Введение к работе
Актуальность работы. Одним из наиболее развивающихся разделов
органической химии является химия гетероциклических соединений. Кольчатые
структуры часто являются составной частью композиционных материалов, а также
входят в состав многих лекарственных препаратов. Широко известна своей
биологической активностью группа производных пиридина. Яркими
представителями данного класса соединений являются ниацин (витамин В5), предотвращающий развитие пеллагры, кордиамин – аналептик и стимулятор ЦНС, изониазид и его производные – широко используемые антитуберкулезные препараты, супрастин – обладающий антигистаминным действием и др. В настоящее время из числа применяемых в практике лекарственных средств, значительную часть составляют препараты именно пиридинового ряда.
В эту же группу соединений входит и витамин В6, применяемый при заболеваниях нервной системы (невралгия, радикулит) и заболеваниях кожи (экзема, псориаз). К витамину В6 относятся 3 соединения – пиридоксаль, пиридоксол и пиридоксамин, отличающиеся заместителем в четвертом положении пиридинового цикла. Наименее изученным из них является пиридоксаль, который был выбран нами в качестве объекта исследования. В его состав входят различные функциональные группы - формильная, фенольная, гидроксиметильная (спиртовая) и основный атом азота, что открывает широкие возможности для его модификации.
Одна из тенденций современной органической и медицинской химии заключается в моделировании и синтезе полифункциональных соединений – лекарственных препаратов широкого спектра действия. Создание соединений такого типа основано на сочетании в одной молекуле фрагментов уже известных своей биологической активностью соединений (в данной работе - пиридоксаля) и набора функциональных групп: фенольной, фосфор- и азотсодержащих. Сочетание различных функциональных групп в молекуле может привести к получению новых лекарственных препаратов, обладающих высокой эффективностью и минимальной токсичностью. Таким образом, разработка методов синтеза, получение и исследование свойств неизвестных до настоящего времени производных пиридоксаля (пиридоксаль-5-фосфата) является важной и актуальной задачей.
Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день имеется большое число публикаций, посвященных, в основном, изучению реакций пиридоксаля с некоторыми соединениями, содержащими аминогруппу (первичные амины, аминокислоты), т.е. синтезу азометинов пиридоксаля. Однако, практически не изучена возможность использования пиридоксаля в качестве алкилирующего агента в реакциях электрофильного замещения в ароматическое ядро фенолов и полифенолов. Не изучено использование пиридоксаля и его азометинов в реакциях Абрамова, Кабачника-Филдса и Пудовика, т.е. получение -гидроксифосфонатов и -аминофосфонатов, содержащих в своем составе фрагмент витамина В6. Также отсутствуют данные о возможности фосфорилирования азометинов пиридоксаля хлорангидридами кислот четырехкоординированного атома фосфора.
Целью настоящей работы является синтез и изучение свойств неизвестных
ранее полифункциональных производных пиридоксаля (пиридоксаль-5-фосфата),
содержащих в своем составе фенольные, полифенольные группы и
фосфорсодержащие фрагменты (аминоалкилфосфонатные,
гидроксиалкилфосфонатные, анионы фосфористой, фосфорных, фосфиновых кислот).
Для достижения поставленной цели поставлены следующие задачи:
Синтез -гидрокси- и -аминофосфонатов на основе пиридоксаля и его азометинов.
Изучение реакции пиридоксаля со спиртами в присутствии фосфористой кислоты с целью синтеза фосфор содержащих дигидрофуропиридинов солевого строения.
Разработка метода синтеза 1-гидроксиарил-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-7-олов, основанного на реакции пиридоксаль гидрохлорида и его производных (7-гидрокси-1-алкокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридинов или 1-диэтиламино-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-7-ола) с фенолами и полифенолами.
Синтез и изучение свойств новых типов полициклических альдегидов, имеющих в составе фрагмент витамина В6.
Синтез и изучение свойств азотсодержащих производных пиридоксаля в реакциях с хлоридами PIV.
