Содержание к диссертации
Введение
Литературный обзор 4
1.Синтез аза-гетероциклов на основе реакции Михаэля 4
1.1. Синтез азиридинов 4
1.2. Синтез азетидинов
1.3.1. Синтез пирролидинов 12
1.3.2. Синтез пиразолов 15
1.3.3. Синтез индолинов 16
1.3.4. Синтез имидазопиримидинов
1.4.1. Синтез производных пиперидинов 19
1.4.2. Синтез производных пиримидинов 22
1.4.3. Синтез гетероциклов, содержащих хинолиновый фрагмент 25
2. Синтез алкалоидов и их производных на основе реакции Михаэля 28
Обсуждение результатов
1. Синтез тетрагидротиено[2,3-d]азоцинов 35
2. Азоцино[5,4-b]индолы 41
3. Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазонины 46
4. Превращения конденсированных с ароматическими фрагментами дигидропиридинов под действием активированных алкинов 50
5. Биологический скрининг полученных соединений 63
Экспериментальная часть 68
Выводы 104
Список литературы
- Синтез пирролидинов
- Синтез производных пиперидинов
- Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазонины
- Биологический скрининг полученных соединений
Введение к работе
Актуальность темы. Систематическое изучение новых реакций, установление
закономерностей их протекания и синтетических границ является актуальной задачей
органической химии. Кроме получения новых фундаментальных знаний, расширения
экспериментального потенциала, решение указанных выше задач делает доступными для
изучения свойств новые типы и классы органических соединений. Несколько лет назад на
кафедре органической химии РУДН была впервые описана домино-реакция
конденсированных тетрагидропиридинов с алкинами, активированными
электроноакцепторными заместителями, что позволило осуществлять эффективный синтез
азоцинов, конденсированных с ароматическим и гетероциклическими фрагментами.
Возможность расширения диазепинового кольца до девятичленного была
продемонстрирована на примере синтеза пирролобензодиазонинов. Изучаемая нами
домино-реакция начинается с образования в результате присоединения по Михаэлю
цвиттер-иона аммонийного типа, трансформации которого определяются типом
растворителя, строением и электронными эффектами заместителей, порядком сочленения
гидрированного аза- и ароматического фрагментов. Так было показано, что
тетрагидротиено[2,3-с]пиридины под действием алкинов с высоким выходом превращались
в тетрагидротиено[3,2-d]азоцины, а их изомеры по сочленению тиофенового и
тетрагидропиридинового колец тетрагидротиено[3,2-с]пиридины давали только продукты
расщепления тетрагидропиридинового кольца с невысоким выходом. Если
тетрагидроазониноиндолы из азепиноиндолов образовывались с высоким выходом, то получить диазонины домино-реакцией пирролобензодиазепинов удалось с большим трудом и с малыми выходами 3-28%.
Было показано, что азоцины и азонины, конденсированные с ароматическим и гетероциклическим фрагментом обладают способностью ингибировать ацетил- и бутирилхолинэстеразы, а следовательно, изучение биологических и химических свойств таких систем представляет практический интерес.
Важным для понимания механизма изучаемой нами домино-реакции является установление влияния заместителей в -положении гидрированного пиридинового фрагмента на легкость и направление протекания реакции.
Таким образом, по-прежнему, важно и актуально изучение домино-реакций алкинов с новыми гетероциклическими системами, оптимизация уже осуществленных превращений с
целью сделать доступными для изучения конденсированные средние гетероциклы. Работа выполнена по плану при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 13-03-9431 Укр_фа и № 14-03-00311). Цель работы состояла в следующем:
-
Осуществить и оптимизировать синтез тетрагидротиено[2,3-d]азоцинов домино-реакцией с активированными алкинами.
-
Оптимизировать синтетические подходы к получению пирролобензодиазонинов и 6-арилиндоло[5,4-b]азоцинов на основе домино-реакций дигидропирролобензодиазепинов и 1-арилзамещенных тетрагидро--карболинов с алкинами.
-
Провести и оптимизировать превращения с активированными алкинами дигидропроизводных по пиридиновому фрагменту тиенопиридинов, -карболинов и изохинолинов.
