Содержание к диссертации
Введение
2. Получение оптически активных гетероциклических соединений и фосфонатов путем металл окомплексного асимметрического гидрирования {литературный обзор) 8
2.1. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование гетероциклических соединений 8
2.1.1. Асимметрическое гидрирование производных хинолина, изохинолина и хиноксалина 8
2.1.2. Асимметрическое гидрирование производных индола 24
2.2. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование фосфонатов 28
2.3. Прямое асимметрическое восстановительное аминирование 42
3. Получение оптически активных гетероциклических соединений и фосфонатов путем металлокомплексного асимметрического гидрирования с участием лигандов фосфитного типа {обсуждение полученных результатов) 47
3.1. Асимметрическое Ir-катализируемое гидрирование гетероциклических соединений 47
3.1.1. Асимметрическое гидрирование производных 2-метилхинолина 47
3.1.2. Асимметрическое гидрирование 8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-1Н-пиразино[3,2,1-]к]карбазола 55
3.1.3. Асимметрическое гидрирование 2-метилиндола 3.2. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование диэтил-1-финилвинилфосфоната 65
3.3. Прямое асимметрическое Ir-катализируемое восстановительное аминирование 69
4. Экспериментальная часть 77
4.1. Методы, приборы, реагенты и материалы, использованные в работе 77
4.2. Экспериментальная часть к главе 3.1.1 78
4.3. Экспериментальная часть к главе 3.1.2 80
4.4. Экспериментальная часть к главе 3.1.3 80
4.5. Экспериментальная часть к главе 3.2 81
4.6. Экспериментальная часть к главе 3.3
5. Основные результаты и выводы 86
6. Список литературы
- Асимметрическое гидрирование производных хинолина, изохинолина и хиноксалина
- Прямое асимметрическое восстановительное аминирование
- Асимметрическое гидрирование 8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-1Н-пиразино[3,2,1-]к]карбазола
- Экспериментальная часть к главе 3.1.1
Введение к работе
Актуальность темы.
Гетероциклические соединения - лидирующий класс органических соединений по числу веществ, обладающих лекарственными свойствами. В последнее время актуальной задачей медицинской химии стала замена синтетических рацемических гетероциклических соединений на оптически активные. Это связано с возможным отрицательным воздействием на организм пациента одного из присутствующих в рацемате энантиомеров. Одним из привлекательных подходов к получению хиральных гетероциклических соединений является каталитическое металлокомплексное гидрирование циклических прохиральных иминов. Данный способ одностадиен, не требует высоких загрузок катализатора и использует дешевый молекулярный водород. Вместе с тем, гетероциклические соединения сами по себе являются лигандами в силу наличия электронодонорых атомов, таких как азот, что может приводить к насыщению вакантных орбиталей каталитического металла и дезактивации процесса гидрирования. Кроме того, в случае ароматических гетероциклов при гидрировании происходит невыгодная потеря ароматичности. В последнее время была проделана огромная и успешная работа по использованию хиральных фосфиновых лигандов в гидрировании широкой серии прохиральных гетероциклов. Тем не менее, синтез фосфиновых лигандов достаточно сложен, многостадиен и требует совершенной техники обращения с чувствительными реагентами, что отражается на стоимости данных соединений. Использованию значительно более доступных лигандов фосфитного типа в гидрировании гетероциклических соединений уделено мало внимания, что делает актуальным расширенное исследование применимости данных лигандов в процессе получения хиральных гетероциклов.
С другой стороны, значительный интерес представляют оптически активные
фосфонаты, являющиеся важным классом фосфорорганических соединений, известных своей
биологической активностью. В частности, многие представители 1-арилэтилфосфонатов
используются как компоненты противовоспалительных препаратов и лекарственных средств
для борьбы с нарушениями метаболизма кальция в организме человека. Способы получения 1-
арилэтилфосфонатов в энантиомерно обогащенном виде весьма ограничены и включают в себя
энантиоселективное метилирование производных бензилфосфоновой кислоты и
фотоперегруппировку Арбузова оптически активных 2-(1-фенилэтокси)-1,3,2-
диоксафосфоринанов. Данные способы требуют использования стехиометрического количества хиральных соединений или особых, трудных в обращении реагентов. Более эффективным подходом является каталитическое асимметрическое металлокомплексное гидрирование
соответствующих прохиральных 1-арилвинилфосфонатов. На данный момент существует ограниченное количество примеров успешного асимметрического гидрирования таких олефинов с использованием фосфиновых лигандов, а применению в данной реакции лигандов фосфитного практически не уделено внимания.
