденных методов на примере 3-нитропиридина и акридина 274
4.8.1. Реакции с участием 3-нитропиридина 274
4.8.2. Реакции с участием акридина 278
4.8.3. Нуклеофильное присоединение к солям10-алкилакридиния 283
Заключение 292
Список литературы
- Реакции четвертичных солей 7-алкил-1,3,7-триазапирения
- Окислительное аминирование и алкиламинирование
- SNH-Аминирование мочевиной
- Окислительное нуклеофильное арилирование 1,3,7-триазапиренов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Периферийная ароматичность, необычность протекания реакций нуклеофильного и электрофильного замещения, стабильность промежуточных частиц и другие факторы стимулируют существенный теоретический интерес к полиядерным гете-роциклам. Химия обширного семейства пери-аннелированных полиядерных азинов типа аза-и полиазапиренов остаётся малоизученной, хотя в последние десятилетия наблюдается активизация подобных исследований. Это связано, прежде всего, с развитием супрамолекулярной химии (применение для создания молекулярных устройств) и OLED технологии (использование в качестве органических электролюминофоров). В ряду наиболее изученных на сегодняшний день 4,9- и 2,7-диазапиренов выявлена анальгетическая, противовирусная, антибактериальная и противораковая активность.
Высокая электрофильность в сочетании с эффективной делокализацией заряда в -аддукте сделала 1,3,7-триазапирены удобными объектами для исследования процессов прямого нуклеофильного замещения атома водорода (SNH-реакции). Это перспективное направление соответствует классическим принципам «зеленой химии» в части атомной экономии. Особый способ сочленения карбо- и гетероколец имеет следствием необычные химические свойства этих соединений. К ним следует отнести лёгкость протекания реакций нуклеофиль-ного замещения атома водорода (SNH) и склонность вступать в тандемные SNH–SNH превращения, часть из которых протекает в водной среде. Безусловный интерес представляет и изучение конкурентного влияния пиридинового и пиримидинового ядер в этих соединениях на региоселективность реакций.
Одной из ключевых проблем современного органического синтеза является разработка селективных методов образования C-N связей, что обусловлено широчайшим использованием азотсодержащих соединений, как в синтетической органической химии, так и в других отраслях народного хозяйства. Методы, позволяющие исключить применение катализа переходными металлами, в наибольшей степени удовлетворяют требованиям фармацевтической промышленности.
Учитывая широкие возможности для функционализации 1,3,7-триазапиренов, обладающих интенсивной флуоресценцией как в растворах, так и в кристаллическом состоянии, исследования в этом направлении могут позволить получать вещества с заданными свойствами, например, флюоресцентные маркеры или стабильные компоненты для OLED.
Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в разработке способов функ-ционализации 1,3,7-триазапиренов и их солей на основе реакций нуклеофильного замещения с последующей апробацией найденных методов на других электронодефицитных азинах.
В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:
-изучение синтетического потенциала 1,3,7-триазапиренов в реакциях с О-, C- и N-нуклеофильными реагентами, акцентируя внимание на разработке однореакторных методов получения гомо- и гетерофункциональных производных данного гетероцикла;
-создание эффективных методов образования C-N связей на основе реакций аминиро-вания, алкиламинирования, ариламинирования, ациламинирования и карбамоиламинирова-ния 1,3,7-триазапирена посредством прямого нуклеофильного замещения атома водорода;
-изучение возможности применения найденных новых синтетических подходов на примере других электронодефицитных гетероциклов.
Научная новизна. Установлено, что региоселективность кватернизации 1,3,7-триазапиренов алкилгалогенидами определяется как электронными, так и пространственными эффектами. При отсутствии заместителей в положениях 6 и 8 образуются соли 7-алкил-1,3,7-триазапирения, тогда как 6,8-дизамещённые 1,3,7-триазапирены образуют исключи-
тельно соли 1-алкил-1,3,7-триазапирения.