Научная новизна работы. Впервые синтезированы и охарактеризованы – гидроксифосфонаты на основе пиридоксаля. Установлено, что продукты реакции присоединения гидрофосфорильных соединений, имеющих в своем составе алкоксильные группы, неустойчивы и стабилизируются с образованием внутренних бетаиновых структур. Выявлено, что реакция пиридоксаля с гидрофосфорильными соединениями в спиртовой среде идет одновременно в двух направлениях с образованием –гидроксифосфонатов и 7-гидрокси-1-алкокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридинов.
Впервые показано, что пиридоксаль может выступать в роли алкилирующего агента в реакциях с фенолами и полифенолами (фенол, 2,3-ксиленол, 2,3,5-триметилфенол, резорцин и ряд его производных); продуктами данных реакций являются неизвестные ранее 1-арил-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-7-олы. Установлено, что реакции осуществляются региоселективно с образованием одного из возможных продуктов замещения.
Обнаружено, что в результате реакции пиридоксаль гидрохлорида с 2,4-дигидроксибензальдегидом в концентрированной соляной кислоте при нагревании образуются одновременно два полициклических альдегида - 2,4-дигидрокси-5-(7-гидрокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-1-ил)бензальдегид и 2,4-дигидрокси-3-(7-гидрокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-1-ил)бензальдегид в соотношении 1:1. Взаимодействием одного из них с рядом аминов и диаминов различного строения (в том числе и биологически значимых: изониазид, реактив Жирара Т, сульфатиазол) получены и охарактеризованы новые
основания Шиффа, представляющие самостоятельный интерес для дальнейшего изучения.
Впервые осуществлено взаимодействие пиридоксаля и его производных с 2-нафтолом и 2,7-нафталиндиолом и установлено, что продуктами реакции являются соединения, имеющие в своем составе 12Н-бензо[5,6]хромено[2,3-c]пиридиновый фрагмент, вместо ожидаемого 14Н-дибензо[a,j]ксантенового. Методом ЯМР !Н, 13С-спектроскопии подтверждено, что образование 12H-бензо[5,6]хромено[2,3-c]пиридинового фрагмента осуществляется за счет фенольного гидроксила пиридоксаля и гидроксильной группы одного из нафтолов.
Показано, что в кислотно-катализируемых реакциях пиридоксаль-5’-фосфата с полифенолами образуются 4-диарилметанпиридины, которые, в результате внутримолекулярной дегидратации, стабилизируются с образованием 12H-бензо[5,6]хромено[2,3-c]пиридинового фрагмента и имеют бетаиновую структуру.
Установлено, что фосфорилирование пиридоксалиденазометинов хлорангидридами кислот тетракоординированного атома фосфора осуществляется региоселективно по фенольному гидроксилу пиридоксаля, строение конечных продуктов зависит от природы заместителей у иминного атома азота. При алифатических или алициклических заместителях реакция осуществляется с сохранением C=N двойной связи и образованием фосфорилированных оснований Шиффа. Наличие ароматических заместителей приводит к образованию фосфорилированных аминофуропиридинов.
Теоретическая и практическая значимость. Разработан и оптимизирован
простой в реализации метод синтеза новых 1-арил-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-
c]пиридин-7-олов, в том числе 2,4-дигидрокси-5-(7-гидрокси-6-метил-1,3-
дигидрофуро[3,4-c]пиридин-1-ил)бензальдегида, являющегося удобным
стартовым реагентом для получения различных полифункциональных соединений. Предложены и реализованы методы синтеза соединений, содержащих 12Н-бензо[5,6]хромено[2,3-c]пиридиновый фрагмент, на основе реакции пиридоксаля (1-этоксифуропиридина или 1-диэтиламинофуропиридина) с 2-нафтолом (или 2,7-нафталиндиолом). Установлено, что продукты схожей структуры могут быть получены взаимодействием пиридоксаль-5-фосфата с производными резорцина. Впервые осуществлено взаимодействие азотсодержащих производных пиридоксаля (оснований Шиффа и имидазолидинов) с хлоридами PIV и установлена зависимость структуры конечных продуктов от природы заместителя у атома азота.