Цель работы.
Применение лигандов фосфитного типа в реакции катализируемого иридием асимметрического металлокомплесного гидрирования прохиральных гетероциклических соединений и фосфонатов.
Научная новизна и практическая ценность работы.
Осуществлено тестирование серии хиральных лигандов фосфитного типа в 1г-катализируемом гидрировании гетероциклических соединений. Выявлено, что использование гидрохлорида 2-метилхинолина в качестве субстрата для реакции гидрирования позволяет повысить энантиоселективность (до 65%) по сравнению с гидрированием свободного основания. Представлен новый подход к получению антидепрессанта Пиразидол (8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-1Я-пиразино[3,2,1-Д]карбазол) в энантиомерно обогащенной форме. Впервые осуществлено асимметрическое Ir-катализируемое гидрирование 2-метилиндола с использованием хиральных лигандов фосфитного типа. Показано, что добавление молекулярного иода к катализатору обеспечивает значительное повышение конверсии и энантиоселективности (до 80%) реакции. Осуществлено гидрирование диэтил-1-фенилвинилфосфоната в хлористом метилене и сверхкритическом СОг на фосфитных и амидофосфитном лигандах. Найдено, что оптимальным предкатализатором для гидрирования диэтил-1-фенилвинилфосфоната является [Ir(COD)2]BARF (по сравнению с [Ir(COD)2Cl]2 и [Rh(COD)2]BF4). Проведено асимметрическое Ir-катализируемое восстановительное аминирование кетонов с использованием лигандов фосфитного типа. В случае использования ацетофенона в качестве субстрата удалось добиться высокой конверсии и хорошей энантиоселективности (до 71%). Впервые показана эффективность использования смеси лигандов фосфитого типа с трифенилфосфином в реакции 1г-катализируемого восстановительного аминирования. Показано, что данный подход открывает доступ к одностадийному получению ценных биологически активных тетрагидро-1//-карбазол-1 -аминов со значительным энантиомерным обогащением (до 90%).
Использованные методы.
Состав и строение полученных соединений и продуктов реакции гидрирования подтверждены современными физико-химическими методами: спектроскопией ЯМР на ядрах J1P, 1JC, ХН, а также элементным анализом. Энантиомерный избыток продуктов каталитических реакций определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральных стационарных фазах.
Апробация работы.
Основные результаты работы были представлены на "VI Молодежной конференции ИОХ РАН", Россия, Москва, 2014 и на конференции "Химия элементоорганических соединений и полимеров", Россия, Москва, 2014.
Публикации.
Основное содержание работы изложено в 7 статьях в рецензируемых российских и иностранных журналах и тезисах 2 докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 120 источников. Работа изложена на 103 страницах, содержит 13 таблиц, 16 рисунков и 48 схем.
Асимметрическое гидрирование производных хинолина, изохинолина и хиноксалина
Гетероциклические соединения - лидирующий класс органических соединений по числу веществ, обладающих лекарственными свойствами. В последнее время актуальной задачей медицинской химии стала замена синтетических рацемических гетероциклических соединений на оптически активные. Последнее связано с возможным отрицательным воздействием на организм пациента одного из присутствующих в рацемате энантиомеров. Одним из привлекательных подходов к получению хиральных гетероциклических соединений является каталитическое металлокомплексное гидрирование циклических прохиральных иминов. Данный способ одностадиен, не требует высоких загрузок катализатора и использует дешевый молекулярный водород. Вместе с тем гетероциклические соединения сами по себе являются лигандами в силу наличия электронодонорых атомов, таких как азот, что может приводить к насыщению вакантных орбиталей каталитического металла и дезактивировать процесс гидрирования. Кроме того, в случае ароматических гетероциклов при гидрировании происходит невыгодная потеря ароматичности. В последнее время была проделана огромная и успешная работа по использованию хиральных фосфинов в гидрировании широкой серии прохиральных гетероциклов. Тем не менее наработка фосфиновых лигандов достаточно сложна, многостадийна и требует совершенной техники обращения с сенситивными реагентами, что отражается на стоимости данных соединений. Использованию значительно более доступных лигандов фосфитного типа в гидрировании гетероциклических соединений уделено мало внимания, что делает актуальным расширение применимости данных лигандов в процессе получения хиральных гетероциклов. Кроме того, значительный интерес представляют оптически активные фосфонаты, являющиеся важным классом фосфорорганических соединений, известных своей биологической активностью. В частности, многие представители 1 арилэтилфосфонатов используются как компоненты противовоспалительных препаратов и лекарственных средств для борьбы с нарушениями метаболизма кальция в организме человека. Способы получения 1-арилэтилфосфонатов в энантиомерно обогащенном виде весьма ограничены и включают в себя энантиоселективное метилирование производных бензилфосфоновой кислоты и фотоперегруппировку Арбузова оптически активных 2-(1 фенилэтокси)-1,3,2-диоксафосфоринанов. Данные способы требуют использования стехиометрического количества хиральных соединений или особых, трудных в обращении реагентов. Более эффективным подходом является каталитическое асимметрическое металлокомплексное гидрирование соответствующих прохиральных 1 арилвинилфосфонатов. На данный момент существует ограниченное количество примеров успешного асимметрического гидрирования таких олефинов с использованием фосфиновых лигандов а применению в данной реакции лигандов фосфитного типа практически не уделено внимания. Цель работы.