Найдено, что окислительное гидроксилирование солей 1-алкил-1,3,7-триазапирения протекает по положению 2 с образованием в зависимости от условий реакции 2-оксо-1-алкил-6,8-дифенил-1,2-дигидро-1,3,7-триазапиренов или 6-алкиламино-1,3 -дифенил-7-имино-7H-бензо[de]изохинолинов. Соли 7-алкил-1,3,7-триазапирения образуют продукты окислительного моно- и дигидроксилирования по положениям 6(8), а также 6-циано-8-оксо-7-алкил-7,8-дигидро-1,3,7-триазапирены. На примере солей 7-алкил-1,3,7-триазапирения показана возможность окислительного гидроксилирования не только в щелочной или в кислотной, но даже в нейтральной среде.
Обнаружена способность солей 7-а-оксоалкил-1,3,7-триазапирения вступать в реакцию с 1,3-диполярофилами, результатом которой стало аннелирование пиррольного цикла. Получена серия производных новой гетеросистемы - пирроло[2.1-h][1,3,7]триазапирена.
Показано, что, в отличие от большинства азинов и азолов, 1,3,7-триазапирены легко подвергаются окислительному гидроксилированию в условиях кислотного катализа образуя 6-оксо-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирены.
Обнаружена редкая в ряду азинов реакция окислительного Sn -алкоксилирования 1,3,7-триазапиренов первичными спиртами в системе вода/спирт/KOH/K3[Fe(CN)6] при комнатной
температуре. Процесс протекает как тандем Sn -Sn -реакций и приводит к неизвестным ранее 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренам. Установлено, что те же соединения можно получать и в условиях кислотного катализа.
Найдены условия для выполнения окислительного аминирования и алкиламинирования 1,3,7-триазапиренов в водной среде. Реакция протекает при комнатной температуре и в зависимости от условий позволяет получать неизвестные ранее 6-амино-, 6-
алкил(диалкил)амино-1,3,7-триазапирены или продукты двойного Sn -Sn -процесса - 6,8-бис(диалкиламино)-1,3,7-триазапирены. Разработан метод синтеза неизвестных ранее 6-арил(гетарил)амино-1,3,7-триазапиренов прямым Sn -ариламинированием 1,3,7-триазапиренов.
При взаимодействии 1,3,7-триазапиренов с -донорными аренами и гетаренами в водном растворе кислоты образуются устойчивые в условиях реакции -аддукты, которые в ходе выделения окисляются, давая продукты Sn -арилирования - 6-арил(гетарил)-1,3,7-триазапирены. Впервые обнаружена, не имеющая аналогов в ряду азинов, реакция гетарили-рования 1,3,7-триазапиреном бензола и его гомологов.
Впервые в ряду гетероароматических соединений предложен метод прямого замещения атома водорода на N-амидную группу (Sn -амидирование) на примере 1,3,7-триазапиренов. Разработанная система реагентов была использована далее для амидирования 3-нитропиридина и акридина. Синтезированы серии N-(5-нитропиридин-2-ил)-, N-(акридин-9-ил)- и N-(1,3,7-триазапирен-6-ил)амидов алифатического и ароматического ряда.
Предложено использование аниона мочевины в безводном диметилсульфоксиде в качестве нового реагента для прямого нуклеофильного замещения атома водорода на первичную аминогруппу в ряду 1,3,7-триазапирена и акридина. Этот Sn -процесс протекает при комнатной температуре, позволяя, в частности, получать весьма востребованный 9-аминоакридин с высоким выходом.
Обнаружена неизвестная ранее реакция окислительного замещения атома водорода на остаток мочевины (реакция Sn -алкил(диалкил)карбамоиламинирования). Она протекает при взаимодействии анионов моноалкил- и 1,1-диалкилмочевин с 1,3,7-триазапиренами и акридином; получена серия неизвестных ранее мочевин на основе этих гетероциклов. В случае 3-нитропиридина образуется смесь соответствующих 1-алкил-3-(5-нитропиридин-2-ил)мочевин и 1-алкил-3-(5-нитрозопиридин-2-ил)мочевин.