Научная новизна работы. Впервые изучены и оптимизированы домино-превращения 4-
замещенных тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов с алкинами, активированными
электроноакцепторными заместителями. Установлена зависимость направления
трансформации от типа заместителя в положении 4. В реакциях 4-арилзамещенных
тиенопиридинов с высокими выходами образуются тетрагидротиено[2,3-d]азоцины.
Реакции 4-метилзамещенного тетрагидротиенопиридина протекают сложно: в ацетонитриле
образуются многокомпонентные смеси, из реакции в трифторэтаноле с малым выходом
получен соответствующий 4-метилтетрагидротиено[2,3-d]азоцин. В метаноле происходит
расщепление тетрагидропиридинового кольца с образованием 3-(метоксиэтил)тиофенов,
которые превращены в 4-метилтиено[2,3-d]азоцины действием триметилсилилтрифлата.
Оптимизированы условия проведения реакций расширения тетрагидропиридинового кольца в 1-арилзамещенных -карболинах под действием алкинов. Изучено влияние растворителей, заместителей в алкине и арильном радикале положения 1, а также катализаторов на выход целевых азоциноиндолов.
Показано, что в присутствии ледяной уксусной кислоты превращения 4-
арилзамещенных пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинов с метилпропиолатом и
ацетилацетиленом в пирролобензодиазонины в ацетонитриле идут региоселективно.
Установлено, что выход пирролобензодиазонинов зависит от количества уксусной кислоты и соотношения метилпропиолат : диазепин.
Изучены реакции дигидротиенопиридинов, дигидро--карболинов и
дигидроизохинолинов с активированными алкинами. Разработан оригинальный подход к
синтезу 2-функционально замещенных 3-алкокситетрагидропирроло[2,1-а]изохинолинов,
который является трехкомпонентной реакцией 1-ароилдигидроизохинолинов,
терминальных алкинов и спиртов.
Практическая значимость работы. Впервые осуществлен синтез тетрагидротиено[2,3-
d]азоцинов. Оптимизированы методы получения 6-арилазоциноиндолов и 9-
арилпирролобензодиазонинов, что делает их доступными для изучения химических свойств
и биологической активности. Разработан метод синтеза замещенных по пиррольному
кольцу пирроло[2,1-a]изохинолинов. Изучена способность 6-арилазоциноиндолов,
тетрагидротиено[2,3-d]азоцинов и 9-арилпирролобензодиазонинов ингибировать
ацетилхолинэстеразу. Исследована цитотоксичность пирроло[2,1-a]изохинолинов.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на VI Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (12-16 ноября 2012 года, Харьков), Всероссийской научной конференции, посвященной 80-летию химического факультета ИГУ (23-26 мая 2013, Иркутск), на XIV Европейском симпозиуме по органической активности (1-6 сентября 2013, Прага), на Третьей международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (17-21 сентября 2013 года, Пятигорск), III Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (21-25 апреля 2014, Москва), на 8-ой Евразийской конференции по химии гетероциклов (20-24 сентября 2014, Тбилиси), и на IV Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», посвященной 80-летию со дня рождения чл.-корр. РАН Ю.С. Клячкина (1934-2000) (20-24 октября 2014, Пермь).
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 9 тезисов докладов на конференциях.
Объем и структура диссертации. Работа объемом 120 страниц состоит из введения,
Синтез пирролидинов
Пятичленные гетероциклы – пирролидины являются структурными фрагментами многих биологически значимых соединений. Интерес к такого рода соединениям проявляют как химики-органики, так и в биоорганики. Природные соединения, включающие в себя такого рода скаффолды, по-прежнему изучаются, следствием чего является развитие новых общих подходов к синтезу пятичленных аза-структур11. Например, пирролидины, конденсированные с тетрагидроизохинолином в мартенелинах, выделенных из корней Martinella iquitosensis, известны как сильнодействующие антагонисты брадикинина12. Спирооксииндолы - пирролидино-3,3 -оксоиндоловые алкалоиды, проявляющие антираковую активность привлекают внимание биологов.