Применение лигандов фосфитного типа в реакции катализируемого иридием асимметрического металлокомплесного гидрирования прохиральных гетероциклических соединений и фосфонатов. Научная новизна и практическая ценность работы.
Осуществлено тестирование серии лигандов фосфитного типа в 1г-катализируемом гидрировании гетероциклических соединений. Выявлено, что использование гидрохлорида 2-метилхинолина в качестве субстрата для реакции гидрирования позволяет повысить энантиоселективность (до 65%) по сравнению с гидрированием свободного основания. Представлен новый подход к получению антидепрессанта Пиразидол (8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-Ш-пиразино[3,2,1:/А:]карбазол) в энантиомерно обогащенной форме. Впервые осуществлено асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование 2-метилиндола с использованием хиральных лигандов фосфитного типа. Показано, что добавление молекулярного иода к катализатору обеспечивает значительное повышение конверсии и энантиоселективности (до 80%) реакции.
Осуществлено гидрирование диэтил-1-фенилвинилфосфоната в хлористом метилене и сверхкритическом С02 на фосфитных и амидофосфитном лигандах. Найдено, что оптимальным предкатализатором для гидрирования диэтил-1-фенилвинилфосфоната является [Ir(COD)2]BARF, по сравнению с [Ir(COD)2Cl]2 и [Rh(COD)2]BF4.
Проведено асимметрическое Ir-катализируемое прямое восстановительное аминирование кетонов с использованием лигандов фосфитного типа. В случае использования ацетофенона в качестве субстрата удалось добиться высокой конверсии и хорошей энантиоселективности (до 71%). Впервые показана эффективность использования смеси лигандов фосфитого типа с трифенилфосфином в реакции 1г-катализируемого восстановительного аминирования. Показано, что данный подход открывает доступ к одностадийному получению ценных биологически активных тетрагидро-1//-карбазол-1-аминов со значительным энантиомерным обогащением (до 90%). Использованные методы.
Состав и строение полученных соединений и продуктов реакции гидрирования подтверждены современным набором и физико-химическими методами: спектроскопией ЯМР на ядрах Р, "С, % а также элементным анализом. Энантиомерный избыток продуктов каталитических реакций определялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральных стационарных фазах.