Изучение реакции нуклеофильного присоединения анионов амидов карбоновых кислот, мочевин и уретана к солям 10-алкилакридиния позволило синтезировать библиотеку N-(10-алкил-9,10-дигидроакридин-9-ил)замещённых амидов карбоновых кислот, мочевин и урета-на. Обнаружена способность мочевины проявлять себя в этой реакции в качестве N,N’-динуклеофила, а формамида и акриламида – как N,N-динуклеофила. В последнем случае доказано образование пространственно перегруженных молекул соответствующих N,N-бис-(10-алкил-9,10-дигидроакридин-9-ил)ациламидов.
Найдены условия, позволяющие получать продукты частичного или полного гидролиза алкокси- и аминогрупп в серии синтезированных производных 1,3,7-триазапирена: 6-оксо-8-алкокси-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирены, 6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-1,3,7-триазапирены, 6-оксо-8-алкиламино-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирены.
В ходе изучения процессов нуклеофильного замещения алкокси- и аминогрупп (SNAr-реакции) в ряду 1,3,7-триазапирена удалось обнаружить реакцию переалкоксилирования 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов; найти условия для замещения одной или обеих алкокси-групп на амино-, алкиламино-, ариламино-, ациламино- и алкилкарбамоиламиногруппы, выполнить частичный или полный гидролиз диаминов или расщепление простых эфиров, что позволило синтезировать большую группу неизвестных ранее гомо- и гетерофункциональ-ных производных этого гетероцикла.
Практическая значимость. Впервые выполнено системное исследование свойств новой пери-аннелированной гетероароматической системы – 1,3,7-триазапирена – по отношению к нуклеофильным реагентам. Установлено, что в сравнении с конденсированными ази-нами пери-сочленение карбо- и гетероколец оказывает значительное влияние на лёгкость протекания и региоселективность реакций с участием нуклеофилов. Некоторые из таких реакций уникальны по условиям их применения, другие, например, тандемное SNH-SNH-алкоксилирование или гетарилирование бензола и его гомологов, применимы только для этого гетероцикла.
Разработанные на примере 1,3,7-триазапирена оригинальные методы SNH-аминирования, алкиламинирования, ариламинирования, амидирования и алкилкарбамои-ламинирования не требуют использования в качестве катализаторов соединений переходных металлов, отличаются простотой исполнения и могут найти применение в других классах -дефицитных гетероциклов, в том числе, для создания веществ с практически полезными характеристиками. Их эффективность продемонстрирована, в частности, на примере акридина и 3-нитропиридина. Впервые предложена эффективная методика SNH-аминирования акридина.
Предложены новые нуклеофильные реагенты – анионы мочевины и алкилмочевин, для реакций SNH- и SNAr-типа, позволяющие вводить фармакофорные аминогруппы или карбамо-иламиногруппы в молекулы -дефицитных гетероциклов.
Обнаружены вещества, проявляющие флуоресцентные свойства, как в растворах, так и твердом состоянии, что может быть использовано для создания новых органических флуоресцентных материалов.
Положения, выносимые на защиту
– результаты исследований региоселективности кватернизации 1,3,7-триазапиренов и реакций их нуклеофильного замещения;
– закономерности взаимодействия 1,3,7-триазапирена и его производных с нетривиальными О-, С- и N-нуклеофилами;
– комплекс методов генерирования C-N-связи в 1,3,7-триазапиренах, 3-нитропиридине, акридине и его солях;
– анализ строения полученных соединений на основе данных 1D и 2D ЯМР 1Н(13С) и ИК спектроскопии, масс-спектрометрии, в том числе, высокого разрешения, элементного и рентгеноструктурного анализа.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 30 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были доложены на конференциях: International Conference «Dombay Organic Conference Cluster DOCC-2016» (Домбай, 2016), XII Международный Семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2015), IV Всероссийская конференция по органической химии (г. Москва, 2015), Третья Всероссийская научная конференция (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014), International Conference "Molecular Complexity in Modern Chemistry" (Москва, 2014), Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), Всероссийская научная конференция (с международным участием) «Успехи синтеза и ком-плексообразования» (Москва, 2012), Международная конференция по химии гетероциклических соединений (Москва, 2010), X Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2010), Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XI Всероссийская научная конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Международная научная конференция «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008).
Вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве, в том числе: определена тема исследования; сформулированы цели и задачи; выполнена часть синтетических экспериментов; проведены инструментальные исследования масс-спектрометрии высокого разрешения, рентгенострук-турного анализа и значительной части спектроскопии ЯМР; интерпретированы и обобщены полученные результаты.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4-х основных разделов, выводов, списка литературы и приложений. В разделах 1-3 обсуждены результаты собственных исследований автора. Поскольку обзоры, посвящённые синтезу и свойствам известных азапиренов были опубликованы нами ранее, обсуждение собственных результатов предваряются краткими комментариями. Работа изложена на 325 страницах машинописного текста, включает 50 рисунков и 44 таблиц.
Благодарность. Автор выражает искреннюю благодарность всем сотрудникам и студентам кафедры химии СКФУ, принимавшим участие в проведении экспериментальных исследований: к.х.н. Писаренко С.В., к.х.н. Курносовой Н.А., к.х.н. Немыкиной О.А., Аманга-зиевой Г.А., Авакян Е.К., а также научному консультанту проф. Боровлеву И.В.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации в рамках государственного задания (проект № 4.141.2014/K).
Реакции четвертичных солей 7-алкил-1,3,7-триазапирения
Окислительное гидроксилирование в нейтральной среде Как выяснилось, соли 7-алкил-1,3,7-триазапирения (4a-c) способны давать продукты окислительного гидроксилирования в присутствие K3[Fe(CN)6] даже в нейтральной среде. Образующийся равновесный продукт ковалентной гидратации катионов окисляется с образованием 7-R-6-оксо-6,7-дигидро-1,3,7-триазапиренов (17a-c). Реакция имеет особенность: в случае солей 4a-c помимо основных продуктов 17a,b образуются 7-R-6-циано-8-оксо-7,8-дигидро-1,3,7-триазапирены 18a,b, тогда как соль 4c образует только амид 17c [61] (схема 17, таблица 5, оп. 1-3). Само по себе нуклеофильное цианирование гетероцикла неудивительно, его примеры известны, в частности, на акридине [62, 63]. Схема R
Уникальность реакции в том, что единственный источник цианид-иона в эксперименте – это весьма устойчивый комплексный ион [Fe(CN)6]3-, для которого способность к цианированию ранее не отмечалась, несмотря на его широкое использование в разнообразных реакциях в качестве окислителя. Не вызывает сомнения, что содержащийся в крайне малой концентрации, но существенно более нуклеофильный цианид-ион конкурирует с водой при присоединении к четвертичной соли.
Возможной причиной отсутствия цианоамида в результате реакции с N-этильной солью 4c являются бльшие стерические препятствия заместителя по сравнению с метильной группой, что привело к протеканию реакции исключительно по конкурирующему направлению. Получение циано-амидов 18a,b в этой реакции представляет значительный теоретический интерес, так как их образование является результатом двойного окислительного нуклеофильного замещения водорода, при котором в субстрат введены сразу две функциональные группы.
Естественно, при внесении внешнего источника цианид-анионов (NaCN) реакция солей 4a-с в тех же условиях завершается образованием соответствующих 7-алкил-6-циано-8-оксо-7,8-дигидро-1,3,7-триазапиренов (18a-c) в качестве единственных продуктов реакции (схема 18, таблица 5, оп. 4-6) [64]: Схема R
Цианоамиды 18а,с образуются также при обработке солей 4a,с избытком цианида натрия в абсолютном тетрагидрофуране (таблица 5, оп. 10-11). Окислительное гидроксилирование образовавшихся интермедиатов происходит при разбавлении реакционной смеси водой при доступе кислорода воздуха.