Ронан Ле Гофф и его коллеги описали тандемную реакцию бензил (2-бромэтил)карбамата 45 с различными Михаэлевскими акцепторами 46. Замыкание кольца индуцировано реакцией аза-Михаэля. Cbz - карбоксибензил N-Карбоксибензил-у -дизамещенные пирролидины 47, полученные таким образом, являются универсальными интермедиатами в прямом синтезе мартинелин и спирооксоиндоловых скелетов. Также авторами описано применение этой стратегии к четырехстадийному общему синтезу (±) коерулесцина 4N lOie к0Єрулесци н Описан14 синтез новых 2,5-мезо-пирролидинов из легко доступных двойных Михаэлевских акцепторов. Ключевая стадия основывается на аза-Михаэлевском присоединении первичных аминов 48 к бис-енонам 49. Ультразвуковая активация, необходимая из-за особых условий реакции, отсутствие растворителя и катализаторов, привели к количественным выходам пирролидинов 50, которые образуются с высокой стереоселективностью.
Оптимизация условий позволила расширить границы данного превращения до синтеза пирролидина 50 - аналога алкалоидов Lobelia, которые недавно были описаны как ингибиторы дофамина из-за высокого TV It А Т-. 15 сродства к VJVLA12 рецепторам . Штефан Берлин и Ларс Ингман нашли интересный подход к синтезу пирролидинов, основанный на циклизации аддукта Михаэлевского о присоединения аллиламинов к винилселенидам . а-Фенилселенил-а,/) незамещенные эфиры, кетоны, нитрилы получают катализируемыми хлоридом цинка реакциями хлорселенирования/дегидрохлорирования соответствующих а,/?-незамещенных соединений. Сопряженное присоединение винилселенида проводят в растворе амина. Авторам удалось показать, что конфигурация селенида не имеет значения для последующей реакции циклизации.
В толуоле при комнатной температуре полученные продукты Михаэлевского присоединения 52 в присутствии триэтилборана и трис(триметилселенилил)силана, который выступает в качестве донора протонов, подвергают восстановительной радикальной циклизации. Ожидаемые пирролидины 53 выделяют с хорошими выходами (Табл. 3) колоночной хроматографией в виде смеси трех изомеров, соотношение которых определяют с помощью спектроскопии ЯМР 1Н. 3,5-Дизамещенные и 1,3,5-тризамещенные пиразолы легко получаются из ацилхлоридов, терминальных алкинов и гидразинов в результате последовательной одно-реакторной трехкомпонентной реакции Синогашира Михаэль-циклоконденсации Схема О
Взаимодействие ацилхлоридов 54 с терминальными алкинами 55 в модифицированных условиях реакции Соногаширы дает ожидаемые алкиноны, из которых при взаимодействии с гидразинами 56, в метаноле в присутствии уксусной кислоты при 150 С в условиях микроволнового излучения образуются целевые пиразолы 57.
Гонзало Блэй и его коллеги18 описали высоко диастереоселективную реакцию Михаэля енолата (S)-(+)-миндальной кислоты и енонов. Полученный михаэлевский продукт 58, вступая во взаимодействие с гидразинами, дает полностью замещенные энантиомерно чистые пиразолы Авторам удалось провести оптимизацию синтеза михаэлевского аддукта, что позволило получать 58 с выходами 81-94%. Реакции дикетона с фенилгидразином и р-нитрофенилгидразином в присутствии концентрированной H2SO4 в качестве катализатора протекают легко, давая с высокими выходами соответствующие пиразолы 59.
Индийские химики19 разработали новую мультикомпонентную реакцию получения 1,3-дизамещенные пиразолов из енаминокетонов 60, гидразина и арилгалогенидов 61 в условиях катализа Cu(II).
Синтез 62 содержит Михаэлевское присоединение, циклизацю, дегидратацию и кросс-сочетание по Ульману. Эта мультикомпонентная стратегия имеет ряд преимуществ: малое время реакции, высокие выходы и региоселективность.
Одним из эффективных способов синтеза индолинов является катализируемое бисфосфином двойное присоединение по Михаэлю динуклеофилов к электрон-дефицитным ацетиленам. Поскольку конечные в данной реакции соединения имеют по крайней мере один стереогенный центр, более интересным представляется изучение этого взаимодействия в качестве ассиметричного синтеза гетероциклических систем. Аминофосфины также могут способствовать реакции двойного Михаэлевского присоединения, а хиральные амины более доступны как в природе, так и синтетически. Учеными из калифорнийского университета в США был предложен новый набор аминофосфонов позволяющий получать индолины 65 с высокими выходами Схема со2ме При взаимодействии орто-тозиламидодиметоксиметилбензол 63 и ацетилацетилена в ходе ассиметричного двойного михаэлевского присоединения с участием хиральных аминофосфинов 64 (табл. 4) синтезируют индолины 65.