Прямое асимметрическое восстановительное аминирование
Ввиду успешного применения каталитической системы на основе [Ir(COD)Cl]2 и бисфосфинового лиганда L1 (Схема 1) с добавлением иода в гидрировании самых разнообразных замещенных хинолинов Чзоу и сотрудниками была предпринята попытка определить роль иода в механизме каталитического гидрирования хинолинов. Было предположено, что при взаимодействии с иодом изменяется структура металлокомплексного катализатора, что обусловлено переходом каталитических частиц Ir(I) в более активную форму 1г(Ш). На основе данного предположения был предложен следующий механизм (Схема 4): окислительное присоединение І2 к Іг(І)-прекурсору А приводит к образованию частиц 1г(Ш), последующий гетеролитический распад молекулы Нг, а элиминирование HI приводит к образованию активной частицы 1г(Ш)-Н Б. Хинолиновый субстрат (X) может координироваться с промежуточной частицей Б (С1 и I опущены для наглядности), и затем после 1,4-гидридного переноса образуется интермедиат Г. Дальнейший гетеролитический разрыв Нг и присоединение водорода к интермедиату Г дает енамин Е с регенерацией 1г(Ш)-Н (частица Б). Енамин Е изомеризуется в имин Ж, при этом данный процесс может катализироваться образующимся в процессе реакции HI, выступающим в качестве кислоты Бренстеда. Имин Е может координироваться с 1г(Ш)-Н частицей Б с образованием интермедиата Ж, а каталитический цикл завершается образованием продукта замещенного 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (ТГХ) с последующей регенерацией активной 1г(Ш)-Н (частицы Б). Схема 4
Для получения высоких результатов в гидрировании гетероциклических соединений помимо стратегии активации катализатора при помощи иода, как описано выше, может применяться стратегия активации субстрата. Так, в 2006 г. данная стратегия была осуществлена путем добавления к хинолиновым субстратам стехиометрического количества хлорформиатов для образования производных хинолинов 7а-1. Гидрирование проводилось с использованием катализаторов на основе [Ir(COD)Cl]2 и бисфосфинового лиганда L2a (SegPhos) в ТГФ при комнатной температуре (Схема 5); было достигнуто до 90% ее. Данный подход, скорее всего, приводит к увеличению энантиоселективности реакции из-за связывания атома азота защитной группой, которая, кроме того, выступает и в роли дополнительного координационного центра между катализатором и субстратом, что приводит к усилению стереодифференциации. Pr(COD)Cl]2/L2
После пионерской работы, проведенной коллективом Чзоу, большое внимание было уделено гидрированию хинолинов. Был проведен поиск новых эффективных лигандов для данной реакции. В большинстве случаев гидрирование проводилось с использованием [Ir(COD)Cl]2 в качестве иридиевого предшественника с добавлением 12. Особенно эффективными в данной реакции оказались атропоизомерные биарильные бисфосфиновые лиганды (Рисунок 1).
В 2005 г. группой Чаня было осуществлено успешное гидрирование хинолинов 1 (Схема 1) с использованием лиганда P-Phos (L3a, Рисунок 1); было получено до 92% ее. Также было обнаружено, что снижение количества І2 позволяет проводить процесс гидрирования производных хинолина при пониженных загрузках катализатора. Так, при отношении субстрата к катализатору 2000-50000 были получены хиральные 1,2,3,4,-тетрагидрохинолины с превосходными выходами и энантиоселектиностью до 96%. Данным коллективом авторов также был протестирован и целый ряд лигандов PQ-Phos, Xyl-P-Phos, Cl-MeO-BiPhep, SynPhos и DifluorPhos (L4, L3b, L5, L6 и L7, Рисунок 1) в гидрировании 2-алкилзамещенных хинолинов 1 (Схема 1) с получением до 95% ее. OMe
В 2007 году был синтезирован ряд производных лиганда BINAP (L8a, Рисунок 1) для тестирования в асимметрическом гидрировании 2-метилхинолина 1а (Схема 1). Было обнаружено, что электроннообогащенный аналог лиганда BINAP -L8b (см. Рисунок 1) обеспечивает более высокие значения конверсии и энантиоселективности (70%) по сравнению с самим BINAP.
Помимо бисфосфиновых лигандов в гидрировании хинолинов нашли применение и другие фосфорсодержащие лиганды. Так, например, бисфосфинитные и бисфосфонитные лиганды L9-11 (Рисунок 3) оказались успешными в 1г-катализируемом асимметрическом гидрировании хинолинов с добавлением иода. В 2005 г. группой Чаня было осуществлено гидрирование производных хинолина 1 (Схема 1) в ТГФ с высокой энантиоселективностью (до 96% ее) при использовании лиганда H8-BINAPO (L9). В 2007 г. этим же коллективом авторов был представлен катализатор, содержащий лиганд SpiroPO (L10), который проявил высокую каталитическую активность и энантиоселективность в гидрировании прохиральных хинолинов 1 (Схема 1). Были получены высокие значения ее (до 94%) при отношении субстрата к катализатору до 5000. Высоких значений энантиоселективности (до 96%) в асимметрическом гидрировании хинолинов 1 (Схема 1) также удалось добиться коллективу Ритца при использовании фосфонитного лиганда на основе BINOL L11.15
Асимметрическое гидрирование 8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-1Н-пиразино[3,2,1-]к]карбазола
В 2000 г. исследовательской группой Ито и Кувано было впервые осуществлено эффективное стереоселективное гидрирование iV-защищенных производных индола (Схема 15). Так, было проведено асимметрическое гидрирование серии 7У-ацетил-2-замещенных производных индола 23a-h с энантиоселективностью до 95% в изопропиловом спирте при 60 С, 50 атм давления водорода и с использованием катализатора на основе [Rh(nbd)2]SbF6 (где nbd - норборнадиен) и ферроценсодержащего бисфосфинового лиганда PhRAP (L24, Схема 15), а также каталитических количеств CS2CO3 или Et3N в качестве добавок. В данной работе также было исследовано влияние защитной группы на конверсию и энантиоселективность процесса. В случае использования в качестве субстратов iV-Boc-защищенных производных индола были получены несколько меньшие значения ее (до 78%). Гидрирование JV-ацетил-З-замещенных производных индола в данных условиях не привело к образованию желаемых индолинов.