Как выяснилось далее, амиды 17a-c также способны образовывать ци-аноамиды 18a-c в этих условиях (схема 18, таблица 5, оп. 7-9). K3[Fe(CN)6]/H20, 75 С K3[Fe(CN)6]/H20, 75 С K3[Fe(CN)6]/H20, 75 С NaCN/ K3[Fe(CN)6]/H20, комн. т-ра NaCN/ K3[Fe(CN)6]/H20, комн. т-ра NaCN/ K3[Fe(CN)6]/H20, комн. т-ра NaCN/ K3[Fe(CN)6]/H20, комн. т-ра NaCN/ K3[Fe(CN)6]/H20, комн. т-ра NaCN/ K3[Fe(CN)6]/H20, комн. т-ра 1) NaCN/ТГФабс, 2) H20, 02(возд.) 1) NaCN/Tr Da6(,, 2) Н20, 02(возд.) При замене K3[Fe(CN)6] на MnO2 единственными продуктами в реакции солей 4а-с с водой ожидаемо становятся 6-оксопроизводные 17а-с (схема 19). После оптимизации условий оказалось, что лучшим методом синтеза 17a-f является кипячение солей 4a-f в этаноле с избытком MnO2 [65].
Схема В случае солей 4e-g с лабильными N-заместителями помимо соответствующих амидов 17d-f зафиксировано образование 1,3,7-триазапирена, по-видимому, в результате SN2-процесса. Из-за близкой хроматографиче-ской подвижности и плохой растворимости разделить их не удалось. Выход и соотношение продуктов определяли, основываясь на данных ЯМР 1Н спектроскопии. Поскольку соотношение продуктов гидроксилирования и 1,3,7-триазапирена в смесях близки, можно сделать вывод, что скорости реакций дезалкилирования солей 4e-g (SN2-процесс) и гидроксилирования вполне сопоставимы, а нуклеофильным агентом в обоих случаях является молекула воды.
Отметим, что, судя по хроматографическому контролю, окислительное гидроксилирование соли 4а протекает уже при кипячении её водного раствора. Окислителем, по-видимому, выступает кислород воздуха. Однако, время реакции, в этом случае, измеряется десятками часов, так как окислению подвергается псевдооснование, а не его анион. При нагревании амида 17a и цианоамида 18a с водной щёлочью образуется один продукт – 7-метил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-1,3,7-триазапирен (19) (схема 20).
Окислительное аминирование и алкиламинирование
Прямое нуклеофильное замещение атома водорода на алкоксигруппу с лёгкостью протекает с высоким выходом уже при комнатной температуре. Наличие таких заместителей как арилы или диалкиламиногруппы в одном из ос-положений к N7-атому не препятствует протеканию алкоксилирова-ния.
Интересно, что в случае, когда оба ос-положения по отношению к N7-атому в 1,3,7-триазапирене свободны, даже при недостатке окислителя не удаётся остановить реакцию на стадии моно-алкоксилирования. В реакции с этанолом наряду с непрореагировавшим 1,3,7-триазапиреном (1а) обнаруживается лишь диалкоксипроизводное 27а. Таким образом, вторая стадия замещения протекает легче, чем первая. В том случае, если оба ос-положения заняты, например в случае 6,8-дифенил-1,3,7-триазапирена, реакция не протекает.
Необходимо отметить необычность этой реакции, которая заключается в исключительно мягких условиях её проведения, в высокой избирательности 1,3,7-триазапирена в отношении нуклеофилов, содержащихся в реакци H онной системе, а также в том, что сам по себе редкий SN -процесс алкокси-лирования может протекать дважды. При последовательном исключении компонентов реакционной смеси было обнаружено, что без щёлочи или без K3[Fe(CN)6] реакция не протекает. В отсутствие воды из-за уменьшения растворимости окислителя реакция сильно замедляется. Важно отметить специфичность гексацианоферрата(III) калия для этой реакции - при его замене на другие окислители (были опробованы KMnO4, MnO2, H2O2, нитробензол, натриевая соль м-нитробензолсульфокислоты, DDQ) реакция не протекает. Изложенные факторы позволили предложить следующий маршрут образования диэфиров 27a-j (схема 44, показано на примере образования 27а), включающий обратимое образование пентацианоферратного комплекса с 1,3,7-триазапиренами (30):
Схема В образовании комплекса с железом(III) могут принимать участие и атомы азота пиримидинового фрагмента 1,3,7-триазапирена. Обладая весьма сильными акцепторными свойствами, железо(III) генерирует высокий положительный заряд в а-положениях триазапиренового цикла. Выполняя функцию электрофильного катализатора реакции в основной среде, гекса-цианоферрат(III) калия облегчает нуклеофильную атаку алкоксид-аниона. Затем, выступая уже в роли окислителя, акцептирует гидрид-ион с образованием моноалкоксипроизводного 31, восстанавливаясь при этом, согласно предложенной авторами [72] схеме: 4- 3- 2- + HFe(CN)6 + F e(CN)6 = Fe(CN)6 + H Повторная реакция протекает аналогично, через образование нового комплекса 32, причём, судя по уже отмеченным наблюдениям, она проте кает легче. Хотя, на наш взгляд, нельзя отрицать и возможность прямого алкоксилирования интермедиата 31 с дегидроароматизацией образующегося -аддукта. Отметим, что в приведенных нами в кратком обзоре работах по алкоксилированию гетероциклов также, фактически, используется элек-трофильный катализ [101, 102].