Синтез производных пиперидинов
Трансформации тиенопиридинов 1-4 проходили под действием ацетилацетилена, метилпропиолата и ДМАД в различных растворителях. В результате из тетрагидротиено[3,2-с]пиридинов 1-3 были получены исключительно тетрагидротиено[2,3-d]азоцины 5-12 с различными выходами, представленными в таблице 1. Тиеноазоцины 5-12 выделялись кристаллизацией после удаления растворителя из реакционной массы. В случае низких выходов производилось хроматографическое разделение остатков реакционных смесей, при этом индивидуальных соединений выделить не удалось. В качестве растворителей в реакциях с метилпропиолатом и ацетилацетиленом были использованы дихлорметан, ацетонитрил и трифторэтанол. Ранее в превращениях конденсированных азинов под действием активированных алкинов использовались ацетонитрил и дихлорметан и гораздо реже эфир и бензол в качестве апротонных растворителей. Метанол и этанол применяли в качестве протонных растворителей. Основываясь на том, что трифторэтанол имеет достаточно высокую величину диэлектрической проницаемости r = 27 и низкую нуклеофильность по сравнению с этанолом и метанолом, соответственно он не может участвовать в превращениях в качестве третьей компоненты, мы провели реакции в этом растворителе. Трифторэтанол оказался наиболее эффективным из использованных растворителей: реакции в нем проходили в среднем за 3-4 часа и с высокими выходами. При трансформации тиенопиридина 2 с метилпропиолатом в метаноле, кроме тиеноазоцина 8, был получен тиофен 13 с выходом 29%, поэтому далее метанол не использовался. Ацетонитрил также оказался достаточно эффективным растворителем. В дихлорметане, наименее полярном из выбранных растворителей, время реакций доходило до 12 дней, а выход был стабильно низким.
Диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты, в отличие от метилпропиолата и ацетилацетилена, реагирует с тиенопиридинами сложнее. Так при взаимодействии тиенопиридина 1 с ДМАД в трифторэтаноле соответствующий тиеноазоцин 7 был получен с выходом 41% и выделялся хроматографически. Реакции тиенопиридина 3 с ДМАД были проведены в ацетонитриле и трифторэтаноле. Только в ацетонитриле был получен тиеноазоцин 12 с выходом 72%. В трифторэтаноле образовалась сложная реакционная масса, которую мы не смогли разделить.
Химизм процесса трансформации тиенопиридинов 1-3 включает в себя генерацию цвиттер-иона А (схема 1), его расщепление с образованием нециклического цвиттер-иона В и последующую циклизацию в тиеноазоцины 5-12. Более сложное протекание реакций с ДМАД, скорее всего, связано с пониженной нуклеофильностью анионного центра в цвиттер-ионе В вследствие более эффективной делокализации заряда за счет двух электроноакцепторных групп. Образование тиофена 13 в реакции тиенопиридина 2 с метилпропиолатом в метаноле может служить доказательством образования цвиттер-иона В.
Реакции 1-метилтетрагидротиено[3,2-с]пиридина 4 с метилпропиолатом, ацетилацетиленом в ацетонитриле и дихлорметане проходили с образованием многокомпонентных смесей, из которых мы не смогли выделить индивидуальные соединения. По-видимому, интермедиат В стабилизируется за счет депротонирования метильной группы, образующийся 3-винилтиофен легко полимеризуется. Исключение составила реакция, проведенная с метилпропиолатом в трифторэтаноле, после очистки с помощью колоночной хроматографии тиеноазоцин 16 был выделен с выходом 15%. В реакции 4 с ацетилацетиленом образовалась многокомпонентная смесь, разделить которую не удалось. При проведении реакции с ацетилацетиленом и метилпропиолатом в метаноле были получены тиофены 14 (50%) и 15 (77%), являющиеся продуктами расщепления тетрагидропиридинового цикла с участием молекулы растворителя (Схема 2). Чтобы получить желаемые тиеноазоцины, мы провели циклизацию тиофенов 14, 15 действием трифлата триметилсилоксония. При хроматографическом разделении реакционной массы, полученной после циклизации тиофена 14, происходит ее разложение. Тем не менее, аналогичная обработка позволила получить тиеноазоцин 16 с выходом 30%.