Асимметрическое гидрирование 3-замещеных jV-тозилзащищенных производных индола 25a-f было осуществлено тем же коллективом авторов (Схема 16). При использовании описанной выше каталитической системы были получены хиральные N-защищенные индолины
После пионерской работы Кувано и Ито гидрирование производных индола привлекло интерес многих исследователей. В 2010 году было осуществлено гидрирование субстрата 27h (Схема 17) с использование лигандов типа Walphos. В случае использования лиганда SL-W008-1 (L25b, Рисунок 8) и родиевого предкатализатора [Rh(COD)(OH)]2 было получено до 77% ее.
В 2010 г. исследовательской группой Феринги в гидрировании 7У-защищенных-2-замещенных производных индола с успехом был применен монодентатный амидофосфитный лиганд PipPhos (L18, Рисунок 7). Так, в случае субстрата 23d (Схема 15) при использовании добавки Cs2CC 3 удалось добиться значений ее до 74%, однако данный лиганд оказался неэффективным в гидрировании другого производного индола 27h (Схема 17).35
Помимо родиевых катализаторов в асимметрическом гидрировании производных индола проявили активность и катализаторы на основе рутениевых предшественников. Так, в 2006 г. группой Кувано было осуществлено стереоселективное гидрирование iV 25 Вос-защищенных производных индола 27a-j (Схема 17). В случае использования каталитической системы, генерируемой in situ из [КиСЬ(р-цимол)]2 и лиганда L24, были получены различные индолины с ее до 95%.
Впервые успешное гидрирование iV-защищенных производных индола с использованием иридиевых катализаторов было осуществлено в 2010 г. группой Пфальтца. Так, было проведено асимметрическое гидрирование серии производных индола 29а-т с различными защитными группами с использованием катионных комплексов иридия с P.iV-лигандами L26a-e с получением до 99% ее (Схема 18)
Таким образом, до сих пор не найдено каталитических систем способных к эффективному асимметрическому гидрированию незашищенных индолов без добавок эквимолярного количества хиральных кислот. Имеющиеся работы по гидрированию защищенных индолов в основном раскрывают возможность применения в данной реакции фосфиновых лигандов. Кроме того, единственный пример гидрирования защищенных индолов с привлечением лигандов фосфитного типа ограничивается эффективным гидрированием лишь одного субстрата. 2.2. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование фосфонатов.
Фосфонаты являются важным классом фосфорорганических соединений, известных своей биологической активностью. В частности, многие представители 1-арилэтилфосфонатов используются как компоненты противовоспалительных препаратов и лекарственных средств для борьбы с нарушениями метаболизма кальция в организме
В 1996 г. сообщалось о стереоселективном гидрировании енамидофосфонатов 35а-Ь с использованием родиевых катализаторов и серии фосфиновых лигандов (Схема 21). В случае субстрата 35а наибольшее значение энантиомерного избытка (96% ее) наблюдалось в случае лиганда ВРРМ (L28, Схема 21), а в случае субстрата 35Ь (92% ее) лиганда PROPRAPHOS (L29, Схема 19).
В 1999 г. исследовательской группой Берка было осуществлено стереоселективное гидрирование ряда бензоат- и енамидофосфонатов с использованием 28 комплексов родия. При проведении гидрирования бензоатфосфонатов 37a-h с использованием комплексов на основе [Rh(COD)2]OTf и лигандов DuPHOS и ВРЕ (L30 и L31, Схема 22) в метаноле были получены высокие значения энантиоселективности: 68-96% (Схема 22). Данные катализаторы также показали высокие результаты в гидрировании енамидофосфонатов 39а-е (значения энантиомерного избытка до 95%, Схема 22).