Несмотря на то, что образование самого комплекса 30 зафиксировать не удалось (ESI HRMS), само по себе существование подобных систем достаточно хорошо известно. Например, пентацианоферратные комплексы пиридина, имидазола, бензимидазолов и других гетероциклов были получены и использованы в качестве модельных соединений при изучении процессов переноса электрона [107, 108]. Дополнительным подтверждением возможности образования интермедиата 30 является образование циано-нитрилов при гидроксилировании солей триазапирения в сходных условиях (см. раздел 1.3.2.2), где нуклеофилом является цианид-ион – лиганд, вытесненный из комплексной соли.
Высокая селективность реакции в отношении находящихся в системе нуклеофильных агентов можно объяснить условиями кинетического контроля: в реакцию, по-видимому, вступает более нуклеофильный алкоксид-ион, несмотря на его крайне низкую равновесную концентрацию в растворе.
Попытка провести алкоксилирование 1,3,7-триазапирена (1a) системой N-бром-сукцинимид – первичный спирт, как это было сделано в работе [101] на примере 1,3-диметиллумазина успехом не увенчалась – был выделен исходный триазапирен.
Интересно, что в реакции 1,3,7-триазапирена (1a) с изопропанолом наряду с 6,8-диизопропокси-1,3,7-триазапиреном (27o) нам удалось обнаружить продукт монозамещения – 6-изопропокси-1,3,7-триазапирен (27p) (схема 45).
SNH-Аминирование мочевиной
В транспорте мочевины в живых организмах задействовано большое количество процессов [154, 155]. Внедрение мочевины в тритерпеновые кислоты повышает цитотоксичность и селективность к фибробластам и злокачественным клеткам мышей [156]. Авторы работы [157] модифицируя мочевиной кетолиды типа телитромицина получили ряд новых антибактериальных препаратов. К тому же, введение азота, как дополнительного нуклеофильного центра, даёт возможность дополнительной модификации молекул с сохранением их выраженных свойств.
Одним из стремительно развивающихся направлений в органическом синтезе является органокатализ, основанный на использовании малых молекул – доноров водородных связей. Об этом свидетельствуют ряд обзорных статей с начала 2000 годов [158-163]. Как оказалось, сама мочевина и её производные с успехом выполняют подобную каталитическую функцию. Первый случай проявления каталитической активность был обнаружен авторами [164] в 1994 году (схема 62).
Ахиральное производное мочевины оказало существенное влияние на течение реакции аллилирования фенилселеносульфоксида. Наряду с увеле 101 чинием скорости процесса, было отмечено существенное изменение соотношения образующихся цис- и транс-продуктов: Это исследование послужило толчком для серии работ, в новой области применения мочевины – органокатализе.
Впоследствие мочевины использовались как основание Льюиса при аллилировании альдегидов [165], в реакции Кневенагеля [166, 167], Бэйли-са-Хиллмана-Морита [168, 169], при индуцировании энантиоселективности в асимметрическом варианте ряда реакций: Штрекера (выход до 99% (до 95% ee)) [170, 171]; Манниха (выход до 97% (до 90% ee))) [172-174]; Генри (выход до 87% (до 67% ee)) [175, 176]; Михаэля (выходы до 98% (до 95% ee) [177-183], в том числе на нитростиролах (выходы до 97% (до 98% ee) [184-187].