Строение полученных тиеноазоцинов 5-12, 16 - продуктов расширения тетрагидропиридинового фрагмента в результате домино-реакции с активированными алкинами, а также тиофенов 14, 15 подтверждено комплексом спектральных данных, приведенных в экспериментальной части. В масс-спектрах содержатся пики молекулярных ионов, соответствующие брутто-формулам тиеноазоцинов 5-12, 16 и тиофенов 14, 15. В ИК спектрах имеются полосы поглощения, отвечающие валентным колебаниям связи С=О сложноэфирных и кетонных групп. Для спектров ЯМР 1Н тиеноазоцинов характерно наличие набора синглетных сигналов метокси-, ацетильных групп, а также протонов 6-Н енаминного фрагмента в области 7.44-7.65 м.д. В спектрах ЯМР 1Н тиофенов наблюдаются сигналы метокси-группы от метоксиэтильной группы и два дублетных сигнала протонов при двойной связи енаминного фрагмента при 5.08, 4.58 и 7.43, 7.44 м.д. с КССВ 12.4 и 13.0 Гц для тиофена 14, 15 соответственно.
Таким образом, нами разработан удобный подход к синтезу 4-арилзамещенных тетрагидротиено[2,3-d]азоцинов, а также показана возможность синтеза 4-метилзамещенных тиеноазоцинов циклизацией промежуточных тиофенов.
Азоциноиндолы, содержащие два фармакоформных фрагмента, обладают высокой и разнообразной биологической активностью, входят в состав большого числа алкалоидов. Методы синтеза азоциноиндолов немногочисленны и дают, как правило, невысокий выход целевых продуктов. Три алкалоида, содержащие в своей структуре октагидроазоцино[5,4-b]индольный фрагмент, были выделены из листьев Kopsia tenuis – это lundurine A, lundurine B и lundurine С.
Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазонины
Анализ полученных данных показывает, что ингибирующая активность по отношению к ацетилхолинэстеразе среди азоциноиндолов 22-26 и 33 в среднем выше, чем у тиеноазоцинов 8, 10 и 11. Сравнивая эти данные с опубликованными ранее в работе , можно сделать вывод, что введение атомов фтора в бензольное кольцо индольного фрагмента является эффективной модификацией структуры. Среди изученных соединений наибольший процент ингибирования был получен для пирролобензодиазонинов, причем важно отметить, что введение метоксигруппы в пара-положение фенильного заместителя приводит к полной потере эффекта. Основываясь на полученных данных, можно заключить, что аналоги пирролобензодиазонинов, содержащие фенильный заместитель, можно рассматривать в качестве структур для дальнейшего поиска новых ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Обзор научной литературы показал, что 2-арил-5,6-дигидропирроло[2,1-йг]изохинолины - структурные аналоги полученных нами соединений обладают цитотоксичностью против нескольких линий раковых клеток человека, включая рак груди у женщин, рак печени и легких . В рамках исследовательской работы совместно с Федеральным государственным бюджетным учреждением науки институтом физиологически активных веществ Российской академии наук нами были протестированы соединения 65, 67, 71, 72 на культурах клеток человека А549 (карцинома легкого), HCT116 (карцинома кишечника), RD (рабдомиосаркома) и HeLa (аденокарцинома шейки матки). Клетки выращивались в среде DMEM (для A549, HCT116 и RD) и ЕМЕМ (для HeLa) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2мM L-глутамина и 1% гентамицина в качестве антибиотика при 37 C и 5% COг во влажной атмосфере . Цитотоксичность синтезированных соединений была определена по МТТ-тесту (колориметрический тест для оценки метаболической активности клеток). Значение концентрации, вызывающее 50%-ное ингибирование роста популяции клеток (IC50), было определено на основе дозозависимых кривых с помощью программного обеспечения Uriginrro 9.0 . Полученные данные приведены в таблице 5.