Экспериментальная часть к главе 3.1.1
Использование в качестве водоотнимающего агента молекулярных сит ЗА, которые активно применяются в восстановительном аминировании с участием фосфиновых лигандов (см. литературный обзор), не привело к получению продукта реакции (Таблица 11, опыт 12). Увеличение температуры реакции до 60 С и использование водоотнимающего агента Ti(0-/ -Pr)4 привело к некоторому увеличению конверсии, однако значения энантиомерного избытка снизились (Таблица 11, опыты 13 и14). Дальнейшее повышение температуры до 70 С привело к подавлению селективности процесса (Таблица 11, опыты 15 и16).
В целях возможной оптимизации результатов была испытана комбинация двух разных лигандов при центральном атоме металла в комплексе-катализаторе. Данный подход достаточно известен в родий-катализируемом гидрировании, позволяя в ряде случаев увеличивать как конверсию, так и энантиоселективность. Кроме того, известен удачный пример применения гетерокомбинации двух различных монодентатных лигандов в асимметрическом Ir-катализируемом гидрировании хинолинов. Действительно, совместное использование монодентатных лигандов L4, L8 и L9 со стерически объемным трифенилфосфином позволило значительно повысить энантиоселективность (до 78% её) при проведении реакции в бензоле при 50 С (Таблица 12, опыты 1-3). Примечательно, что комбинирование «смешанных» катализаторов с добавлением иода привело к значительно меньшим значениям конверсии и энантиоселективности (Таблица 12, опыты 4-6). Кроме того, во всех случаях наблюдается обращение абсолютной конфигурации продукта реакции по сравнению с опытами без добавления иода. Замена бензола на ТГФ практически не влияет на энантиоселективность, а добавление иода снижает конверсию и энантиоселективность (Таблица 12, опыты 7 и 8). Увеличение температуры реакции с 50 до 70 С позволило немного увеличить конверсию, однако селективность процесса снизилась (Таблица 12, опыты 9 и 10). Нами также было проведено тестирование эквимолярных добавок других ахиральных лигандов: трифенилфосфита и триэтилфосфита в смеси с лигандом L8. Интересно, но в данном случае были получены продукты либо в виде рацемата, либо с предельно низкой энантиоселективностью (Таблица 12, опыты 11 и 12). Использование комплексов, содержащих комбинацию двух различных хиральных амидофосфитов (L8+L9) в составе одного катализатора, привело к намного более низким результатам по сравнению с полученными на комплексах с каждым из двух лигандов в отдельности (ср. опыт 13 Таблицы 12 и опыты 1 и 2 Увеличение продолжительности эксперимента с 8 до 24 ч с использованием гетерокомбинации L8 и трифенилфосфина в бензоле при 50 С привело к неожиданному результату: энантиоселективность возросла с 78 до 90% ее с одновременным повышением конверсии. Возможно это связано с динамическим изменением структуры каталитической частицы в ходе реакции, например, координацией формируемого продукта реакции, являющегося iV-лигандом.
Нами также было проведено восстановительное аминирование 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-она 17 2-фенилэтиламином в бензоле. В этом случае удалось провести реакцию с высоким значением энантиомерного избытка и хорошей конверсией (Таблица 13, опыт 1). В ТГФ привела к получению близких значений конверсии и энантиоселективности были близкими (Таблица 13, опыт 2).
Таким образом, нами впервые показана возможность использования амидофосфитных лигандов в реакции асимметрического прямого восстановительного аминирования кетонов. В случае использования ацетофенона в качестве субстрата удалось добиться высокой конверсии и хорошей энантиоселективности. Впервые показана возможность эффективного использования смеси хиральных лигандов фосфитого типа в сочетании с трифенилфосфином в реакции Ir-катализируемого восстановительного аминирования. Данная гетерокомбинация лигандов в комплексе обеспечивает значительное повышение энантиомерного избытка продукта реакции по сравнению с применением индивидуальных хиральных лигандов, а также открывает доступ к одностадийному получению ценных биологически активных тетрагидро-1//-карбазол-1 аминов с очень значительным энантиомерным обогащением. Проведенные исследования еще раз продемонстрировали чрезвычайно сложную зависимость целевых параметров асимметрического металлокомплексного катализа реакции гидрирования - конверсии субстрата и энантиомерной чистоты продукта - от таких факторов как природа центрального атома металла, структура хирального лиганда, используемый растворитель, температура и длительность реакции, давление водорода, добавки иода или гидрохлоридов аминов, и многие другие. Кроме закономерного повышения конверсии с температурой, влияние остальных факторов остается трудно предсказуемым. Только обширный эмпирический скрининг приводит к нахождению оптимальных, перспективных для практики условий получения целевых биологически активных гетероциклов и фосфонатов в оптически активном виде.