Вместе с тем, на протяжении более чем 150 лет подходы к синтезу мочевин практически не изменялись. Среди разнообразных методов получения мочевин наибольшее значение имеют синтезы из органических изо-цианатов и аминов, а также ацилированием (карбамоилированием) аминов. Их преимущества и недостатки хорошо описаны в вышеприведенных литературных обзорах. Необходимо отметить, что несмотря на то, что изоциа-натному методу синтеза мочевин уже более 160 лет [188], благодаря простоте и высоким выходам продуктов реакции он остаётся наиболее популярным, в том числе и при получении хиральных производных [189, 190]. За последнее десятилетие этим способом были синтезированы разнообразные арилгетарилмочевины [191-194], ди- и тризамещённые адамантилмо-чевины [195], мочевины тритерпенового ряда [156], макролиды [157], уре-идопептиды [196] и т.д.
Не менее эффективным способом синтеза мочевин является метод ацилирования первичных или вторичных аминов, впервые осуществленный Гофманом еще в 1849 году [197] в реакции фосгена с анилином. Впоследствии, процесс фосгенирования аминов был хорошо изучен (см. обзор [141]), в частности, показана его эффективность при синтезе симметричных мочевин. Однако, высокая токсичность фосгена наложила ограничения на его применение в лабораторной практике. Синтетическими эквивалентами фосгена в этой реакции стали бис(трихлорметил)карбонат [198] и малотоксичный, легкоплавкий этиленкарбонат (схема 63) [199]. В последнем случае, с применением триазабициклодецена (ТБД) в качестве основного катализатора, с хорошими выходами удается получать разнообразные производные мочевины:
С помощью предложенной системы реагентов можно получать и несимметричные мочевины. В этом случае амин нагревают с этиленкарбо-натом, а затем, к полученному 2-гидроксиэтилкарбамату в присутствие ТБД прибавляют другой амин и нагревают (схема 64):
Оригинальный метод предложен в работе [201]. Он основывается на высокой реакционной способности карбамоилимидазолиевых солей к замещению имидазольного фрагмента в реакциях с вторичными аминами. Механистичность и простота подхода, даёт возможность использовать разнообразные нуклеофилы и автоматизировать процесс синтеза и выделения продуктов.
Как оказалось, мочевины склонны к карбамоилированию спиртов и аминов [202]. На этом основан, разработанный недавно [203], промышленный синтез (4-метил-3-уреидофенил)-мочевины – одного из компонентов в синтезе полиуретана (схема 66):
В ходе этой части исследования была исследована возможность введения в молекулу 1,3,7-триазапирена мочевинного фрагмента, путём SNH-карбамоиламинирования гетероцикла. Как следствие низкой нуклеофиль-ности мочевина ожидаемо не вступила в реакцию с 1,3,7-триазапиреном (1а) ни в полярных, ни в неполярных растворителях в широком интервале температур. Для повышения её нуклеофильности, как и в других случаях, мы генерировали её анион действием гидрида натрия в ДМСО.
Окислительное нуклеофильное арилирование 1,3,7-триазапиренов
Использование аниона мочевины для SN -аминирования 3-нитропиридина оказалось малоэффективным и представляет, скорее теоретический, чем практический интерес (схема 111). Реакция сопровождается значительным осмолением и наряду с 5-нитро-1H-пиридин-2-оном (71) удалось выделить незначительное количество продукта аминирования 70 (выход 11%).
Изменение условий реакции путём варьирования температуры, соотношения реагентов, растворителей к успеху не привели. Наряду с еще более низкими выходами амина 70, во всех случаях сопутствующим продуктом реакции был пиридон 71. Вероятная причина этого - амбидентный характер аниона мочевины, способного выступать и как N-, и как О-нуклеофил.