Даунорубицин и доксорубицин относятся к антрациклиновым антибиотикам и являются цитостатическими препаратами, известными с 1960-х годов. Даунорубицин применяется при остром лимфобластном и нелимфобластном лейкозе. Доксорубицин назначают при лимфобластном лейкозе, саркоме мягких тканей, раке молочной железы, раке щитовидной железы, раке желудка. Данные лекарственные препараты широко распространены в медицинской практике и входят в список ЖНВЛП. Сопоставляя полученные данные, можно заключить, что синтезированные пирролоизохинолины 63, 65, 69, 70 обладают определенной цитотоксичностью, но недостаточной, чтобы конкурировать с известными в этой фармакологической группе структурами. Однако, наличие, хоть и слабого, эффекта позволяет рассматривать полученные пирролоизохинолины, как перспективные молекулы для модификаций и дальнейшего изучения.
ИК-спектры синтезированных соединений зарегистрированы на Фурье-спектрометре Инфралюм ФТ-801 в таблетках KBr (для кристаллических веществ) или в пленке (для масел). Указаны характеристичные полосы валентных колебаний карбонильных групп: CO2Me, COMe, CONH. Элементный анализ осуществляли на приборе «Carlo Erba 1106». Спектры ЯМР 1H и 13С получены на приборах Bruker AMX400, JEOL JNM-ECS400, JEOL JNM-ECA6003 (рабочая частота для протонов 400 и 600 МГц, 100 МГЦ для углеродов) в CDCl3 или ДМСО-d6, внутренним стандартом служили остаточные сигналы растворителей или тетраметилсилан. При описании спектров ЯМР 1Н последовательно указаны: химический сдвиг (, м.д.), интегральная интенсивность, мультиплетность, КССВ (J, Гц). Масс-спектры ионизации электронами были получены на хромато-масс-спектрометрах Thermo Scientific «MAT 95 XL» с прямым вводом образца в источник ионов (70 эВ) и Thermo Scientific «FOCUS DSQ II» (70 эВ). Спектры LC MS получены на системе, включающей жидкостной хроматограф Agilent 1100 Series, масс-спектрометр Agilent Technologies LC/MSD VL (ионизация электрораспылением), ELSD Sedex 75. Масс-спектры высокого разрешения получены на приборе JEOL «JMS100LP-DART 100» (ионизация DART). Данные рентгеноструктурного анализа получены на автоматических дифрактометрах «Bruker SMART 1К CCD» и «Enraf-nonius CAD-4» (MoK-излучение, графитовый монохроматор, для «Bruker»: и -сканирование, max = 30, для «Enraf-nonius»: /2-сканирование, 2max = 50). Структуры определены прямым методом и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Положения атомов водорода рассчитаны геометрически и включены в уточнение в изотропном приближении с фиксированными позиционными (модель «наездника») и тепловыми (Uизо(H) =1 .5Uэкв(C) для CH3-групп и Uизо(H) = 1.2Uэкв(C) для всех остальных групп) параметрами. Все расчеты
Автор выражает благодарность ЦКП (НОЦ) РУДН за регистрацию спектров ЯМР 1Н. проведены с использованием комплекса программ SHELXTL.123 Температуры плавления измерены в открытых капиллярах на приборе «SMP10».
Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Silufol UV 254 и Sorbfil ПТСХ-АФ-А-УФ (проявление осуществлялось УФ-излучением с длиной волны 254 нм, парами йода или раствором перманганата калия 3 г/л). Для колоночной хроматографии использовали нейтральный оксид алюминия Fluka-507C (зернистость 0.05-0.15 мм) и силикагель Acros (зернистость 0.04-0.06 мм), 60.
Все использованные в работе растворители очищали перегонкой. Метилпропиолат, ацетилацетилен и ДМАД были приобретены в фирме Acros Organics и использовались без дополнительной очистки.
Биологический скрининг полученных соединений
Взаимодействие 37-39 с алкинами начинается с образования цвиттер-иона А, протонирование анионного центра которого приводит к аммонийной соли В. Расщепление этой соли дает катион С. Направление трансформации последнего зависит от нуклеофильности аниона Z- используемой кислоты97. Если нуклеофильность Z- невысока, то в результате электрофильной циклизации по енаминному фрагменту образуются диазонины 40-46 (что и наблюдалось в трифторэтаноле, путь а). Если же нуклеофильность является высокой, то имеет место образование соответствующих пирролов (путь b, наблюдали в дихлорметане) (Схема 5). Полученные результаты побудили нас изучить трансформации 37-39 с алкинами, содержащими электроноакцепторные группы, в присутствии ледяной уксусной кислоты в ацетонитриле. Мы полагали, что уксусная кислота будет легко протонировать цвиттер-ион А, а невысокая нуклеофильность ацетокси-аниона обусловит протекание реакции по пути а. В результате была проведена серия реакций пирролобензодиазепинов 37-39 с метилпропиолатом и ацетилацетиленом в присутствии различных количеств ледяной уксусной кислоты при 30 С в ацетонитриле.