Методы исследования. В работе использованы современные физические методы: ИК, ЯМР 1Н, 31Р, 13С-спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ.
Положения, выносимые на защиту:
Синтез новых фосфорсодержащих производных пиридоксаля взаимодействием алкиловых эфиров фосфинистой, фосфонистой и фосфористой кислот с пиридоксалем и его производными. Целенаправленный синтез 1-алкоксифуропиридинов, содержащих в своем составе анион фосфористой кислоты.
Целенаправленный синтез неизвестных ранее 1-арил-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-7-олов, в том числе полициклических альдегидов,
представляющих интерес в плане изучения биологической активности, кислотно-катализируемой реакцией электрофильного замещения в ароматическое ядро фенолов и полифенолов и изучение их свойств.
Синтез и установление структуры бензохроменопиридинов на основе реакции пиридоксаля (1-этоксифуропиридина или 1-диэтиламинофуропиридина) с производными нафталина.
Взаимодействие пиридоксаль-5-фосфата с производными резорцина. Синтез 4-диарилметанфуропиридинов и бензохроменопиридинов на основе пиридоксаль-5-фосфата.
Реакции азотсодержащих производных пиридоксаля (азометинов, имидазолидинов) с хлоридами PIV. Установление зависимости строения продуктов фосфорилирования от природы заместителя у атома азота и фосфорилирующего агента.
Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждалась использованием современных физико-химических методов: масс-спектрометрии MALDI, спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, 31Р, 13С, элементного и рентгеноструктурного анализа.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на всероссийской молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Шерегеш, 2015), IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения В.В. Базыльчика «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2015), IV Всероссийской научной конференции с межденародным участием «Химия и современность», посвященной 85-летию факультета естественнонаучного образования, 21 международной конференции по фосфорной химии (Казань, 2016), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт- Петербург, 2016), XX Менделеевскком съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург,20 16), ХХ Всероссийской конференции молодых ученых-химиков (Нижний-Новгород, 2017), Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», посвященной 110-летию со дня рождения академика Н.Н. Ворожцова (Новосибирск, 2017), Международном юбилейном конгрессе, посвященному 60-летию Иркутского института химии им. А.Е.Фаворского СО РАН «Фаворский-2017» ( Иркутск, 2017), ХХ молодежной школе-конференции по органической химии (Казань, 2017).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 22 научных публикациях, в том числе 11 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, и 11 тезисах докладов конференций различного уровня.
Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимического синтеза ФГБОУ ВО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» и лаборатории элементоорганического синтеза им. А.Н. Пудовика Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного
подразделения Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр Российской академии наук».
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 41 рисунок, 68 схем, 2 таблицы и состоит из введения, трёх глав, заключения и списка литературы, включающего 125 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором изложены общие сведения о витамине В6 и структуре одного из его составляющих - пиридоксаля, работы по изучению реакций ацеталей и гетероароматических альдегидов с фенолами и полифенолами. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященных синтезу и свойствам новых полифенольных и фосфорсодержащих производных на основе пиридоксаля. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.
Личный вклад автора заключается в участии в постановке цели и задач
исследования, анализе литературных данных по теме диссертации.
Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии.
Автор выражает благодарность и признательность своему научному
руководителю д.х.н., профессору А.Р. Бурилову за чуткое руководство и
всестороннюю поддержку; к.х.н., н.с. Л.К. Кибардиной, д.х.н., г.н.с. М.А. Пудовику
– сотрудникам лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) им. А.Н.
Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН, принимавшим участие при
выполнении и обсуждении данной диссертационной работы. Автор благодарит
профессора С.В. Бухарова и сотрудников кафедры технологии основного
органического и нефтехимического синтеза (ТООНС) ФГБОУ ВО «КНИТУ» за
всестороннюю помощь при подготовке диссертационной работы. Автор выражает
благодарность коллективу лаборатории спектроскопии ЯМР ИОФХ им. А.Е.
Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН за помощь в проведении ЯМР-экспериментов,
сотрудникам лаборатории дифракционных методов за проведение
рентгеноструктурного анализа. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН за помощь и участие при обсуждении работы.