Интересный результат был получен при попытке использования в этой реакции нитробензола в качестве мягкого окислителя. В этой роли он часто используются для ароматизации H -аддуктов, к примеру, при SN -ариламинировании 3-нитропиридина [126]. Несмотря на то, что на непосредственно изучаемую реакцию он не повлиял, нами был выделен нетривиальный продукт - бис(4-нитрофенил)амин (72), который был получен далее и при непосредственном взаимодействии аниона мочевины с нитробензолом (схема 112). Несомненно, что образующийся на первой стадии про H дукт SN -карбамоиламинирования нитробензола претерпевает уже описанное нами в этих условиях превращение, а образовавшийся анион п-нитроаналина SN -ариламинирует другую молекулу субстрата. Во всяком случае, при нагревании до 70-75 оC выход продукта 72 составил 57%.
В отдельном эксперименте было установлена возможность взаимодействия п-нитроаналина с нитробензолом в этих условиях. Изучение реакций нитроаренов с карбамид-анионами представляет самостоятельный интерес.
SNH-Карбамоиламинирование Реакция 3-нитропиридина (68) с анионами алкилмочевин также протекает неоднозначно – образуется смесь соответствующих нитрозо- 73 и нит-росоединений 74 с преобладанием последних (схема 113). Разделить эту смесь вследствие одинаковой хроматогрфической подвижности нам не удалось.
Идентификацию продуктов осуществляли с применением масс-спектрометрии высокого разрешения (брутто-формулы), а существенные различия спектральных данных ЯМР 1Н в полученных нитро- и нитрозосо-единениях, позволили надежно отнести спектральные данные для каждого из продуктов 73 и 74 в их смесях (см. рисунок 18)
Спектр ЯМг Н продуктов г -реакции трет-оутилмочевины с 3-нитропиридином 73а и 74а в JJMCO-d .
Окончательно структура нитрозопроизводного 73а была подтверждена с помощью данных рентгеноструктурного анализа (рисунок 19). Рисунок 19 – Общий вид молекулы Рисунок 20 – Общий вид молекулы 1-трет-бутил-3-(5-нитрозопиридин-2- 1-трет-бутил-3-(5-нитропиридин-2 ил)мочевины 73a ил)мочевины 74a Ввиду одинаковой хроматографической подвижности продуктов, разделить их не удалось. Поэтому для РСА-исследования был использован кристалл, выращенный из раствора смеси (этилацетат, отобран кристалл тёмно-зелёного цвета).
Ряд экспериментов на примере реакции 3-нитропиридина с трет-бутилмочевиной показал, что кислород воздуха не участвует в окислении H-аддуктов на стадии их ароматизации. Следовательно, роль окислителя выполняет исходный субстрат. Соотношение продуктов 73a и 74a не изменяется и при использовании K3[Fe(CN)6]. Само по себе образование нитро-зосоединения 73 в ряду нитроаренов – хорошо изученный процесс [232]. Это один из способов ароматизации H-аддуктов в SNH-реакциях; её реализация осуществляется через внутримолекулярный окислительно-восстановительный процесс. Маршрут образования продуктов SNH-алкилкарбамоиламинирования 3-нитропиридина 73 и 74 может быть представлен следующей схемой 114:
При поддержании минимальной концентрации 3-нитропиридина в реакционной смеси (медленное добавление его разбавленного раствора к аниону трет-бутилмочевины) соотношение изменяется в пользу продукта внутримолекулярной ароматизации – нитрозопиридина 73a. С другой стороны, при использовании избытка 3-нитропиридина была получена только 1-трет-бутил-3-(5-нитропиридин-2-ил)мочевина (74a). Несмотря на низ-172 кий выход нитромочевины 74а (7%). Несмотря на низкий выход нитромо-чевины 74а (7%), этот результат позволил нам выполнить РСА-исследование этого продукта, полученного как индивидуальное соединение (рисунок 20).
Для всех нитрозопроизводных 73, отличительной особенностью ЯМР 1H спектров в ДМСО-d6, является уширение дублетного и синглетного сигналов протонов в положениях 4 и 6 пиридинового цикла (Таблица 34, рисунок 18). Нитропроизводные 74 дают чёткие мультиплеты с небольшими константами спин-спинового взаимодействия 4J = 2.2-2.8 Гц. Обнаруженные уширения в спектрах соединений 73 могут свидетельствовать о наличие известной для подобных соединений прототропной таутомерии между нитрозо- и азахиноноксимной формами в ДМСО (схема 115):