Результаты, приведенные в таблице, показывают, что количество ледяной уксусной кислоты и соотношение метилпропиолат пирролобензодиазепин влияют на выход ожидаемых пирролобензодиазонинов 40, 42. Также существенно влияние электронных эффектов заместителей в положении 4 пирролобензодиазепина. Электронодонорные эффекты метокси-группы и тиенильного фрагмента должны стабилизировать интермедиат С, что, скорее всего, приводит к образованию побочных продуктов и снижению выходов. При соотношении метилпропиолат - пирролобензодиазепин 5:1 – 6:1 в присутствии 0,1 моля кислоты выход диазонинов 40 и 44 составлял 56% и 32% соответственно.
Необходимо отметить, что при проведении реакций без уксусной кислоты в ацетонитриле пирролобензодиазонин 42 выделяют хроматографически с выходом 3%. В реакции пирролобензодиазепина 39 образуется многокомпонентная смесь, из которой мы не смогли получить пирролобензодиазонин 45.
Найденные условия оказались благоприятными для реакций пирролобензодиазепинов 37-39 с ацетилацетиленом, пирролобензодиазонины 41, 43, 45 получены с выходами 41, 66 и 65% соответственно (табл. 3). Соединение 41 было получено ранее с выходами 25% (ацетонитрил) и 28% (метанол)98.
Во всех реакциях пирролобензодиазонины выделяли кристаллизацией из реакционных масс после удаления растворителя. Попытки разделения оставшихся реакционных масс с целью выделить дополнительное количество продуктов не давали желаемого результата, происходило быстрое разложение реакционных масс на силикагеле, скорее всего связанное с наличием лабильного пиррольного фрагмента в молекулах.
Строение пирролобензодиазонинов 40-45 подтверждено данными спектрального анализа. Для спектров ЯМР 1Н пирролобензодиазонинов характерно наличие синглетных сигналов в области 4.86-5.10 м.д. протонов 9-Н, а также синглетных сигналов ацетильной и метокси-групп в области 3.57-4.49 и 2.14-2.28 м.д. соответственно. Пики молекулярных ионов в масс-спектрах соответствуют их брутто-формулам. ИК спектры пирролобензодиазонинов 40-45 содержат полосы поглощения высокой интенсивности при 1600-1687 см-1, соответствующие валентным колебаниям связи С=О сложноэфирных и кетонной групп.
Дигидропиридины являются еще одной интересной системой для изучения трансформаций под действием активированных алкинов. Ранее на кафедре органической химии РУДН было исследовано взаимодействие 1-фурилдигидроизохинолинов80 с метилпропиолатом и ДМАД. Реакциям тиенодигидропиридинов, дигидроизохинолинов и дигидро--карболинов с алкинами, содержащими электроноакцепторные группы, не было уделено достаточного внимания. Между тем, превращения 1-арил- и 1-бензилзамещенных конденсированных дигидропиридинов, могут привести к синтезу интересных во многих планах молекул. Кроме того, исходные соединения более доступны, чем тетрагидроаналоги. С этой целью нами изучены трансформации дигидротиено[3,2-с]пиридинов 46, 47 с метилпропиолатом в различных растворителях и с ДМАД для 46 в метаноле (Схема 6).
В реакциях дигидротиено[3,2-с]пиридина 46 с метилпропиолатом в эфире и бензоле были получены многокомпонентные неразделимые смеси, при использовании ацетонитрила и трифторэтанола хроматографически с небольшими выходами выделен ожидаемый дигидротиено[3,2-а]хинолизин 48. В метаноле дигидротиено[3,2-с]пиридины 46, 47 реагируют с метилпропиолатом, давая продукты присоединения метилпропиолата и метанола по двойной связи - тетрагидротиено[3,2-с]пиридины 49, 51. При взаимодействии 46 с ДМАД в метаноле образуется продукт 50. Тиенопиридины 49, 50 самопроизвольно кристаллизуются из реакционной массы.